Особенности семейной формы болезни Альцгеймера с ранним началом


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.14.18-25

Ю.Е. Черданцева (1), А.С. Орлова (1), Е.С. Акарачкова (2), А.Ю. Алексеева (1), М.А. Акулов (3), В.А. Дадаева (4), В.А. Орлов (5)

1) Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 2) Международное общество «Стресс под контролем», Москва, Россия; 3) НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, Москва, Россия; 4) Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины, Москва, Россия; 5) ПКБ № 4 им. П.Б. Ганнушкина ДЗМ, Москва, Россия
Болезнь Альцгеймера (БА) – наиболее распространенная форма деменции в клинической практике. Хуже диагностируется ранняя форма БА в связи с редкой встречаемостью. В данной статье представлен актуальный обзор данных о частоте встречаемости, патоморфологии головного мозга, клинической картине, диагностике и медикаментозном лечении БА с ранним началом. Особое внимание уделено генетическим аспектам БА с аутосомно-доминантным типом наследования.
Ключевые слова: деменция, семейная форма болезни Альцгеймера с ранним началом, ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы, блокаторы NMDA-рецепторов

Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, проявляющееся прогрессивным снижением памяти и других когнитивных функций вследствие гибели нейронов коры больших полушарий [1]. БА с ранним началом (до 65 лет) составляет 1–5% от всех случаев БА [2]. В США насчитывают примерно 200 тыс. пациентов с ранней формой БА, что как раз составляет около 4% от 5,7 млн больных БА [3]. В российских исследованиях данные о заболеваемости пациентов с БА с ранним началом отсутствуют. По данным Росстата, смертность от БА с ранним началом за 2012 г. у пациентов в возрасте 35–44, 45–54 и 55–64 года составила 0,005, 0,038 и 0,330 на 100 тыс. населения соответственно [4]. Актуальность проблемы заключается не только в том, что ранняя форма хуже диагностируется в связи с редкой встречаемостью, протекает более быстро и агрессивно, а также длительно осознается пациентом по сравнению с БА с поздним началом (табл. 1), но и в том, что пациентами становятся лица трудоспособного возраста, что способствует формированию разнообразных психологических, социальных и экономических проблем [5].

В настоящее время понятие БА с ранним началом расширено и дополнено. БА с ранним началом может иметь как семейную, так и спорадическую формы [6]. Причем около половины случаев семейной формы БА с ранним началом приходится на аутосомно-доминантную форму [7]. Семейная форма БА может относиться к заболеванию не только с ранним, но и с поздним началом (после 65 лет). Причем часть случаев семейной формы БА с поздним началом приходится также на аутосомно-доминантную форму [8]. Таким образом, существует несколько сходных, в определенной степени перекрывающихся состояний: семейная форма БА (FAD – Familial Alzheimer’s Disease) [9], БА с ранним началом (EOAD – Early-Onset Alzheimer’s Disease) [10], семейная форма БА с ранним началом (EOFAD – Early-onset familial Alzheimer’s disease) [11], аутосомно-доминантная БА (ADAD – autosomal dominant Alzheimer’s disease) [12] и аутосомно-доминантная форма БА с ранним началом (ADEOAD – early-onset autosomal dominant Alzheimer’s disease) [13].

В настоящей статье речь пойдет о семейной форме БА с ранним началом, включая аутосомно-доминантную форму.

БА с ранним началом обычно начинается в возрасте от 35 до 65 лет. Средний возраст больных составляет 54–56 лет, средняя продолжительность жизни после установления диагноза – 8–10 [15]. Заболевание сопровождается прогрессирующим нарушением памяти, интеллектуальной деятельности и высших корковых функций, приводит к развитию тотальной деменции с синдромами афазии, апраксии и агнозии [16]. Возможно проявление зрительной дисфункции и дискалькулии [17].

