Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – самая распространенная онкологическая патология среди женщин всего мира; число ежегодно диагностируемых случаев заболевания превысило 2 млн в 2018 г. Несмотря на программы ранней диагностики и современное противоопухолевое лечение, более 600 тыс. пациенток (32 из 100 заболевших) погибают от дальнейшего прогрессирования. Гормонзависимые опухоли (HR+HER2-негативный РМЖ) доминируют в структуре как ранних стадий, так и распространенного РМЖ, что делает поиск эффективных режимов лечения весьма актуальным [1–3].

До появления нового класса препаратов, ингибиторов циклинзависимых киназ (CDK4/6), лечение гормонзависимого РМЖ включало эндокринотерапию антиэстрогенами/ингибиторами ароматазы или химиотерапию [4]. Исследования последних лет показали неоспоримое преимущество эндокринотерапии перед химиотерапией не только в показателях выживаемости, но и в лучшей переносимости лечения и сохранении качества жизни, что немаловажно для больных диссеминированным опухолевым процессом. Так, в 2018 г. были предоставлены результаты крупного французского популяционного исследования с участием 6265 пациенток с HR+HER-метастатическим РМЖ (мРМЖ), которым в качестве 1-й линии лечения назначалась эндокринотерапия ингибиторами ароматазы (43,6%) или химиотерапевтические режимы (56,4%). Следует отметить, что пациентки в данном наблюдении имели потенциально гормончувствительные опухоли (1-я линия терапии первично-диссеминированного РМЖ или прогрессирование в срок более 1 года после окончания адъювантной эндокринотерапии). Результаты исследования показали преимущество эндокринотерапии при HR+HER2 мРМЖ: медиана общей выживаемости (ОВ) составила 60,8 месяца в группе больных, получавших терапию ингибиторами ароматазы, против 49,6 месяца – в группе пациенток, проходивших химиотерапию [5].

В рутинной практике выбор 1-й линии терапии при распространенном HR+HER2-негативном РМЖ определяется полученным ранее лечением, длительностью безрецидивного периода и менструальным статусом, при этом немаловажная роль в принятии решения играет локализация метастазов [4]. При наличии висцерального поражения, особенно у пациенток пременопаузального возраста, онкологи часто сомневаются в эффективности эндокринотерапии и предпочитают цитостатические режимы в надежде быстрой реализации противоопухолевого ответа. Однако появившиеся данные об эффективности комбинаций CDK4/6 ингибиторов в комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом подтверждают высокий потенциал эндокринотерапии в таких сложных клинических ситуациях.

По данным анализа SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER), в 2018 г. доля впервые выявленных случаев РМЖ достигла 30% среди женщин возрастной группы до 50 лет [6]. Однако лечение гормонзависимого распространенного РМЖ у пациенток пременопаузального возраста – особая проблема. Сложности в ранней диагностике заболевания, высокий эндогенный фон, агрессивное течение и лимит опций для гормонотерапии служат порой непреодолимым препятствием для назначения эндокринных агентов.

Эффективность тамоксифена как единственного эндокринного агента для лечения пациенток пременопаузального возраста довольно низка при мРМЖ: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет около 6 месяцев, медиана общей выживаемости (ОВ) едва достигает 30 месяцев. Другие препараты для эндокринотерапии РМЖ могут быть использованы пременопаузальными женщинами только после овариальной супрессии (лекарственной или хирургической) [7, 8].

Эффективность ингибиторов ароматазы на фоне овариальной супрессии представлена всего в нескольких исследованиях; так, при применении анастрозола с гозерелином в 1-й линии терапии мРМЖ частота объективного ответа составила 36–38%, еще у трети больных была достигнута стабилизация заболевания сроком более 6 месяцев, медиана ВБП составила 8–12 месяцев [9, 10]. Аналогичные результаты лечения имеют пациентки в пременопаузе при использовании летрозола с гозерелином: уровень клинической эффективности – 77% и медиана ВБП – 9,5 месяцев [11].

