Пембролизумаб в лечении пациентов с НМРЛ при метастатическом поражении головного мозга: клинический разбор


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.12.100-106

Ю.В. Вахабова (1), А.А. Коломейцева (1), Д.В. Калинин (2), Е.Н. Козак (3), А.А. Феденко (1)

1) Московский научно-исследовательский онкологический институ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии России», Москва, Россия; 2) Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского, Москва, Россия; 3) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия
Обоснование. В данной статье представлен клинический случай, описывающий собственный опыт авторов эффективного применения пембролизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и с метастатическим поражением головного мозга.
Описание клинического случая. Пациент с периферическим раком правого легкого Т3N3M1 (IV ст.), метастазом в левую теменную область, после удаления метастаза в левой теменной области и проведенной терапией пембролизумабом. Размеры опухолевых очагов по данным компьютерной томографии (КТ) грудной клетки до начала лечения: опухолевый узел на границе S1/S2 размером 20×20 мм, аортопульмональный лимфоузел – 17×15 мм, бронхопульмональный лимфоузел – 15×15 мм. Согласно результатам контрольного обследования, выполненного на 12-й неделе терапии пембролизумабом, был достигнут частичный регресс опухоли. По данным КТ грудной клетки: опухолевый узел на границе S1/S 2 размером 10×9 мм, аортопульмональный лимфоузел – 10×5 мм, бронхопульмональный лимфоузел – 10×12 мм. На момент описания клинического случая (октябрь, 2019) продолжается терапия пембролизумабом, сохраняется частичный регресс. Нежелательные реакции на фоне проводимой терапии отмечены не были.
Заключение. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что пембролизумаб является эффективной и безо-пасной опцией для лечения пациентов с НМРЛ и поражением головного мозга.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, поражение головного мозга, пембролизумаб, клинический случай

«Раньше мы рассказывали пациентам об их шансах, и дорога была одинаково плохой. Теперь мы знаем, что каждый четвертый из них переживает 5 лет. Это меняет наше мышление».

Давид Л. Грэм
МD, медицинский директор Института рака Левина, эксперт ASCO

Обоснование

Такое оптимистичное высказывание было подкреплено опубликованными данными 5-летней выживаемости в исследовании 1В-фазы KEYNOTE-001, которая в среднем составила 23,2% при применении пембролизумаба в 1-й линии терапии для распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Исследование KEYNOTE-001 стартовало в 2011 г., когда иммунотерапия была только начинающейся и никому не известной опцией в терапии солидных опухолей. Из 550 пациентов, включенных в исследование, 449 получали терапию по поводу диссеминированного процесса в анамнезе, из них 101 больной получал пембролизумаб (Китруда®) в 1-й линии терапии. Все пациенты исходно получали пембролизумаб в дозах 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели. Именно в ходе KEYNOTE-001 была определена и стала использоваться доза пембролизумаб (Китруда) в 200 мг в/в капельно каждые 3 недели независимо от массы тела. При медиане наблюдения 60,6 месяца 18% пациентов по-прежнему остаются живы. Средняя продолжительность лечения составляла 3,3 месяца.

При анализе долгосрочных результатов исследования стало очевидным, что наилучшие результаты при терапии пембролизумабом были у пациентов, ранее не получавших лечения: около 23% из них живы по прошествии 5 лет, но только 15,5% больных, ранее получавших системную химиотерапию, могут преодолеть этот рубеж. Также в ходе исследования было показано, что высокий уровень экспрессии PD-L1 коррелирует с высоким уровнем выживаемости: так, 29,6% пациентов, ранее не получавших лечения и с экспрессией PD-L1 50% и более, остаются в живых 5 лет и только 15,7% преодолевают этот рубеж при экспрессии PD-L1 менее 50%. Такая же зависимость от уровня PD-L1 прослеживается у предлеченных больных: 25 против 12,6% живы по прошествии 5 лет. У 23% ответивших на терапию пембролизумабом в 1-й линии эффекты сохранялись в среднем 38,9 месяца; у 42% пациентов, получивших пембролизумаб во 2-й и более линиях терапии, медиана длительности ответов составила 16,8 месяца. Иммуноопосредованные нежелательные явления встречались в 17% случаев и чаще всего проявлялись гипотиреозом и пневмонитами. Полученные в исследовании KEYNOTE-001 данные были подкреплены результатами исследования KEYNOTE-024, а также реальной клинической практикой и на сегодняшний день пембролизумаб является стандартом 1-й линии терапии у пациентов с распространенным НМРЛ с экспрессией PD-L1 50% и более [1].

