New results of combination endocrinotherapy with ribocyclib


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.12.60-65

I.V. Kolyadina

Department of Oncology and Palliative Medicine, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
The analysis of the results of studies on the efficacy of ribocyclib as the first-line treatment in pre- and perimenopausal patients with HR+ HER2-advanced breast cancer (BC) was carried out. It was concluded that the combination therapy with ribocyclic and aromatase inhibitors is highly effective for pre- and perimenopausal BC patients against the background of ovarian suppression. Available data allow to conclude that this combination helps not only to delay the onset of further progression, but also to increase the life expectancy of patients while maintaining its quality, regardless of the location of metastases.
Keywords: ribocyclib, breast cancer, aromatase inhibitors, combination, premenopausal age, perimenopausal age

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – самая распространенная онкологическая патология среди женщин всего мира; число ежегодно диагностируемых случаев заболевания превысило 2 млн в 2018 г. Несмотря на программы ранней диагностики и современное противоопухолевое лечение, более 600 тыс. пациенток (32 из 100 заболевших) погибают от дальнейшего прогрессирования. Гормонзависимые опухоли (HR+HER2-негативный РМЖ) доминируют в структуре как ранних стадий, так и распространенного РМЖ, что делает поиск эффективных режимов лечения весьма актуальным [1–3].

До появления нового класса препаратов, ингибиторов циклинзависимых киназ (CDK4/6), лечение гормонзависимого РМЖ включало эндокринотерапию антиэстрогенами/ингибиторами ароматазы или химиотерапию [4]. Исследования последних лет показали неоспоримое преимущество эндокринотерапии перед химиотерапией не только в показателях выживаемости, но и в лучшей переносимости лечения и сохранении качества жизни, что немаловажно для больных диссеминированным опухолевым процессом. Так, в 2018 г. были предоставлены результаты крупного французского популяционного исследования с участием 6265 пациенток с HR+HER-метастатическим РМЖ (мРМЖ), которым в качестве 1-й линии лечения назначалась эндокринотерапия ингибиторами ароматазы (43,6%) или химиотерапевтические режимы (56,4%). Следует отметить, что пациентки в данном наблюдении имели потенциально гормончувствительные опухоли (1-я линия терапии первично-диссеминированного РМЖ или прогрессирование в срок более 1 года после окончания адъювантной эндокринотерапии). Результаты исследования показали преимущество эндокринотерапии при HR+HER2 мРМЖ: медиана общей выживаемости (ОВ) составила 60,8 месяца в группе больных, получавших терапию ингибиторами ароматазы, против 49,6 месяца – в группе пациенток, проходивших химиотерапию [5].

В рутинной практике выбор 1-й линии терапии при распространенном HR+HER2-негативном РМЖ определяется полученным ранее лечением, длительностью безрецидивного периода и менструальным статусом, при этом немаловажная роль в принятии решения играет локализация метастазов [4]. При наличии висцерального поражения, особенно у пациенток пременопаузального возраста, онкологи часто сомневаются в эффективности эндокринотерапии и предпочитают цитостатические режимы в надежде быстрой реализации противоопухолевого ответа. Однако появившиеся данные об эффективности комбинаций CDK4/6 ингибиторов в комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом подтверждают высокий потенциал эндокринотерапии в таких сложных клинических ситуациях.

По данным анализа SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER), в 2018 г. доля впервые выявленных случаев РМЖ достигла 30% среди женщин возрастной группы до 50 лет [6]. Однако лечение гормонзависимого распространенного РМЖ у пациенток пременопаузального возраста – особая проблема. Сложности в ранней диагностике заболевания, высокий эндогенный фон, агрессивное течение и лимит опций для гормонотерапии служат порой непреодолимым препятствием для назначения эндокринных агентов.

Эффективность тамоксифена как единственного эндокринного агента для лечения пациенток пременопаузального возраста довольно низка при мРМЖ: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет около 6 месяцев, медиана общей выживаемости (ОВ) едва достигает 30 месяцев. Другие препараты для эндокринотерапии РМЖ могут быть использованы пременопаузальными женщинами только после овариальной супрессии (лекарственной или хирургической) [7, 8].

Эффективность ингибиторов ароматазы на фоне овариальной супрессии представлена всего в нескольких исследованиях; так, при применении анастрозола с гозерелином в 1-й линии терапии мРМЖ частота объективного ответа составила 36–38%, еще у трети больных была достигнута стабилизация заболевания сроком более 6 месяцев, медиана ВБП составила 8–12 месяцев [9, 10]. Аналогичные результаты лечения имеют пациентки в пременопаузе при использовании летрозола с гозерелином: уровень клинической эффективности – 77% и медиана ВБП – 9,5 месяцев [11].