Также, по данным И.В. Колыхалова (2016), у 60% пациентов на том или ином этапе развития заболевания имеют место поведенческие и психопатологические расстройства следующих групп:

  1. Психотические расстройства (бредовые – 31%, зрительные и слуховые галлюцинации – 13 и 10% соответственно);
  2. Аффективные расстройства (депрессия – более 50%, тревога – от 24 до 65%, апатия – от 19 до 76%);
  3. Поведенческие нарушения (агрессия – 6%, двигательное беспокойство [аберрантное моторное поведение] – 12–84%) [18].

Патоморфологическая картина характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, c расширением корковых борозд и желудочковой системы. При микроскопическом исследовании отмечается массивная утрата нейронов коры мозга, гиппокампа, а также базального ядра Мейнерта и голубого пятна ствола мозга. У сохранившихся нейронов выявляется дегенерация дендритов [19].

В связи с тем что семейная форма БА может дебютировать в разное время (быть БА с ранним или поздним началом), исследователи уделяют большое внимание этиологическим факторам развития заболевания. Считается, что чем позже наступает БА, тем больше доминируют факторы старения и окружающей среды (лентивирусы, дефекты энергетического метаболизма, недостаточность нейротрофических факторов, эксайтотоксичность, митохондриальные дефекты, нейротоксичность микроэлементов и окислительный стресс [20]) и тем меньше влияет генетическая предрасположенность. А чем раньше возраст начала, тем БА будет больше определяться детерминированной мутацией в одном гене [21].

Генетические аспекты БА с ранним началом

БА с ранним началом – заболевание практически с полной генетической детерминированностью, наследуемость составляет от 92 до 100% [22].

У 35–60% пациентов с БА с ранним началом обнаруживается не менее одного родственника первой степени родства с данным заболеванием (т.е. семейная форма БА с ранним началом), причем у 10–15% пациентов с семейной БА с ранним началом отмечается аутосомно-доминантный тип наследования [23]. Аутосомно-доминантная форма БА с ранним началом составляет 0,5% от всех случаев БА [9].

Почти у 50% родственников пациентов с симптомами аутосомно-доминантной формы БА с ранним началом выявляются мутации в следующих генах [24] (табл. 2):

  • ген белка – предшественника амилоида (APP – amyloid precursor protein) локализован на 21-й хромосоме; тип наследования аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью;
  • ген белка пресенилина 1 (PSEN1 – presenilin protein 1) локализован на 14-й хромосоме; тип наследования аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью;
  • ген белка пресенилина 2 (PSEN2 – presenilin protein 2), локализующегося на 1-й хромосоме; тип наследования аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью.

Мутации гена PSEN1 ответственны за 75–80% случаев развития БА с ранним началом, мутации генов APP и PSEN2 – за 20–15% и <5% случаев соответственно [24].

Большинство мутаций пресенелина – однонуклеотидные замены, однако также описаны мелкие делеции и инсерции. Мутации PSEN1 и PSEN2 вызывают изменение аминокислотной последовательности белка с кластеризацией трансмембранных доменов и гидрофильных петель; 75% мутаций гена APP – это миссенс-мутации, расположенные в пределах 16-го и 17-го экзонов в сайте расщепления β- и γ-секретаз. Оставшиеся 25% мутаций гена APP представлены дупликациями. Мутации одного из этих трех генов в настоящее время служат единственными факторами, позволяющими достоверно прогнозировать развитие БА.

К настоящему времени выявлено около 253 различных патогенных мутаций гена PSEN1, 48 мутаций гена PSEN2 и 58 – (или удвоение) гена APP при аутосомно-доминантной форме БА с ранним началом [25]. Почти половина семей, удовлетворяющих критериям аутосомно-доминантной формы БА с ранним началом, служат носителем одной из этих мутаций. Генетический дефект, лежащий в основе возникновения остальных 50% случаев аутосомно-доминантной БА с ранним началом, остается неизвестным, что указывает на наличие других генетических и/или этиологических факторов [26].

Если говорить о спорадической, а не семейной (аутосомно-доминантной) форме БА с ранним началом, то она составляет 50% от всех случаев БА с ранним началом [27]. Такие пациенты не имеют семейного анамнеза, но после генетического тестирования у них могут быть выявлены известные мутации в одном из трех доминирующих (первичных) генов – PSEN1, PSEN2 или APP. Также может быть обнаружена неизвестная мутация в одном из этих трех генов. Однако не всегда возможно определить причину, т.к. мутация может произойти в гене, роль которого в возникновении БА еще не доказана, кроме того, причина может быть связана с эпигенетическими нарушениями [28].