Показание к применению пембролизумаба (Китруда) в качестве 1-й линии терапии при НМРЛ было зарегистрировано в России 18.05.2017, с этого момента стало возможным его назначение больным с гиперэкспрессией PD-L1 (50% и более).

Несмотря на то что эра ингибиторов контрольных точек изменила судьбу пациентов с диссеминированным НМРЛ, у которых в силу поздней обращаемости заболевание диагностируется на поздних стадиях (у 70% пациентов), в терапии пациентов с метастатическим поражением головного мозга остаются нерешенные вопросы [2]. Метастатическое поражение головного мозга традиционно считается плохим прогностическим фактором, и медиана выживаемости пациентов с впервые выявленным заболеванием не превышает 6 месяцев [3, 4]. Клинические исследования последних лет показали, что частота метастазирования в головной мозг при всех видах рака варьирует от 8,5 до 15%, что обусловлено улучшением диагностических возможностей: повсеместное использование лучевых методов магнитно-резонансной томографии (МРТ), компьютерной томографии (КТ) [4, 5]. Наиболее часто поражение головного мозга встречается при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, меланоме, почечно-клеточном раке. У пациентов с метастазами в головной мозг прогноз после установки диагноза вариабелен и зависит от множества факторов, включающих возраст, соматический статус, распространенность болезни, интра- и экстракраниальное поражения, молекулярно-генетический статус первичной опухоли [6]. Для рака легкого, рака молочной железы и меланомы были выявлены специфические факторы прогноза на основании мутационного статуса опухоли [7–9].

Хирургическое вмешательство и лучевая терапия до недавнего времени были основным методом в лечении метастазов в головной мозг, а возможности применения химиотерапии были ограничены ввиду ее низкой интракраниальной активности.

Два знаковых клинических исследования в начале 1990-х гг. показали, что операция и добавление к ней лучевой терапии приводят к увеличению продолжительности жизни больных с метастатическим поражением головного мозга и обеспечивают локальный контроль над метастазами [10, 11]. Использование методов локального воздействия на очаги опухоли в головном мозге – стереотаксическая радиохирургия (Stereotactic Radiosurgery, SRS), или радиационной терапии в виде облучения всего головного мозга (Whole Brain Radiotherapy, WBRT) также повлияли на продолжительность жизни пациентов, однако имели тяжелые осложнения (инсульт, радиационный некроз, когнитивный дефицит). В настоящее время, несмотря на нежелательные явления, локальная лучевая терапия остается стандартом в лечении пациентов с множественным метастатическим поражением головного мозга [12]. В последние годы были проведены ретроспективные исследования применения ингибиторов контрольных точек в терапии опухолей, которые чаще всего метастазируют в головной мозг, а также отдельно изучена когорта пациентов с поражением головного мозга [13]. В табл. 1 представлены данные клинических исследований по изучению эффективности иммуноонкологических препаратов при лечении пациентов с поражением головного мозга.

Одними из первых исследований эффективности использования иммунотерапии при метастатическом поражении головного мозга стали исследования III фазы: ChekMate-012 (NCT 01454102), СhekMate-017(NCT 01642004) и KEYNOTE-022 (NCT 02130466), в которые были включены больные с бессимптомными метастазами. Однако не были опубликованы результаты о частоте интракраниальных ответов.

В одноцентровое открытое исследование II фазы по изучению эффективности и безопасности применения пембролизумаба у пациентов с НМРЛ и меланомой с поражением головного мозга были включены 36 больных (из них 18 с НМРЛ и 18 с меланомой) с измеряемыми очагами (очаги размером ≥5 до 20 мм), не получавших системной терапии или с подтвержденным прогрессированием в связи с появлением метастазов в головном мозге [14].

Пациенты с неврологической симптоматикой, требующей коррекции кортикостероидами, в исследование не включались. Пембролизумаб вводился в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. Первичной конечной точкой исследования была частота интракраниальных ответов: достижение полного и частичного ответов. Были проанализированы 36 больных: из них 13 пациентам с меланомой и 16 с НМРЛ не проводилась терапия по поводу метастазов в головной мозг. Частичный регресс достигнут у 4 (22%) из 18 пациентов с меланомой и у 6 (33%) из 18 больных с НМРЛ. У 4 пациентов с НМРЛ был отмечен полный регресс метастазов в головном мозге. В процессе проведения исследования была оценена безопасность проводимой терапии: у 1 больного с меланомой во время лечения были отмечены когнитивные расстройства 3-й степени. Чаще всего встречались следующие нежелательные явления: головная боль (в 19% случаев), головокружение и судороги 1-й ст. (в 17% случаев, у больных меланомой). Это исследование показало, что пембролизумаб активен в отношении метастазов в головной мозг как у пациентов с НМРЛ, так и у больных меланомой.

