Герминогенные опухоли у детей: 20-летний опыт лечения в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.12.60-65

Н.Д. Фасеева, С.А. Кулева

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. По данным мировой литературы, при применении химиотерапии при герминогенных опухолях (ГО) в отношении детей достигнута 5-летняя выживаемость 60–90%. Прогноз зависит от гистологического варианта, возраста, локализации и распространенности новообразования, а также от исходного уровня онкомаркеров.
Цель исследования: оценить показатели выживаемости пациентов до 18 лет с ГО.
Методы. Пациенты, находившиеся на лечении в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с 1996 по 2017 г., были стратифицированы на 3 группы (низкого, среднего и высокого рисков). В 1-й группе полихимотерапия не проводилась, во 2-й дети получали цитостатическое лечение по схеме VBP, в 3-й – по схеме VIP. Лечебную программу по протоколу MAKEI-96 получили 8 (11,1%) пациентов. В данной программе учитывали локализацию первичной опухоли, стадию патологического процесса и полноту резекции. В протоколе предложены схемы PE и PEI. Остальным больным лечение проведено по следующим платиносодержащим схемам: BEP, IGR, JEB, CADO, VAC.
Результаты. В исследование были включены 72 пациента (55 девочек и 17 мальчиков) в возрасте до 18 лет с ГО экстракраниальной локализации. Сорок семь (65,3%) больных получили терапию, согласно принципам протокола TGM. Полная ремиссия была достигнута 59 (81,9%) пациентами. Умерли 14 (19,4%) человек. Средний срок наблюдения за больными составил 8 лет (медиана – 5 лет, диапазон от 1 месяца до 21 года). Общая 5-летняя выживаемость пациентов с ГО в возрасте до 18 лет составила 78,8±5%, безрецидивная ‒ 76,8±5,6%, бессобытийная ‒ 61,6±5,8%, выживаемость без прогрессирования ‒ 62,5±5,8%. Общая выживаемость в группе низкого риска составила 100%, в группе стандартного риска – 92,8±3,7%, в группе высокого риска – 55,1±10,1% (р=0,00097). Значимая разница имелась и в показателях безрецидивной и бессобытийной выживаемости в группах стандартного и высокого рисков: безрецидивная в группе стандартного риска – 85,3±5,6%, в группе высокого риска – 53±13% (р=0,0097), бессобытийная – 83,4±5,7 и 27,8±8,6% соответственно (р=0,0000).
Заключение. ГО относятся к наиболее курабельным онкологическим заболеваниям у детей. Около 80% пациентов с диссеминированными формами имеют шанс на выздоровление при применении платиносодержащих схем полихимиотерапии. Полученные в нашем исследовании показатели выживаемости сопоставимы с общемировыми.
Ключевые слова: герминогенные опухоли, платиносодержащие схемы полихимиотерапии

Введение

Герминогенные опухоли (ГО) представляют собой доброкачественные или злокачественные образования, субстратом которых является зародышевая клетка. Традиционно выделяют гонадные и экстрагонадные локализации ГО, частота которых составляет 41 и 59% соответственно [1]. Существует два пика заболеваемости: первый – у детей до 2 лет (как правило, преобладает крестцово-копчиковая локализация), второй – у подростков (у девочек 8–12 и у мальчиков 11–14 лет) [1, 8]. У подростков 15–19 лет превалируют гонадные локализации (тестикулярные и яичниковые) [1].

Плюрипотентные зародышевые клетки мигрируют из желточного мешка к урогенитальному гребню к 4-й неделе беременности [7]. В силу каких-либо причин не все клетки имеют возможность завершить миграцию, оседая по ходу миграции ближе к срединной линии тела и давая начало эмбриональным опухолям экстрагонадной локализации (головной мозг, шейная, медиастинальная, забрюшинная, крестцово-копчиковая локализации) [3].

К основным опухолевым маркерам герминогенных новообразований относятся α-фетопротеин (АФП) и β-субъединица хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Кроме того, немаловажное значение имеет и лактатдегидрогеназа (ЛДГ) [2, 9]. Опухоли желточного мешка, как правило, в избытке продуцируют АФП, хориокарциномы – ХГЧ. Зрелые тератомы и герминомы отличаются от вышеупомянутых опухолей отсутствием гиперсекреции маркерных линий [3]. Несеминомы же в 70–80% случаев продуцируют маркеры, что позволяет проводить мониторирование активности опухоли во время лечения [1].

Цель исследования: оценить показатели выживаемости пациентов до 18 лет с ГО.

Методы

С 1996 по 2017 г. в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) лечились 72 пациента в возрасте до 18 лет с экстракраниальными ГО различной локализации. Морфологический вариант образования был представлен дисгерминомой/семиномой, опухолью эндодермального синуса, эмбриональной карциномой и смешанной ГО.