В 2019 г. были опубликованы результаты крупного корейского исследования, позволившие развеять миф о том, что применение химиотерапии в качестве 1-й линии терапии имеет преимущество перед гормонотерапией больных пременопаузального возраста. В анализ были включены пациентки, находившиеся в пременопаузальном периоде, которые получили в качестве 1-й линии лечения эндокринотерапию с овариальной супрессией (n=137) либо химиотерапию (n=135). Следует отметить, что каждая четвертая пациентка в обеих группах имела бессимптомные висцеральные метастазы. При медиане наблюдения 39 месяцев уровень клинической эффективности был весьма схожим (63,5 и 57,7%; p>0,05), как и частота достижения полных и частичных ответов (26,3 против 26,9%; p>0,05) соответственно. Однако медиана ВБП была в пользу эндокринотерапии на фоне овариальной супрессии: 12,6 против 7,0 месяцев, более того, различия в ОВ оказались также существенными: 57,3 против 45,5 месяцев [12].

Потенциал применения CDK4/6 ингибитора рибоциклиба пациентками пременопаузального возраста

Открытие механизмов регуляции клеточного цикла с участием циклин-зависимых киназ привело к перевороту в лечении HR+HER2-мРМЖ. Циклинзависимые киназы 4/6-го типов служат ключевым регулятором клеточного цикла, инициирующим клеточное прогрессирование от фазы роста (G1) до репликации ДНК (S-фаза). Активность CDK4/6 существенно возрастает при гормонположительном РМЖ, поскольку именно циклинзависимые киназы являются ключевыми нисходящими мишенями передачи сигнала от рецепторов эстрогенов. Данные доклинических исследований показали, что двойное ингибирование CDK4/6 и сигнального пути рецепторов эстрогенов синергично и блокирует рост клеточных линий ER+ РМЖ в фазе G1 [13–16]. Благодаря открытию механизмов регуляции клеточного цикла и созданию уникального класса молекулярно-направленных лекарственных препаратов (CDK4/6 ингибиторов) пациентки с гормонзависимым распространенным РМЖ получили возможность высокоэффективной терапии [17].

В настоящее время арсенал для лечения гормонзависимого распространенного РМЖ пополнился тремя представителями класса CDK4/6 ингибиторов (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб), однако только в одном рандомизированном исследовании MONALEESA-7 эффективность комбинированной терапии рибоциклибом оценена прицельно для популяции пациенток пре- и перименопаузального возраста.

MONALEESA-7 – крупное международное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности эндокринотерапии в сочетании с рибоциклибом в качестве 1-й линии лечения больных пре- и перименопаузального возраста с HR+HER2-распространенным РМЖ [18]. Стратификация больных учитывала наличие или отсутствие предшествовавшей химиотерапии по поводу мРМЖ, наличие или отсутствие метастазов в легкие или печень и тип эндокринного агента для лечения мРМЖ (тамоксифен или ингибиторы ароматазы).

Пациентки были рандомизированы в соотношении 1:1 в следующие группы:

• основная группа (n=335), получала эндокринотерапию с рибоциклибом в дозе 600 мг в день в течение 3 недель, после чего проводился недельный перерыв в сочетании с ингибиторами ароматазы или тамоксифеном;
• контрольная группа получала эндокринотерапию ингибиторами аро-матазы или тамоксифеном (n=337).

Кроме того, всем пациенткам, включенным в исследование, проводилась овариальная супрессия гозерелином в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней. Оценка ответа опухоли выполнялась каждые 8 недель в течение первых 18 месяцев и каждые 12 недель после. Основной конечной точкой в исследовании была ВБП, оцениваемая локально, согласно RECIST версии 1.1. Дополнительные конечные точки были ОВ, частота общего ответа, частота клинической эффективности, а также безопасность терапии.

При анализе ВБП отмечено существенное различие в медиане до прогрессирования у пациенток, получавших рибоциклиб, по сравнению с группой контроля (23,8 против 13,0 месяцев, р<0,0001), абсолютный выигрыш от добавления рибоциклиба к эндокринотерапии составил +10,8 месяца, что привело к снижению риска рецидива болезни на 45%. Крайне важно, что различия в выживаемости стали статистически значимыми уже в первые 8 недель терапии, что говорит о быстроте противоопухолевого ответа при применении рибоциклиба и является общей характерной чертой всего класса CDK4/6 ингибиторов. Причем добавление рибоциклиба существенно увеличивало ВБП в подгруппе как тамоксифена, так и ингибиторов ароматазы: так, медиана ВБП составила 11 месяцев при использовании тамоксифена и 22,1 месяца при комбинации тамоксифена с рибоциклибом (ОР=0,585). Однако максимальный выигрыш имели пациентки, получившие эндокринотерапию рибоциклибом с ингибиторами ароматазы: медиана ВБП достигла 27,5 месяца, что на 13,7 месяца больше, чем в группе ингибиторов ароматазы без рибоциклиба (13,8 месяца), p<0,05; ОР=0,569 [18, 19].