В 2018 г. на ежегодной конференции американских клинических онкологов (American Society of Clinical Oncology, ASCO) были доложены последние результаты этого исследования: у 34 (29,4%) больных, включенных в это исследование, были достигнуты интракраниальные эффекты. Медиана общей выживаемости составила 8,9 месяца, 31% больных остаются живы в течение двух лет и более. Дискордантность между интракраниальными и системными ответами опухоли была отмечена у 7 пациентов (21%), из них у 4 было зарегистрировано прогрессирование болезни за счет очагов в головном мозге и частичный ответ по экстракраниальным проявлениям болезни, у 3 был отмечен эффект по интракраниальным очагам и системное прогрессирование [15]. Интеграция лучевой терапии (SRS и WBRT) в сочетании с иммунотерапией была предметом интенсивных исследований последних лет. Обоснование подобной комбинации первоначально получено из наблюдений за абскопальным эффектом, явлением при котором облучение опухоли в одном месте приводит к регрессу метастатического очага, не подвергавшегося воздействию какого-либо излучения.

Достижения в области иммунологии последних лет поспособствовали нашему пониманию данного феномена, и, хотя механизмы все еще не полностью понятны, сочетание иммунотерапии и облучения для увеличения частоты абскопального эффекта заключается в появлении опасность-ассоциированных молекулярных паттернов (Danger-associated Molecular Patterns, DAMPs) и неоантигенов или опухоль-ассоциированных антигенов (Tumor-associated Antigens, TAAs) [16]. Неоантигены поглощаются антигенпрезентирующими клетками и предоставляются цитотоксическим Т-лимфоцитам. Таким образом формируется популяция Т-лимфоцитов, прошедших антигензависимую дифференцировку и «обученных» распознавать клетки-мишени, экспрессирующих неоантигены в организме [17]. Редкость этого феномена объясняется неспособностью цитотоксических Т-лимфоцитов преодолевать микроокружение опухоли, обладающее иммуносупрессивными свойствами [18]. Тем не менее настоящая гипотеза заключается в том, что, сочетая облучение с иммунотерапией, мы можем преодолевать иммуносупрессивный эффект микроокружения опухоли, тем самым увеличив абскопальный эффект. Многочисленные исследования последних лет изучали стратегии комбинирования иммунотерапии и лучевой терапии (SRS или WBRT) для повышения внутричерепного ответа. Некоторые из первых ретроспективных данных были получены в исследовании A.P. Kiess et al., в котором оценивалось одновременное лечение ипилимумабом и SRS у 46 пациентов со 113 метастазами в головной мозг. Авторы обнаружили, что пациенты, получавшие SRS во время или до ипилимумаба, имели лучшую общую выживаемость и меньшую частоту регионарных рецидивов, чем пациенты, получавшие SRS после ипилимумаба [19]. Другая группа проанализировала 25 пациентов с 58 метастазами в головной мозг и обнаружила, что если SRS была выполнена в течение 30 дней после иммунотерапии, время до прогрессирования было больше по сравнению с группой пациентов, не получавших одновременной иммунотерапии [20]. Возможно, лучшим доказательством параллельной терапии является исследование J.M. Qian et al., в котором было проанализировано более 560 метастазов меланомы в головной мозг у 75 пациентов. Авторы обнаружили, что одновременная SRS и иммунотерапия значительно уменьшали объем поражения по сравнению с неконкурентной терапией [21]. В то время как большая часть литературы описывает преимущества параллельной терапии, важно отметить, что в одном из исследований с 35 пациентами не было показано эффективности [22].

В настоящее время проводятся многочисленные исследования, посвященные изучению эффективности, правильного выбора времени и безопасности сочетания лучевой и иммунотерапии (NCT 02662725, NCT 02107755, NCT 02115139, NCT 02696993, NCT 02858869, NCT 02978404, NCT 03340129). Результаты этих исследований помогут оценить преимущества одновременной иммунотерапии и SRS при метастазировании в мозг (табл. 2).

В данной статье представлен клинический случай, описывающий собственный опыт авторов эффективного применения пембролизумаба у пациентов с НМРЛ с метастатическим поражением головного мозга.

Клинический случай

Пациент К. 1962 г.р. Диагноз: периферический рак правого легкого Т3N3M1 (IV ст.), метастаз в левую теменную область, состояние после удаления метастаза в левой теменной области 21.11.17, терапии пембролизумабом.