Помимо трех рассмотренных выше первичных генов существуют и вторичные. Наиболее изученный – ген ApoE (apolipoprotein E), который играет жизненно важную роль в транспортировке липидов и холестерина, опосредует синаптическую пластичность, синаптогенез и воспаление [29]. Ген ApoE расположен в хромосоме 19 и состоит из 3 основных изоформ: e2, e3 и e4. Изоформа e4 гена ApoE служит фактором риска БА [30]. Выявление двух аллелей ApoE4 (гомозиготный носитель) приводит к увеличению вероятности развития БА в 10–12, а одной аллели (гетерозиготный носитель) – в 3 раза, но на основе APP или PSEN2 (но не PSEN1) совместно с носительством гена ApoE4 заболевание наступает в более молодом возрасте [32] по сравнению с пациентами с более нейтральным ApoE3 или защитным ApoE2 (снижает риск развития БА [33]).

Механизм, в результате которого ApoE4 увеличивает риск БА, до конца не изучен. Исследования на животных и человеке демонстрируют, что ApoE может влиять на синтез, разрушение и агрегацию β-амилоида. ApoE4 показывает меньшую эффективность в удалении амилоида β42, в результате чего он избыточно осаждается в нейронах головного мозга [34].

Таким образом, исследование пациентов с аутосомно-доминантной формой БА с ранним началом имеет огромное значение для понимания механизмов прогрессирования заболевания от состояния «отсутствия когнитивных нарушений» до «деменции» [35]. Кроме того, в связи почти со 100%-ной пенетрантностью лонгитудинальное наблюдательное исследование пациентов с мутациями, приводящими к аутосомно-доминантной БА с ранним началом, могут позволить проследить клиническую динамику БА от доклинической стадии до фазы умеренного когнитивного снижения (MCI – mild cognitive impairment), а затем деменции [36–38].

Клиническая картина семейной формы БА с ранним началом

Среди типичных клинических симптомов ранней аутосомно-доминантной БА наиболее распространена амнезия. Это характерно для пациентов с мутациями во всех трех генах и дупликацией гена APP. Что касается отдельных мутаций, то среди типичных симптомов при мутации в гене PSEN1 наиболее распространена афазия, среди мутаций в гене PSEN2 и APP – дезориентация, среди дупликаций в гене APP – апраксия. В случае нетипичных клинических проявлений при мутации в генах PSEN1 и APP преобладает миоклонус, в гене PSEN2 и при дупликации гена APP – эпилептические приступы.

Так, в исследовании Y.F. Shea et al. (2016) было выявлено, что амнезия наблюдалась у 84,2% пациентов с мутациями в гене PSEN1, 87,9% – в гене PSEN2, 81,7% – в гене APP и 85,7% случаев при дупликации гена APP. Апраксия наблюдалась у 14,6%, 24,2; 18,3 и 42,8% пациентов при мутации в генах PSEN1, PSEN2, APP и дупликации APP соответственно; афазия – у 30,6%, 21,2; 20,7 и 28,6% соответственно; нарушение ориентации в пространстве – у 19,0%, 36,3; 29,3 и 35,7% соответственно; эпилептические приступы – у 29,4%, 15,2; 15,9 и 66,7% пациентов соответственно [9].