В диагностический алгоритм обследования обязательно входило определение опухолевых маркеров АФП, ХГЧ. Уровень этих маркеров исследовали до начала лечения и перед каждым курсом полихимиотерапии (ПХТ). Диагноз ГО подтвержден морфологической верификацией после биопсии (инцизионной или эксцизионной) опухолевой ткани. Инструментальные методы исследования включали ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию с или без магнитно-резонансной томографии органов грудной клетки, брюшной полости, а также остеосцинтиграфию.

Более половины больных (n=47, 65,3%) получили терапию согласно принципам протокола TGM, основанным французской группой по детской онкологии (SFOP/SFCE – Société Française d’Oncologie Pédiatrique/Société Française de lute contre les Cancers et leucémies de l’Enfant et de l’adolescent) [2]. Объем лечебной программы зависел от изначального распространения опухолевого процесса, рестадирования после оперативного вмешательства (согласно TNM-классификации), уровня опухолевого маркера АФП и гистологического заключения.

Пациенты были стратифицированы на 3 группы: группу низкого риска (АФП<15 тыс. нг/мл, локализованной и радикально удаленной опухоли), стандартную группу (АФП<15 тыс. нг/мл, отсутствие метастазов) и группу высокого риска (АФП≥15 тыс. нг/мл, с/без метастазов). В 1-й группе ПХТ в неоадъювантном режиме не проводилась, во 2-й группе дети получали цитостатическое лечение по схеме VBP (Vinblastine, Bleomycin, Platinum – винбластин, блеомицин, цисплатин), в 3-й – по схеме VIP (Vepeside, Ifosphamide, P]latinum – вепезид, ифосфамид, цисплатин). Сами схемы лечения представлены в табл. 1. Число циклов ПХТ зависело от скорости снижения уровня АФП: пациенты получали 2 дополнительных курса после нормализации АФП. Таким образом, число циклов варьировалось от 3 до 6.

Лечебную программу по протоколу MAKEI-96 получили 8 (11,1%) пациентов. В данной программе учитывались локализация первичной опухоли, стадия патологического процесса и полнота резекции [3, 4]. Число циклов варьировалось от 2 до 4. В протоколе предложены схемы PE (Platinum, Etoposide – цисплатин, этопозид) и РЕI (Platinum, Etoposide, Ifosphamide – цисплатин, этопозид, ифосфамид) (табл. 2).

Остальным больным лечение проведено по следующим платиносодержащим схемам: BEP (Bleomycin, Еtoposide, Platinum – блеомицин, этопозид, цисплатин) (n=8; 11,1%), IGR (n=4; 5,6%) и JEB (JM8a – Carboplatin, Еtoposide; Bleomycin – карбоплатин, этопозид, блеомицин) (n=1; 1,4%). Четыре (5,6%) ребенка лечились без использования препаратов платины – схемы CADO (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Oncovin – циклофосфамид, доксорубицин, онковин) и VAC (Vincristine, A]ctinomycin D, Cyclophosphamide – винкристин, актиномицин-Д, циклофосфамид).

В статье использовали вычисление показателей выживаемости по методу Каплана–Мейера [5], при этом рассчитаны показатели общей (ОВ), безрецидивной (БРВ), бессобытийной (БСВ) выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП). С помощью log-rank-теста проведена оценка значимости различий частот изучаемого признака в нескольких независимых группах за весь период наблюдения.

Результаты исследования

Основные сведения о пациентах представлены в табл. 3.

Средний возраст больных составил 8±5,6 года, медиана – 8,5 (2,5–14,5). Женский пол преобладал: девочек было 55 (73,4%), мальчиков – 17 (23,6%). Соотношение по полу 3:1. В возрасте до 4 лет были 30 (41,7%) детей, от 5 до 9 – 8 (11,1%), от 10 до 14 – 17 (23,6%) и от 15 до 18 – 17 (23,6%) больных. Превалировали яичниковая (n=37, 51,4%) и крестцово-копчиковая (n=21, 29,2%) локализации. Тестикулярное поражение выявлено в 7 (9,7%) случаях. Приблизительно у 1/3 (n=25; 34,7%) пациентов морфологически диагностирована незрелая тератома, у 15 (20,8%) детей – опухоль эндодермального синуса, у 12 (16,7%) – дисгерминома/семинома, у 6 (8,3%) – эмбриональная карцинома; в 14 (19,4%) случаях встретилась смешанная форма ГО. Локализованное заболевание (I–II стадий) выявлено у 41 (56,9%) ребенка, распространенное (III–IV стадий) – у 31 (43,1%) больного. Повышение уровней АФП, ХГЧ и ЛДГ отмечено в 47 (74,6%), 19 (45,2%) и 36 (69,2%) наблюдениях соответственно.

Полная ремиссия была достигнута у 59 (81,9%) пациентов. Умерли 14 (19,4%) больных. Средний срок наблюдения за больными составил 8 лет (медиана – 5 лет, диапазон от 1 месяца до 21 года). Пятилетняя ОВ составила 78,8±5% (рис. 1).