Пациент считает себя больным с 14.10.2017, когда на фоне внезапно развившегося первого эпизода повышения артериального давления до 190/100 мм рт.ст. возникло нарушение речи, появилась слабость в правой руке. Бригадой скорой медицинской помощи пациент был доставлен в городскую клиническую больницу, где во время транспортировки и в приемном отделении у пациента было отмечено несколько эпизодов судорог. После получения результатов компьютерной томографии (КТ) головного мозга с в/в контрастированием состояние пациента было расценено как острая недостаточность мозгового кровообращения и начата консервативная терапия. На фоне проводимой терапии вышеуказанная симптоматика регрессировала и состояние пациента улучшилось. С 06.11.2017 состояние пациента вновь ухудшилось – появилось нарушение речи, нарастание слабости в правой руке и ноге, чувство онемения в правой руке и ноге. 14.11.2017 была выполнена МРТ головного мозга с контрастированием, во время которой была выявлена опухоль в левой задне-теменной области 41×25 мм с выраженным перифокальным отеком (рис. 1). Пациенту была назначена противоотечная терапия: дексаметазон 8 мг рer оs в сутки, и на фоне его приема неврологическая симптоматика частично регрессировала. Пациент обратился в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, где 21.11.2017 было выполнено оперативное вмешательство в объеме удаления опухоли левой теменной области с применением ультразвукового исследования навигации. По данным гистологического и иммуногистохимического исследования было сделано следующее заключение: иммунофенотип клеток соответствует иммунофенотипу аденокарциномы легкого. По результатам молекулярно-генетического исследования: мутации ЕGFR, ALK, ROS 1, BRAF в опухоли не обнаружены. Экспрессия PD-L1 определяется в 80% опухолевых клеток. Перед началом лечения с целью уточнения распространенности болезни была выполнена КТ грудной, брюшной полости, малого таза с контрастированием. Выявлено поражение бифуркационных, паратрахеальных, аортопульмональных лимфоузлов (рис. 3–5). Размеры опухолевых очагов по данным компьютерной томографии грудной клетки до начала лечения: опухолевый узел на границе S1/S2 размером 20×20 мм, аортопульмональный лимфоузел – 17×15 мм, бронхопульмональный лимфоузел – 15×15 мм.

С 16.12.2017 начата терапия пембролизумабом 200 мг в/в капельно 1 раз в 3 недели (рис. 2). С 15.01.2018 по 17.01.2018 проведен курс стереотаксического облучения в режиме гипофракционирования на ложе опухоли левой теменной области, суммарная очаговая доза (СОД)=22,5 Гр. Согласно результатам контрольного обследования, выполненного на 12-й неделе терапии пембролизумабом, был достигнут частичный регресс опухоли. По данной КТ грудной клетки: опухолевый узел на границе S1/S2 размером 10×9 мм, аортопульмональный лимфоузел – 10×5 мм, бронхопульмональный лимфоузел – 10×12 мм (рис. 7–9). Терапия пембролизумабом продолжена. На момент описания клинического случая (октябрь, 2019) продолжается терапия пембролизумабом, сохраняется частичный регресс.

Обсуждение

Таким образом, частичный регресс опухоли у пациента был впервые зарегистрирован на 12-й неделе терапии пембролизумабом и сохраняется в течение 19 месяцев. Появления новых метастатических очагов в головном мозге не наблюдается, что позволяет предположить, что терапия пембролизумабом обеспечивает контроль метастатического процесса в центральной нервной системе в течение 19 месяцев. Нежелательные явления на фоне проводимой терапии не отмечены.

Заключение

Таким образом, пембролизумаб является эффективной и безопасной опцией для лечения пациентов с НМРЛ и поражением головного мозга. Однако остается проблема ведения пациентов с симптомными метастазами в головной мозг, что требует дальнейшего изучения.


Литература


1. Mark L. Pembrolizumab Provides Long-Term Survival in Advanced Lung Cancer. Oncology Times. 2019;41:33. Doi: 10.1097/01.COT.0000580076.35974.7f.

2. Didkowska J., Wojciechowska U., Mańczuk M., et al. Lung cancer epidemiology: contemporary and future challenges worldwide. Ann Transl Med. 2016;4(8):150. Doi: 10.21037/atm.2016.03.11.

3. Raizer J.J., Hwu W-J., Panageas K.S., et al. Brain and leptomeningeal metastases from cutaneous melanoma: survival outcomes based on clinical features. Neuro-Oncol. 2008;10(2):199–207. Doi: 10.1215/15228517-2007-058.

4. Schouten L.J., Rutten J., Huveneers H.A.M., et al. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer. 2002;94:2698–705. Doi: 10.1002/cncr.10541.