Патофизиология БА с ранним началом

Хотя теория амилоидного каскада – всего лишь один из нескольких возможных механизмов, объясняющих патогенез БА (например, тау-белок, гипотеза оксидантного стресса, воспалительная теория), только отложением амилоида нельзя объяснить возникновение БА. Взаимосвязь генов PSEN1/PSEN2/APP с синтезом и метаболизмом амилоида свидетельствует о том, что теория амилоидного каскада играет более важную роль в патогенезе аутосомно-доминантной БА с ранним началом по сравнению со спорадическими случаями БА [39, 40]. В соответствии с теорией амилоидного каскада БА cлужит следствием дисбаланса между образованием и клиренсом амилоида β [41]. При аутосомно-доминантной БА с ранним началом мутации PSEN1, PSEN2 или APP объединены общим патогенетическим механизмом, приводящим к увеличению образования амилоида β42 [42]. В норме белок APP расщепляется ферментом α-секретазой на одинаковые по величине полипептиды, которые не являются патогенными. При миссенс-мутациях или удвоениях гена APP соответствующий белок расщепляется β- и γ-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом длинные фрагменты (β42) нера-створимы и поэтому откладываются в паренхиме головного мозга и стенках церебральных сосудов [43]. Мутации гена APP, расположенные рядом с сайтом расщепления β-секретаз, приводят к повышению протеолиза β-сайта и повышению уровня как амилоида β40 (короткой цепи), так и амилоида β42 [44]. Напротив, мутации, расположенные в области сайта расщепления γ-секретазы, повышают образование амилоида β42 [45].

Пресенилины являются частью γ-секретазного комплекса и функционально вовлечены в протеолитическое расщепление белка – предшественника амилоида [43, 46]. Мутации генов PSEN1 или PSEN2 изменяют скорость расщепления белка – предшественника амилоида, что приводит к увеличению скорости образования амилоида β42 с высоким β42/β40 (длинная/короткая цепь) соотношением [43, 46]. Предполагается, что усиление токсического действия амилоида β42 запускает каскад патологических процессов, включая тау-гиперфосфорилирование, образование нейрофибриллярных клубочков, воспаление нервной ткани, потерю синаптических соединений и гибель нейронов, с возникающей в результате клинической картины деменции как проявление нейродегенеративных процессов [41].

Диагностика семейной формы БА с ранним началом

Для идентификации новых генов, связанных с семейной формой БА с ранним началом, нужны полные родословные семей пациентов, что не всегда возможно, т.к. пациент может не знать о наличии болезни у родственников первой степени. Ведь смерть человека от других причин может наступить раньше, чем клиническое проявление болезни, как правило, запаздывающее на 10–15 лет [47]. Постановка правильного диагноза в случае семейной формы заболевания крайне важна, т.к. далее необходимо предложить родственникам пациента пройти генетическое тестирование и при положительном результате начать раннюю профилактику, а затем своевременное лечение.

Сложность диагностики семейной БА с ранним началом заключается в ее вариабельности (см. рисунок), т.к., например, у одного члена семьи она может проявиться в возрасте 30 лет, у другого – 60. Кроме того, у разных членов одной семьи заболевание может проявляться разными клиническими симптомами: у одного пациента – парез и постепенный паралич нижних конечностей и лишь незначительные когнитивные нарушения, у другого – классическая симптоматика БА [48]. Такие различия служат результатом мутации во вторичных генах, которые предположительно изменяют эффект мутации в первичных генах БА, уменьшая или увеличивая время начала заболевания или создавая другую комбинацию симптомов [49].

Основные аспекты диагностики семейной формы БА с ранним началом:

  • генетическое тестирование, в т.ч. полногеномный поиск ассоциаций [51];
  • магнитно-резонансная томография головного мозга (атрофия медиальных отделов височной доли, миндалины, гиппокампа, задней части поясной извилины) [1];
  • позитронно-эмиссионная томография – ПЭТ (снижение метаболизма глюкозы в вышеуказанных отделах) [1];
  • новый метод прижизненной визуализации β-амилоида в головном мозге с помощью ПЭТ с применением радиоактивно-меченого аналога флуоресцентной краски тиофлавина T (PIB – Pittsburgh compound B) [52] (накопление амилоидного белка в церебральных структурах до развития симптомов нарушения памяти);
  • исследование цереброспинальной жидкости – ЦСЖ (увеличение концентрации тау-протеина и уменьшение концентрации β-амилоида) [53]. Концентрация β-амилоида в ЦСЖ у здоровых людей выше, чем у пациентов с БА, т.к. при развитии БА происходит накопление амилоидного белка в тканях головного мозга, а его концентрация в ЦСЖ снижается. Концентрация тау-протеина в ЦСЖ повышается вследствие гибели нейронов церебральных структур (то же можно видеть при инсульте, энцефалите, генерализованном эпилептическом припадке и т.д.) [1].