В 2019 г. были опубликованы результаты крупного корейского исследования, позволившие развеять миф о том, что применение химиотерапии в качестве 1-й линии терапии имеет преимущество перед гормонотерапией больных пременопаузального возраста. В анализ были включены пациентки, находившиеся в пременопаузальном периоде, которые получили в качестве 1-й линии лечения эндокринотерапию с овариальной супрессией (n=137) либо химиотерапию (n=135). Следует отметить, что каждая четвертая пациентка в обеих группах имела бессимптомные висцеральные метастазы. При медиане наблюдения 39 месяцев уровень клинической эффективности был весьма схожим (63,5 и 57,7%; p>0,05), как и частота достижения полных и частичных ответов (26,3 против 26,9%; p>0,05) соответственно. Однако медиана ВБП была в пользу эндокринотерапии на фоне овариальной супрессии: 12,6 против 7,0 месяцев, более того, различия в ОВ оказались также существенными: 57,3 против 45,5 месяцев [12].

Потенциал применения CDK4/6 ингибитора рибоциклиба пациентками пременопаузального возраста

Открытие механизмов регуляции клеточного цикла с участием циклин-зависимых киназ привело к перевороту в лечении HR+HER2-мРМЖ. Циклинзависимые киназы 4/6-го типов служат ключевым регулятором клеточного цикла, инициирующим клеточное прогрессирование от фазы роста (G1) до репликации ДНК (S-фаза). Активность CDK4/6 существенно возрастает при гормонположительном РМЖ, поскольку именно циклинзависимые киназы являются ключевыми нисходящими мишенями передачи сигнала от рецепторов эстрогенов. Данные доклинических исследований показали, что двойное ингибирование CDK4/6 и сигнального пути рецепторов эстрогенов синергично и блокирует рост клеточных линий ER+ РМЖ в фазе G1 [13–16]. Благодаря открытию механизмов регуляции клеточного цикла и созданию уникального класса молекулярно-направленных лекарственных препаратов (CDK4/6 ингибиторов) пациентки с гормонзависимым распространенным РМЖ получили возможность высокоэффективной терапии [17].

В настоящее время арсенал для лечения гормонзависимого распространенного РМЖ пополнился тремя представителями класса CDK4/6 ингибиторов (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб), однако только в одном рандомизированном исследовании MONALEESA-7 эффективность комбинированной терапии рибоциклибом оценена прицельно для популяции пациенток пре- и перименопаузального возраста.

MONALEESA-7 – крупное международное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности эндокринотерапии в сочетании с рибоциклибом в качестве 1-й линии лечения больных пре- и перименопаузального возраста с HR+HER2-распространенным РМЖ [18]. Стратификация больных учитывала наличие или отсутствие предшествовавшей химиотерапии по поводу мРМЖ, наличие или отсутствие метастазов в легкие или печень и тип эндокринного агента для лечения мРМЖ (тамоксифен или ингибиторы ароматазы).

Пациентки были рандомизированы в соотношении 1:1 в следующие группы:

  • основная группа (n=335), получала эндокринотерапию с рибоциклибом в дозе 600 мг в день в течение 3 недель, после чего проводился недельный перерыв в сочетании с ингибиторами ароматазы или тамоксифеном;
  • контрольная группа получала эндокринотерапию ингибиторами аро-матазы или тамоксифеном (n=337).

Кроме того, всем пациенткам, включенным в исследование, проводилась овариальная супрессия гозерелином в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней. Оценка ответа опухоли выполнялась каждые 8 недель в течение первых 18 месяцев и каждые 12 недель после. Основной конечной точкой в исследовании была ВБП, оцениваемая локально, согласно RECIST версии 1.1. Дополнительные конечные точки были ОВ, частота общего ответа, частота клинической эффективности, а также безопасность терапии.