5. Khasraw M., Posner J.B. Neurological complications of systemic cancer. Lancet Neurol. 2010;9:1214–27. Doi: 10.1016/S1474-4422(10)70220-9.

6. Venur V.A., Ahluwalia M.S. Prognostic score for brain metastases patients: use in clinical practice and trial design. Chin Clin Oncol. 2015;4:18. Doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2015.06.01.

7. Sperduto P.W., Yang T.J., Beal K., et al. Estimating survival in patients with lung cancer and brain metastases: an update of the graded prognostic assessment for lung cancer using molecular markers (lung-molGPA). JAMA Oncol. 2017;3:827–31. Doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3834.

8. Sperduto P.W., JiangW., Brown P.D., et al. The prognostic value of BRAF, C-KIT, and NRAS mutations in melanoma patients with brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98:1069–77. Doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.03.030.

9. Sperduto P.W., Kased N., Roberge D., et al. Effect of tumor subtype on survival and the graded prognostic assessment for patients with breast cancer and brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;82:2111–17. Doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.027.

10. Patchell R.A., Tibbs P.A., Walsh J.W., et al. A randomized trial of surgery in the treatment of singlemetastases to the brain. N Engl J Med. 1990;322:494–500. Doi: 10.1056/NEJM199002223220802.

11. Vecht C.J., Haaxma-Reiche H., Noordijk E.M., et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol. 1993;33:583–90. Doi: 10.1002/ana.410330605.

12. Tsao M.N., Xu W., Wong R.K.S., et al. Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;Issue 1:CD003869. Doi: 10.1002/14651858.

13. Parakh S., Park J.J., Mendis S., et al. Efficacy of anti-PD-1 therapy in patients with melanoma brain metastases. Br J Cancer. 2017; 116:1558–63. Doi: 10.1038/bjc.2017.142.

14. Goldberg S.B., Gettinger S.N., Mahajan A., et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):976–83. Doi: 10.1016/S1470-2045(16)30053-5.

15. Goldberg S., Mahajan A., Herbst R., et al. Durability of brain metastasis response and overall survival in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with pembrolizumab. J Clin Oncol. 2009;36–2009. Doi: 10.1200/JCO.2018.36.15.

16. NgwaW., Armor O.C., Schoenfeld J.D., et al. Using immunotherapy to boost the abscopal effect. Nat Revancer. 2018;18:313–22. Doi: 10.1038/nrc.2018.6.

17. Grass G.D., Krishna N., Kim S. The immune mechanisms of abscopal effect in radiation therapy. Curr Probl Cancer. 2016;40:10–24. Doi: 10.1016/j.currproblcancer.2015.10.003.

18. Barker H.E., Paget J.T., Khan A.A., et al. The tumour microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence. Nat Rev Cancer. 2015;15(7):409–25. Doi: 10.1038/nrc3958.

19. Kiess A.P., Wolchok J.D., Barker C.A., et al. Stereotactic radiosurgery for melanoma brain metastases in patients receiving ipilimumab: safety profile and efficacy of combined treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;92:368–75.

20. Skrepnik T., Sundararajan S., Cui H., Stea B. Improved time to disease progression in the brain in patients with melanoma brain metastases treated with concurrent delivery of radiosurgery and ipilimumab. Oncoimmunol. 2017;6:e1283461.

21. Qian J.M., Yu J.B., Kluger H.M., Chiang V.L.S. Timing and type of immune checkpoint therapy affect the early radiographic response of melanoma brain metastases to stereotactic radiosurgery. Cancer. 2016;122:3051–58.

22. Liniker E., Menzies A.M., Kong B.Y., et al. Activity and safety of radiotherapy with anti-PD-1 drug therapy in patients with metastatic melanoma. Oncoimmunol. 2016;5:e1214788.

23. Long G.V., Atkinson V., Menzies A.M., et al. A randomized phase II study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients (pts) with melanoma brain metastases (mets): the Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC). J Clin Oncol. 2017;35:9508–508.

24. Goldberg S.B., Gettinger S.N., Mahajan A., et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or nonsmallcell lung cancer and untreated brainmetastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17:976–83.

25. Tawbi H.A.-H., Forsyth P.A.J., Algazi A.P., et al. Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma (MEL) metastatic to the brain: Results of the phase II study CheckMate 204. J Clin Oncol. 2017;35:9507–507.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Ю.В. Вахабова, к.м.н., старший науч. сотр. отдела лекарственного лечения злокачественных опухолей, Московский научно-исследовательский онкологический институ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» России, Москва, Россия; e-mail: alt78@yandex.ru
Адрес: 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3


Бионика Медиа