Медикаментозные методы лечения семейной формы БА с ранним началом

На сегодняшний день из-за низкого процента пациентов с семейной формой БА с ранним началом нет широкомасштабных клинических испытаний препаратов для данной категории больных. Поскольку патогенез и клинические признаки у пациентов с семейной формой БА с ранним началом схожи с таковыми при спорадической форме, общепринятой практикой является использование для лечения семейной формы симптоматических препаратов, эффективность которых доказана для спорадической формы БА с ранним началом.

Базисная терапия. К препаратам базисной симптоматической терапии при БА относят два класса лекарственных препаратов: ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы (ривастигмин, донепезил, галантамин и т.д.) и антагонисты N-метил D-аспартат (NMDA)-рецепторов (мематина гидрохлорид) [1].

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы необходимы из-за имеющегося дефицита ацетилхолина, т.к. ферменты, участвующие в его метаболизме, вовлекаются в амилоидогенез [47]. Лечение препаратами данной группы должно быть длительным и начинаться с высоких доз. Критерием эффективности терапии считается клинически доказанное улучшение когнитивных функций или отсутствие ухудшения в течение по крайней мере трех месяцев [54].

К дополнительным критериям эффективности относятся улучшение адаптации пациента в повседневной жизни, уменьшение выраженности эмоциональных и поведенческих расстройств, снижение дозировки или отказ от сопутствующих психотропных препаратов. В отсутствие терапевтического эффекта одного препарата его можно заменить на другой той же группы [55]. Распространенными побочными эффектами являются желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, ощущение вздутия живота, снижение аппетита, потеря массы тела). С целью их предотвращения рекомендуют прием пролонгированных пероральных или трансдермальных форм препаратов [56].

Мемантина гидрохлорид оказывает влияние на NMDA-рецепторы, стабилизируя мембрану нейрона и уменьшая эксайтотоксичность [57]. Также данный препарат опосредованно влияет на состояние дофаминергических и ацетилхолинергических церебральных структур, повышая содержание ацетилхолина и дофамина, соответственно, уменьшая выраженность как преимущественно дофаминергических (скорость психических процессов), так и ацетилхолинергических (уровень внимания, способность к длительному удержанию внимания, память) когнитивных симптомов [58]. Побочные эффекты при приеме препарата, как правило, минимальны [59].

При наличии психических и поведенческих расстройств используют психотропные препараты: нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины, противосудорожные средства [60]. Однако серьезным недостатком традиционных (типичных) нейролептиков при лечении пациентов с БА считается высокий риск развития необратимых или малообратимых экстрапирамидных симптомов, а также периферических и центральных антихолинергических побочных эффектов. По этой причине нейролептики следует использовать только для лечения тяжелых расстройств. Также рекомендуется назначение препаратов, не обладающих (или обладающих минимальными) антихолинергическими свойствами [15].

Специфические методы лечения (иммунотерапия). В настоящее время созданы препараты, основанные на моно- и поликлональных антителах, аффинных к амилоиду β42. При использовании моноклональных антител амилоид β42 связывается в единый с ним комплекс и затем выводится из вещества головного мозга. Исследования последних лет позволили создать препараты, обладающие достаточной эффективностью, высокой аффинностью к β-амилоиду и низкой токсичностью [61]. В настоящее время наиболее известны три препарата: бапинейзумаб, соланезумаб и гантенерумаб [62]. Но достоверным клиническим эффектом обладает только гантенерумаб – первый препарат, полностью созданный на основе человеческих анти-Аβ-моноклональных антител [63]. Его действие основано на проникновении через гематоэнцефалический барьер с последующей активацией микроглии, запуском микроглиально-опосредованного фагоцитоза и как следствие – связыванием и удалением β-амилоида из вещества головного мозга. Согласно результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, препарат эффективен для пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА за счет достоверного уменьшения плотности церебральных амилоидных отложений в основной группе [64].