При анализе ВБП отмечено существенное различие в медиане до прогрессирования у пациенток, получавших рибоциклиб, по сравнению с группой контроля (23,8 против 13,0 месяцев, р<0,0001), абсолютный выигрыш от добавления рибоциклиба к эндокринотерапии составил +10,8 месяца, что привело к снижению риска рецидива болезни на 45%. Крайне важно, что различия в выживаемости стали статистически значимыми уже в первые 8 недель терапии, что говорит о быстроте противоопухолевого ответа при применении рибоциклиба и является общей характерной чертой всего класса CDK4/6 ингибиторов. Причем добавление рибоциклиба существенно увеличивало ВБП в подгруппе как тамоксифена, так и ингибиторов ароматазы: так, медиана ВБП составила 11 месяцев при использовании тамоксифена и 22,1 месяца при комбинации тамоксифена с рибоциклибом (ОР=0,585). Однако максимальный выигрыш имели пациентки, получившие эндокринотерапию рибоциклибом с ингибиторами ароматазы: медиана ВБП достигла 27,5 месяца, что на 13,7 месяца больше, чем в группе ингибиторов ароматазы без рибоциклиба (13,8 месяца), p<0,05; ОР=0,569 [18, 19].

Важная часть анализа в исследовании MONALEESA-7 была посвящена оценке эффективности эндокринотерапии при висцеральных метастазах; как и в общей группе, максимальный выигрыш в показателях ВБП был отмечен при использовании комбинации рибоциклиба с ингибиторами ароматазы – 23,8 месяца, что было существенно больше, чем у пациенток, получавших терапию без рибоциклиба (10,4 месяца), ОР=0,507. Причем эффективность рибоциклиба была продемонстрирована вне зависимости от локализации висцеральных метастазов (поражение печени или легких); показано снижение риска дальнейшего прогрессирования у пациенток с висцеральным поражением на 52% (ОР=0,486) [18–20].

Результаты ОВ в исследовании MONALEESA-7 были представлены в 2019 г. на ASCO (American Society of Clinical Oncology, ASCO) и превзошли все ожидания. На момент финальной оценки ОВ 34,6% пациенток основной группы продолжали лечение и всего 16,9% больных контрольной группы. Основной причиной прекращения лечения было прогрессирование опухолевого процесса, зарегистрированное у 52% больных основной группы и у 68% – группы контроля (p<0,05). Медиана ОВ у пациенток без рибоциклиба составила 40,9 месяца, в группе комбинированной эндокринотерапии не была достигнута. При медиане наблюдения 42 месяца оставались живыми 70,2% пациенток, получавших CDK4/6 ингибитор против 46% в группе моноэндокринотерапии. Таким образом, применение рибоциклиба позволило снизить риск смерти для пре- и перименопаузальных женщин с распространенным HR+HER2-негативным РМЖ на 29% (p<0,001) [21].

Аналогичные позитивные результаты показаны при анализе подгруппы пациенток, получавших терапию ингибиторами ароматазы: медиана ОВ в группе контроля составила 40,7%, в то время как у пациенток, получивших комбинацию рибоциклиба с ингибиторами ароматазы, не была достигнута. При медиане наблюдения 42 месяца показатели ОВ были существенно выше в группе CDK4/6 ингибитора – 69,7 против 42% соответственно, снижение риска смерти достигло 30%. Крайне важно, что преимущество по показателям ОВ было продемонстрировано во всех подгруппах, включая пациенток моложе 40 лет (ОР=0,788), при поражении легких или печени (ОР=0,726), при множественных метастазах (ОР=0,581), а также вне зависимости от наличия предшествовавшей одной линии химиотерапии по поводу мРМЖ (ОР=0,665) [21].

Авторами исследования показано еще одно важное преимущество рибоциклиба: медиана времени до назначения последующей химиотерапии в группе без рибоциклиба составила 36,9 месяца, в то время как в группе комбинированной эндокринотерапии с рибоциклибом не была достигнута (ОР=0,596). Таким образом, применение CDK 4/6 ингибитора позволяет пациенткам дольше получать малотоксичное гормональное лечение и сохранять высокое качество жизни [21].

Анализ переносимости терапии и профиль нежелательных явлений у пациенток, получавших рибоциклиб в исследовании MONALEESA-7, полностью согласовывался с установленным профилем безопасности в предшествовавших исследованиях с CDK4/6 ингибиторами. Частота развития нежелательных явлений 3-й и 4-й ст. при терапии рибоциклибом составила: нейтропения – 63,5 и 4,5% соответственно; гепатобилиарная токсичность – 11 и 6,8% соответственно; удлинение интервала QT: 1,8 и 1,2% соответственно. Развитие нежелательных явления потребовало редукции дозы рибоциклиба в 37% случаев, однако медиана ВБП у данных больных оставалась высокой – 27,5 месяцев [18–21].