Важная часть анализа в исследовании MONALEESA-7 была посвящена оценке эффективности эндокринотерапии при висцеральных метастазах; как и в общей группе, максимальный выигрыш в показателях ВБП был отмечен при использовании комбинации рибоциклиба с ингибиторами ароматазы – 23,8 месяца, что было существенно больше, чем у пациенток, получавших терапию без рибоциклиба (10,4 месяца), ОР=0,507. Причем эффективность рибоциклиба была продемонстрирована вне зависимости от локализации висцеральных метастазов (поражение печени или легких); показано снижение риска дальнейшего прогрессирования у пациенток с висцеральным поражением на 52% (ОР=0,486) [18–20].

Результаты ОВ в исследовании MONALEESA-7 были представлены в 2019 г. на ASCO (American Society of Clinical Oncology, ASCO) и превзошли все ожидания. На момент финальной оценки ОВ 34,6% пациенток основной группы продолжали лечение и всего 16,9% больных контрольной группы. Основной причиной прекращения лечения было прогрессирование опухолевого процесса, зарегистрированное у 52% больных основной группы и у 68% – группы контроля (p<0,05). Медиана ОВ у пациенток без рибоциклиба составила 40,9 месяца, в группе комбинированной эндокринотерапии не была достигнута. При медиане наблюдения 42 месяца оставались живыми 70,2% пациенток, получавших CDK4/6 ингибитор против 46% в группе моноэндокринотерапии. Таким образом, применение рибоциклиба позволило снизить риск смерти для пре- и перименопаузальных женщин с распространенным HR+HER2-негативным РМЖ на 29% (p<0,001) [21].

Аналогичные позитивные результаты показаны при анализе подгруппы пациенток, получавших терапию ингибиторами ароматазы: медиана ОВ в группе контроля составила 40,7%, в то время как у пациенток, получивших комбинацию рибоциклиба с ингибиторами ароматазы, не была достигнута. При медиане наблюдения 42 месяца показатели ОВ были существенно выше в группе CDK4/6 ингибитора – 69,7 против 42% соответственно, снижение риска смерти достигло 30%. Крайне важно, что преимущество по показателям ОВ было продемонстрировано во всех подгруппах, включая пациенток моложе 40 лет (ОР=0,788), при поражении легких или печени (ОР=0,726), при множественных метастазах (ОР=0,581), а также вне зависимости от наличия предшествовавшей одной линии химиотерапии по поводу мРМЖ (ОР=0,665) [21].

Авторами исследования показано еще одно важное преимущество рибоциклиба: медиана времени до назначения последующей химиотерапии в группе без рибоциклиба составила 36,9 месяца, в то время как в группе комбинированной эндокринотерапии с рибоциклибом не была достигнута (ОР=0,596). Таким образом, применение CDK 4/6 ингибитора позволяет пациенткам дольше получать малотоксичное гормональное лечение и сохранять высокое качество жизни [21].

Анализ переносимости терапии и профиль нежелательных явлений у пациенток, получавших рибоциклиб в исследовании MONALEESA-7, полностью согласовывался с установленным профилем безопасности в предшествовавших исследованиях с CDK4/6 ингибиторами. Частота развития нежелательных явлений 3-й и 4-й ст. при терапии рибоциклибом составила: нейтропения – 63,5 и 4,5% соответственно; гепатобилиарная токсичность – 11 и 6,8% соответственно; удлинение интервала QT: 1,8 и 1,2% соответственно. Развитие нежелательных явления потребовало редукции дозы рибоциклиба в 37% случаев, однако медиана ВБП у данных больных оставалась высокой – 27,5 месяцев [18–21].

Таким образом, в арсенале онкологов для лечения пациенток пременопаузального и перименопаузального возраста появилась новая высокоэффективная опция терапии – комбинация рибоциклиба с ингибиторами ароматазы на фоне овариальной супрессии. Крайне важно, что данное лечение помогает не просто отсрочить время наступления дальнейшего прогрессирования, но и увеличить продолжительность жизни пациенток при сохранении ее качества, причем вне зависимости от локализации метастазов [22].