Заключение

БА – одна из наиболее распространенных форм деменции, затрагивающей более 26 млн человек во всем мире. По сравнению со спорадической БА семейная форма БА с ранним началом имеет некоторые отличительные особенности: ранний возраст начала, положительная семейная история, множество некогнитивных неврологических симптомов и более агрессивное течение заболевания. Существует выраженная фенотипическая гетерогенность среди различных мутаций семейной формы БА с ранним началом. Диагностика данной формы БА должна основываться на клиническом и семейном анамнезе, неврологических симптомах и обследованиях, особенностях биомаркеров, а также генотипировании. Новые терапевтические агенты, нацеленные на выведение β-амилоида, могут помочь в лечении данной категории пациентов.


Литература


1. Науменко А.А., Громова Д.О., Трофимова Н.В., Преображенская И.С. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(4):91–7.

2. Panegyres P.K., Chen H.Y., et al. Early-onset Alzheimer’s disease: a global cross-sectional analysis. Eur. J. Neurol. 2014;21(9):1149–54.

3. Alzheimer’s association. URL: https://www.alz.org/. 2018.

4. Ватолина М.А. Проблемы оценки смертности от болезни Альцгеймера в России. Здравоохранение Российской Федерации. 2015;59(4):20–4.

5. Seltzer B., Sherwin I. A comparison of clinical features in early- and late-onset primary degenerative dementia. One entity or two? Arch. Neurol. 1983;40(3):143–46.

6. Dorszewska J., Prendecki M., Oczkowska A., et al. Molecular Basis of Familial and Sporadic Alzheimer’s Disease. Curr. Alzh. Res. 2016;13(9):952–63.

7. Day G.S., Musiek E.S., Roe C.M., et al. Phenotypic Similarities Between Late-Onset Autosomal Dominant and Sporadic Alzheimer Disease: A Single-FamilyCase-Control Study. JAMA. Neurol. 2016;73(9):1125–32.

8. Abbate C., Arosio B., Cantatore A., et al. Familial late-onset Alzheimer’s disease: description of an Italian family with four affected siblings and one case of early-onset dementia in the preceding generation. Aging. Clin. Exp. Res. 2016;28(5):991–95.

9. Shea Y.F., Chu L.W., Chan A.O., et al. A systematic review of familial Alzheimer’s disease: Differences in presentation of clinical features among three mutated genes and potential ethnic ifferences. J. Formos. Med. Assoc. 2016;115(2):67–75.

10. Dai M.H., Zheng H., Zeng L.D., Zhang Y. The genes associated with early-onset Alzheimer’s disease. Oncotarget. 2017;15:15132–43.

11. Wu L., Rosa-Neto P., Hsiung G.Y., et al. Early-onset familial Alzheimer’s disease (EOFAD). Can. J. Neurol. Sci. 2012;39(4):436–45.

12. Müller S., Preische O., Sohrabi H.R., et al. Relationship between physical activity, cognition, and Alzheimer pathology in autosomal dominant Alzheimer’s disease. Alzh. Dement. 2018;21:1552–60 .

13. Niu F., Yu S., Zhang Z., et al. Novel mutation in the PSEN2 gene (N141Y) associated with early-onset autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Chinese Han family. Neurobiol. Aging. 2014;35(10):2420.

14. Яузина Н.А., Комлева Ю.К., Салмина А.Б. и др. Эпидемиология болезни Альцгеймера в мире. Неврологический журнал. 2012;17:32–7.

15. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В. Разработка стандарта терапии болезни Альцгеймера. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2012;1:5–10.

16. Wu L., Rosa-Neto P., Hsiung G.Y., et al. Early-onset familial Alzheimer’s disease (EOFAD). Can. J. Neurol. Sci. 2012;39(4):436–45.

17. Cacace R., Sleegers K., Van Broeckhoven C. Molecular genetics of early-onset Alzheimer’s disease revisited. Alzh. Dement. 2016;12(6):733–48.