Таким образом, в арсенале онкологов для лечения пациенток пременопаузального и перименопаузального возраста появилась новая высокоэффективная опция терапии – комбинация рибоциклиба с ингибиторами ароматазы на фоне овариальной супрессии. Крайне важно, что данное лечение помогает не просто отсрочить время наступления дальнейшего прогрессирования, но и увеличить продолжительность жизни пациенток при сохранении ее качества, причем вне зависимости от локализации метастазов [22].

Потенциал применения комбинации рибоциклиба с фулвестрантом в качестве 1–2-й линий терапии распространенного HR+HER2-негативного РМЖ

Фулвестрант является известным и активно применяемым эндокринным агентом для лечения распространенного РМЖ у пациенток в менопаузе. Препарат является прямым антиэстрогеном, конкурентно связывается с ER, с аффинностью связывания примерно в 100 раз выше, чем у тамоксифена. В отличие от последнего, фулвестрант блокирует рекрутирование обоих транскрипционных активирующих факторов (AF-1 и AF-2) в рецепторах эстрогенов, необходимых для полной активации транскрипции ER-регулируемых генов (тамоксифен блокирует только AF-2), что способствует отсутствию перекрестной резистентности. После связывания с ER фулвестрант блокирует димеризацию рецептора и ограничивает его ядерную транслокацию, комплекс «фулвестран-рецептор эстрогена» нестабилен и подвержен деградации, что приводит к разрушению рецептора [23].

В двух крупных рандомизированных исследованиях (FIRST и FALCON) было показано преимущество назначения фулвестранта в дозе 500 мг над ингибиторами ароматазы в увеличении показателей ВБП, однако этот эффект существенно зависел от локализации метастазов [24, 25]. Так, в исследовании III фазы FALCON пациентки в менопаузе в качестве 1-й линии лечения HR+HER2- негативного распространенного РМЖ получали фулвестрант в дозе 500 мг или анастрозол 1 мг. Показатели медианы ВБП у пациенток с невисцеральными метастазами были значимо более высокими при терапии фулвестрантом по сравнению с анастрозолом (22,3 против 13,8 месяца, абсолютный выигрыш + 8,5 месяцев, ОР=0,59), в то время как при висцеральных метастазах оба эндокринных препарата оказались равноэффективными: медиана ВБП составила 13,8 против 15,9 месяца соответственно, ОР=0,99 [25].

Вполне логично было предположить, что комбинация фулвестранта с представителями класса CDK4/6 ингибиторов, активно работающих и при висцеральных метастазах, позволила бы добиться более высокой эффективности комбинированной эндокринотерапии. И это предположение было подтверждено результатами крупного рандомизированного исследования MONALEESA-3, с включением 726 постменопаузальных женщин и мужчин с HR+HER2-негативным распространенным РМЖ, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы [26]:

  • группу комбинированной терапии: рибоциклиб (600 мг внутрь в течение 3 недель, 1 неделя перерыв) + фулвестрант 500 мг;
  • группу контроля: фулвестрант 500 мг.

Первичной конечной точкой в исследовании была ВБП, по локальной оценке, согласно критериям RECIST v1.1; вторичной целью исследования были: ОВ, уровень объективного ответа и клинической эффективности, длительность ответа, а также безопасность терапии.

Согласно дизайну, в исследовании MONALEESA-3 пациентки получали лечение в качестве 1-ой или 2-ой линии терапии. К группе 1-ой линии лечения относились больные без предшествующей терапии по поводу распространенной стадии (рецидив HR+ РМЖ в срок >12 месяцев после завершения адъювантной эндокринотерапии или РМЖ IV стадии), к группе 2-ой линии – пациентки с ранним рецидивом (≤12 месяцев после законченной адъювантной эндокринотерапии), с рецидивом в срок >12 месяцев после законченной адъювантной эндокринотерапии с последующей 1 линией эндокринотерапии по поводу распространенной стадии, а также пациентки с РМЖ IV стадии с прогрессированием на одной линии эндокринотерапии. В исследовании MONALEESA-3 висцеральные метастазы имели 60% пациенток, поражение печени и/или легких – 48% [26].

Анализ первичной конечной точки показал преимущество комбинированной эндокринотерапии с рибоциклибом над монотерапией фулвестрантом в общей группе: медиана ВБП составила 20,5 против 12,8 месяца, абсолютный выигрыш в добавлении рибоциклиба составил +7,7 месяца, снижение риска прогрессирования составило 41% (ОР=0,593, p<0,0001). Как и в исследовании MONALEESA-3, значимые различия были отмечены уже к 8-й недели терапии, что подтверждает быстроту развития противоопухолевого ответа при комбинированной эндокринотерапии. Показатели объективного ответа также были значимо выше в группе с рибоциклибом (32,4 против 21,5%), уровень клинической эффективности составил 70,2 против 62,8% соответственно [26].