Потенциал применения комбинации рибоциклиба с фулвестрантом в качестве 1–2-й линий терапии распространенного HR+HER2-негативного РМЖ

Фулвестрант является известным и активно применяемым эндокринным агентом для лечения распространенного РМЖ у пациенток в менопаузе. Препарат является прямым антиэстрогеном, конкурентно связывается с ER, с аффинностью связывания примерно в 100 раз выше, чем у тамоксифена. В отличие от последнего, фулвестрант блокирует рекрутирование обоих транскрипционных активирующих факторов (AF-1 и AF-2) в рецепторах эстрогенов, необходимых для полной активации транскрипции ER-регулируемых генов (тамоксифен блокирует только AF-2), что способствует отсутствию перекрестной резистентности. После связывания с ER фулвестрант блокирует димеризацию рецептора и ограничивает его ядерную транслокацию, комплекс «фулвестран-рецептор эстрогена» нестабилен и подвержен деградации, что приводит к разрушению рецептора [23].

В двух крупных рандомизированных исследованиях (FIRST и FALCON) было показано преимущество назначения фулвестранта в дозе 500 мг над ингибиторами ароматазы в увеличении показателей ВБП, однако этот эффект существенно зависел от локализации метастазов [24, 25]. Так, в исследовании III фазы FALCON пациентки в менопаузе в качестве 1-й линии лечения HR+HER2- негативного распространенного РМЖ получали фулвестрант в дозе 500 мг или анастрозол 1 мг. Показатели медианы ВБП у пациенток с невисцеральными метастазами были значимо более высокими при терапии фулвестрантом по сравнению с анастрозолом (22,3 против 13,8 месяца, абсолютный выигрыш + 8,5 месяцев, ОР=0,59), в то время как при висцеральных метастазах оба эндокринных препарата оказались равноэффективными: медиана ВБП составила 13,8 против 15,9 месяца соответственно, ОР=0,99 [25].

Вполне логично было предположить, что комбинация фулвестранта с представителями класса CDK4/6 ингибиторов, активно работающих и при висцеральных метастазах, позволила бы добиться более высокой эффективности комбинированной эндокринотерапии. И это предположение было подтверждено результатами крупного рандомизированного исследования MONALEESA-3, с включением 726 постменопаузальных женщин и мужчин с HR+HER2-негативным распространенным РМЖ, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы [26]:

• группу комбинированной терапии: рибоциклиб (600 мг внутрь в течение 3 недель, 1 неделя перерыв) + фулвестрант 500 мг;
• группу контроля: фулвестрант 500 мг.

Первичной конечной точкой в исследовании была ВБП, по локальной оценке, согласно критериям RECIST v1.1; вторичной целью исследования были: ОВ, уровень объективного ответа и клинической эффективности, длительность ответа, а также безопасность терапии.

Согласно дизайну, в исследовании MONALEESA-3 пациентки получали лечение в качестве 1-ой или 2-ой линии терапии. К группе 1-ой линии лечения относились больные без предшествующей терапии по поводу распространенной стадии (рецидив HR+ РМЖ в срок >12 месяцев после завершения адъювантной эндокринотерапии или РМЖ IV стадии), к группе 2-ой линии – пациентки с ранним рецидивом (≤12 месяцев после законченной адъювантной эндокринотерапии), с рецидивом в срок >12 месяцев после законченной адъювантной эндокринотерапии с последующей 1 линией эндокринотерапии по поводу распространенной стадии, а также пациентки с РМЖ IV стадии с прогрессированием на одной линии эндокринотерапии. В исследовании MONALEESA-3 висцеральные метастазы имели 60% пациенток, поражение печени и/или легких – 48% [26].

Анализ первичной конечной точки показал преимущество комбинированной эндокринотерапии с рибоциклибом над монотерапией фулвестрантом в общей группе: медиана ВБП составила 20,5 против 12,8 месяца, абсолютный выигрыш в добавлении рибоциклиба составил +7,7 месяца, снижение риска прогрессирования составило 41% (ОР=0,593, p<0,0001). Как и в исследовании MONALEESA-3, значимые различия были отмечены уже к 8-й недели терапии, что подтверждает быстроту развития противоопухолевого ответа при комбинированной эндокринотерапии. Показатели объективного ответа также были значимо выше в группе с рибоциклибом (32,4 против 21,5%), уровень клинической эффективности составил 70,2 против 62,8% соответственно [26].