18. Колыхалов И.В. Некогнитивные психические расстройства при болезни Альцгеймера: эпидемиологические, клинико-психопатологические, прогностические и терапевтические аспекты. Дисс. докт. мед. наук. М., 2016.

19. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России. Качественная клиническая практика. 2009;1:3–28.

20. Комлева Ю.К., Кувачева Н.В., Лопатина О.Л. Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармакотерапии (обзор). Современные технологии в медицине. 2015;7(3):138–48.

21. Hersi M., Irvine B., Gupta P., et al. Risk factors associated with the onset and progression of Alzheimer’s disease: A systematic review of the evidence. Neurotoxicol. 2017;6:143–87.

22. Wingo T.S., Lah J.J., Levey A.I., Cutler D.J. Autosomal recessive causes likely in early-onset Alzheimer disease. Arch. Neurol. 2012;69:59–64.

23. Jarmolowicz A.I., Chen H.Y., Panegyres P.K. The Patterns of Inheritance in Early-Onset Dementia: Alzheimer’s Disease and Frontotemporal Dementia. Am. J. Alzh. Dis. Other Demen. 2014;30:299–306.

24. Janssen J.C., Beck J.A., Campbell T.A., et al. Early onset familial Alzheimer’s disease: mutation frequency in 31 families. Neurol. 2003;60:235–39.

25. Alzforum networking for a cure. URL: https://www.alzforum.org/mutations. 2018.

26. Ikeuchi T., Kaneko H., Miyashita A., et al. Mutational analysis in early-onset familial dementia in the Japanese population. The role of PSEN1 and MAPT R406W mutations. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2008;26:43–9.

27. Barber I.S., Braae A., Clement N., et al. Mutation analysis of sporadic early-onset Alzheimer’s disease using the NeuroX array. Neurobiol. Aging. 2017;49:215.

28. Lanoiselée H.M., Nicolas G., Wallon D., et al. APP, PSEN1, and PSEN2 mutations in early-onset Alzheimer disease: A genetic screening study of familial and sporadic cases. PLoS. Med. 2017;14(3):e1002270.

29. Shao W., Peng D., Wang X. Genetics of Alzheimer’s disease: From pathogenesis to clinical usage. J. Clin. Neurosci. 2017;45:1–8.

30. Liu C.C., Liu C.C., Kanekiyo T., et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat. Rev. Neurol. 2013;9(2):106–18.

31. Alzheimer’s Association. Alzheimer’s disease facts and figures. Alzh. Dement. 2016;12(4):459–509.

32. Rajah M.N., Wallace L.M.K., Ankudowich E., et al. Family history and APOE4 risk for Alzheimer’s disease impact the neural correlates of episodic memory by early midlife. Neuroimage Clin. 2017;14:760–74.

33. Zhu J.B., Tan C.C., Tan L., Yu J.T. State of Play in Alzheimer’s Disease Genetics. J. Alzh. Dis. 2017;58(3):631–59.

34. Butters M.A., Sweet R.A., Mulsant B.H., et al. APOE is associated with age-of-onset, but not cognitive functioning, in late-life depression. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2003;18(1):1075–81.

35. Bateman R.J., Aisen P.S., De Strooper B., et al. Autosomal-dominant Alzheimer’s disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer’s disease. Alzh. Res. Ther. 2011;2:35.

36. Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson D., et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzh. Dement. 201;7:270–79.

37. McKhann G.M., Knopman D.S., Chertkow H., et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzh. Dement. 2011;7:263–69.

38. Sperling R.A., Aisen P.S., Beckett L.A., et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzh. Dement. 2011;7:280–92.

39. De la Torre J.C. Three postulates to help identify the cause of Alzheimer’s disease. J Alzh. Dis. 2011;24:657–68.

40. Glass C.K., Saijo K., Winner B., et al. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. Cell. 2010;140:918–34.

41. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Sci. 2002;297:353–56.

42. Bettens K., Sleegers K., Van Broeckhoven C. Current status on Alzheimer disease molecular genetics: from past, to present, to future. Hum. Mol. Genet. 2010;19:4–11.