Крайне важно, что комбинация «рибоциклиб + фулвестрант» продемонстрировала высокую эффективность при висцеральных метастазах: медиана ВБП достигла 17,9 против 10,8 мес. для всех пациенток с 1–2 линиями лечения. Однако, в группе 1-ой линии терапии различия еще существеннее: у пациенток, получивших комбинированную эндокринотерапию с рибоциклибом медиана ВБП не была достигнута, в то время как в группе контроля составила всего 16,5 месяцев, ОР=0,645 [26].

Финальные результаты анализов ВБП и ОВ в исследовании MONALEESA-3 представил Dennis J. Slamon на конференции ESMO-2019 в Барселоне. При медиане наблюдения 39,4 месяца лечение продолжали 25% пациенток в группе с рибоциклибом и всего 13,2% женщин в группе контроля; основной причиной остановки лечения было прогрессирование заболевание, частота которого была значимо меньше в группе с CDK4/6 ингибитором (54,3 против 76,0%). Показатели ВБП у пациенток, получивших терапию 1-й линии, достигли 33,6 месяца (с рибоциклибом) против 19,2 месяца (в группе контроля), снижение риска прогрессирования достигло 46% (ОР=0,546). У пациенток, получивших лечение во 2-й линии различия, также статистически значимы: 14,6 против 9,1 месяца, снижение риска прогрессирования – 43% (ОР=0,571) [27].

Анализ показателей ОВ в общей группе показал значимое снижение риска смерти (на 28%) у пациенток, получивших комбинированной эндокринотерапию; медиана ОВ не была достигнута по сравнению с 40 месяцами в группе с фулвестрантом (ОР=0,724; p<0,01). Различия также подтвердились в подгруппах 1-й линии лечения (медиана ОВ – не достигнута против 45,1 месяца, ОР=0,700) и 2-й линии терапии (медиана ОВ – 40,2 против 32,5 месяцев, ОР=0,730). Следует отметить, что выигрыш в терапии рибоциклибом имели пациентки вне зависимости от возраста (ОР=0,70), предшествовавшей адъювантной/неоадъювантной терапии (ОР=0,77), наличия костных метастазов (ОР=0,60), наличия висцеральных метастазов (ОР=0,81), и даже больные с PR-негативным статусом в опухоли (ОР=0,74) [27].

Комбинированная эндокринотерапия с рибоциклибом, как и в исследовании MONALEESA-7) способствовала увеличению медианы до последующего назначения цитостатического лечения: в группе с фулвестрантом – 29,5 месяцев, в группе комбинированной эндокринотерапии – медиана не была достигнута (ОР=0,696) [27].

Нежелательные явления в исследовании MONALEESA-3 были полностью идентичны предшествовавшим исследованиям с CDK4/6 ингибиторами; в группе с рибоциклибом частота выявления нейтропении 3-й и 4-й ст. составила 57,1% и 0,8%; частота гепатобилиарной токсичности 3-й и 4-й ст. – 13,7 и 5,8% соответственно; частота респираторных нарушений – 2,3 и 3,3% соответственно, частота удлинения QT-интервала – 3,1 против 1,2%. Редукция дозы рибоциклиба вследствие развития нежелательных явлений в исследовании MONALEESA-3 потребовалась 39% пациенток, что никак не отразилось на эффективности лечения – медиана ВБП, как и у больных без редукции дозы, не была достигнута [28, 29].

В заключение хочется отметить, что с появлением нового класса препаратов CDK4/6 ингибиторов, произошел существенный прорыв в лечении распространенного HR+HER2-негативного РМЖ. Комбинации ингибиторов ароматазы или фулвестранта с рибоциклибом демонстрируют чрезвычайную быстроту и длительность противоопухолевого ответа, включая сложные клинические ситуации (молодые пациентки, висцеральные метастазы), и, что крайне важно, – увеличение продолжительности жизни пациенток с хорошим качеством, что и является той самой целью лечения распространенного HR+HER2-негативного РМЖ, о которой раньше приходилось только мечтать…


About the Autors


Corresponding author: Irina V. Kolyadina, MD, Prof. at the Department of Oncology and Palliative Medicine, irinakolyadina@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1124-6802 
Address: 2/1, build. 1, Barrikadnaya Street, Moscow 123995, Russian Federation


Бионика Медиа