Крайне важно, что комбинация «рибоциклиб + фулвестрант» продемонстрировала высокую эффективность при висцеральных метастазах: медиана ВБП достигла 17,9 против 10,8 мес. для всех пациенток с 1–2 линиями лечения. Однако, в группе 1-ой линии терапии различия еще существеннее: у пациенток, получивших комбинированную эндокринотерапию с рибоциклибом медиана ВБП не была достигнута, в то время как в группе контроля составила всего 16,5 месяцев, ОР=0,645 [26].

Финальные результаты анализов ВБП и ОВ в исследовании MONALEESA-3 представил Dennis J. Slamon на конференции ESMO-2019 в Барселоне. При медиане наблюдения 39,4 месяца лечение продолжали 25% пациенток в группе с рибоциклибом и всего 13,2% женщин в группе контроля; основной причиной остановки лечения было прогрессирование заболевание, частота которого была значимо меньше в группе с CDK4/6 ингибитором (54,3 против 76,0%). Показатели ВБП у пациенток, получивших терапию 1-й линии, достигли 33,6 месяца (с рибоциклибом) против 19,2 месяца (в группе контроля), снижение риска прогрессирования достигло 46% (ОР=0,546). У пациенток, получивших лечение во 2-й линии различия, также статистически значимы: 14,6 против 9,1 месяца, снижение риска прогрессирования – 43% (ОР=0,571) [27].

Анализ показателей ОВ в общей группе показал значимое снижение риска смерти (на 28%) у пациенток, получивших комбинированной эндокринотерапию; медиана ОВ не была достигнута по сравнению с 40 месяцами в группе с фулвестрантом (ОР=0,724; p<0,01). Различия также подтвердились в подгруппах 1-й линии лечения (медиана ОВ – не достигнута против 45,1 месяца, ОР=0,700) и 2-й линии терапии (медиана ОВ – 40,2 против 32,5 месяцев, ОР=0,730). Следует отметить, что выигрыш в терапии рибоциклибом имели пациентки вне зависимости от возраста (ОР=0,70), предшествовавшей адъювантной/неоадъювантной терапии (ОР=0,77), наличия костных метастазов (ОР=0,60), наличия висцеральных метастазов (ОР=0,81), и даже больные с PR-негативным статусом в опухоли (ОР=0,74) [27].

Комбинированная эндокринотерапия с рибоциклибом, как и в исследовании MONALEESA-7) способствовала увеличению медианы до последующего назначения цитостатического лечения: в группе с фулвестрантом – 29,5 месяцев, в группе комбинированной эндокринотерапии – медиана не была достигнута (ОР=0,696) [27].

Нежелательные явления в исследовании MONALEESA-3 были полностью идентичны предшествовавшим исследованиям с CDK4/6 ингибиторами; в группе с рибоциклибом частота выявления нейтропении 3-й и 4-й ст. составила 57,1% и 0,8%; частота гепатобилиарной токсичности 3-й и 4-й ст. – 13,7 и 5,8% соответственно; частота респираторных нарушений – 2,3 и 3,3% соответственно, частота удлинения QT-интервала – 3,1 против 1,2%. Редукция дозы рибоциклиба вследствие развития нежелательных явлений в исследовании MONALEESA-3 потребовалась 39% пациенток, что никак не отразилось на эффективности лечения – медиана ВБП, как и у больных без редукции дозы, не была достигнута [28, 29].

В заключение хочется отметить, что с появлением нового класса препаратов CDK4/6 ингибиторов, произошел существенный прорыв в лечении распространенного HR+HER2-негативного РМЖ. Комбинации ингибиторов ароматазы или фулвестранта с рибоциклибом демонстрируют чрезвычайную быстроту и длительность противоопухолевого ответа, включая сложные клинические ситуации (молодые пациентки, висцеральные метастазы), и, что крайне важно, – увеличение продолжительности жизни пациенток с хорошим качеством, что и является той самой целью лечения распространенного HR+HER2-негативного РМЖ, о которой раньше приходилось только мечтать…