43. Esler W.P., Wolfe M.S. A portrait of Alzheimer secretases – new features and familiar faces. Sci. 2001;293:1449–54.

44. Citron M., Oltersdorf T., Haass C., et al. Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimers-disease increases betaprotein production. Nature. 1992;360:672–74.

45. Suzuki N., Cheung T.T., Cai X.D., et al. An increased percentage of long amyloid beta protein secreted by familial amyloid beta protein precursor (beta APP717) mutants. Sci. 1994;26:1336–40.

46. Steiner H. Uncovering gamma-secretase. Curr. Alzh. Res. 2004;1:175–81.

47. Преображенская И.С. Современные подходы к диагностике и лечению болезни Альцгеймера. Медицинский совет. 2017;10:26–31.

48. Jan A.T., Azam M., Rahman S., et al. Perspective Insights into Disease Progression, Diagnostics, and Therapeutic Approaches in Alzheimer’s Disease: A Judicious Update. Front Aging Neurosci. 2017;9:356.

49. Maccioni R.B., Muñoz J.P., Barbeito L. The molecular bases of Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders. Arch. Med. Res. 2001;32(5):367–81.

50. Freudenberg-Hua Y., Li W., Davies P. The Role of Genetics in Advancing Precision Medicine for Alzheimer’s Disease-A Narrative Review. Front. Med. (Lausanne). 2018;5:108.

51. Kong D., Giovanello K.S., Wang Y., et al. Predicting Alzheimer’s Disease Using Combined Imaging-Whole Genome SNP Data. J. Alzh. Dis. 2015;46(3):695–702.

52. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и др. Деменции. 3-е изд. Руководство для врачей. М., 2011. 272 с.

53. Науменко А.А., Вахнина Н.В. Болезнь Альцгеймера под маской инсульта. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2016;8(2):100–6.

54. Penninkilampi R., Brothers H.M., Eslick G.D. Safety and Efficacy of Anti-Amyloid-β Immunotherapy in Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Neuroimmune Pharmacol. 2017;12(1):194–203.

55. Wang C.H., Wang L.S., Zhu N. Cholinesterase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs as Alzheimer’s disease therapies: an updated umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016;20(22):4801–17.

56. Matsunaga S., Kishi T., Iwata N. Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantinefor Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014;28:1–11.

57. Matsunaga S., Kishi T., Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS. One. 2015;10(4):e0123289.

58. Kishi T., Matsunaga S., Oya K., et al. Memantine for Alzheimer’s Disease: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. J. Alzh. Dis. 2017;60(2):401–25.

59. Jiang J., Jiang H. Efficacy and adverse effects of memantine treatment for Alzheimer’s disease from randomized controlled trials. Neurol. Sci. 2015;36(9):1633–41.

60. Liu C.S., Ruthirakuhan M., Chau S.A., et al. Pharmacological Management of Agitation and Aggression in Alzheimer’s Disease: A Review of Current and Novel Treatments. Curr. Alzh. Res. 2016;13(10):1134–44.

61. Panza F., Solfrizzi V., Imbimbo B.P., et al. Amyloid-based immunotherapy for Alzheimer’s disease in the time of prevention trials: the way forward. Exp. Rev. Clin. Immunol. 2014;10(3):405–19.

62. Lannfelt L., Relkin N.R., Siemers E.R. Amyloid-β-directed immunotherapy for Alzheimer’s disease.J. Intern. Med. 2014;275(3):284–95.

63. Panza F., Solfrizzi V., Imbimbo B.P., et al. Efficacy and safety studies of gantenerumab in patients with Alzheimer’s disease. Exp. Rev. Neurother. 2014;14(9):973–86.

64. Ostrowitzki S., Lasser R.A., Dorflinger E., et al.A phase III randomized trial of gaсntenerumab in prodromal Alzheimer’s disease. Alzh. Res. Ther. 2017;9(1):95.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Е.С. Акарачкова, д.м.н., президент Международного общества «Стресс под контролем», Москва, Россия; e-mail: nevrorus@mail.ru
Адрес: 115573, Россия, Москва, ул. Мусы Джалиля, 40


Бионика Медиа