У 13 больных в среднем через 6 месяцев (диапазон от 2 месяцев до 2 лет) возникли рецидивы. При расчете показатели БРВ 13 больных не учтены, т.к. у них на фоне лечения зарегистрировано прогрессирование заболевания. БРВ составила 76,8±5,6% (рис. 2). БСВ (с учетом 13 пациентов с прогрессированием и 13 – с рецидивами) составила 61,6±5,8% (рис. 3), ВБП – 62,5±5,8% (рис. 4).

В группу низкого риска включены 8 (11,1%), в стандартную группу риска – 36 (50%) больных, в группу высокого риска – 28 (38,9%) детей. ОВ в первой группе составила 100%, во второй – 92,8±3,7%, в третьей – 55,1±10,1% (р=0,00097). Значимая разница была и в показателях БРВ и БСВ в группах стандартного и высокого рисков: БРВ в p=0,0097), БСВ – 83,4±5,7 и 27,8±8,6% соответственно (р=0,0000)(табл. 4).

Обсуждение

ГО относятся к наиболее химиочувствительным заболеваниям и представляют собой модель курабельного злокачественного процесса [9]. Около 80% пациентов с диссеминированными формами могут быть излечены с применением платиносодержащих схем ПХТ [1, 7]. Терапия «спасения» с комбинацией стандартных доз цисплатина и препаратов, не использованных в индукционном лечении, дает возможность выйти в ремиссию еще 15–20% больных [6–9].

В связи с редкостью патологии большинство исследований, посвященных ГО у детей, проведено разрозненно, использовались собственные системы стратификации [1, 3, 10–13]. Между национальными группами, изучавшими ГО у детей, длительное время не было консенсуса по поводу факторов риска и стратификации пациентов. В конце 1990-х гг. выяснилось, что сотрудничество различных исследовательских групп более перспективно в плане набора пациентов (увеличение когорты исследуемых) и финансовых затрат [14]. После слияний четырех групп в COG (Children’s Oncology Group – детская онкологическая группа) повторно были подняты вопросы о пересмотре групп риска и развития следующей версии протокольной программы по лечению ГО. В табл. 5 представлены сведения об исследованиях в этом направлении французской, немецкой и бразильской групп. Основными аспектами этих изучений была попытка модификации программ лечения на основе эффективности первичной терапии, т.н. response-adapted-модификация.

В немецкой программе использовалась неоадъювантная ПХТ [4, 15]. В этом исследовании также в схему лечения был добавлен ифосфамид и исключен блеомицин. Выводом использования этой программы стала необходимость обязательного оперативного вмешательства и для повышения резектабельности опухоли – неоадъювантной ПХТ.

Во французской программе также были получены удовлетворительные результаты (5-летняя ОВ составила 85%, БСВ – 74%), но недостатком этой работы стала небольшая выборка пациентов и отсутствие группы сравнения [2].

Бразильская группа исследователей предложила использовать схемы без блеомицина, но с высокими дозами платины и ифосфамида – HPE (High doses Platinum, Еtoposide – высокие дозы цисплатина и этопозида): цисплатин 30 мг/м2 1–5-й день, этопозид 120 мг/м2). Пятилетняя ОВ при этом варьировалась от 58,8 до 73,5% в зависимости от достижения ремиссии после 2 циклов (см. табл. 5) [16].

В нашем исследовании 5-летняя ОВ пациентов с ГО в возрасте до 18 лет составила 78,8±5%, БРВ ‒ 76,8±5,6%, БСВ ‒ 61,6±5,8% и ВБП ‒ 62,5±5,8%. Данные цифры сопоставимы с общемировыми.

Заключение

С использованием современных программ терапии ГО более половины больных имеют шанс на излечение даже с диссеминированными формами злокачественного процесса. Благодаря комбинации различных химиопрепаратов с включением стандартных доз цисплатина 70–80% пациентов могут достичь полной ремиссии. Полученные в данном исследовании результаты сопоставимы с таковыми мировой литературы.


Литература


1. Baranzelli M.C., Kramar A., Bouffet E., et al. Prognostic factors in children with localized malignant nonseminomatous germ cell tumors. J. Clin. Oncol. 1999;17:1212.

2. Baranzelli M.C., Bouffet E., Quintana E., et al. Non-seminomatous ovarian germ cell tumours in children. Eur. J. Cancer. 2000;36:376–83.

3. Calaminus G., Schneider D.T., Bokkerink J.P., et al. Prognostic value of tumor size, metastases, extension into bone, and increased tumor marker in children with malignant sacrococcygeal germ cell tumors: a prospective evaluation of 71 patients treated in the German cooperative protocols Maligne Keimzelltumoren (MAKEI) 83/86 and MAKEI 89. J. Clin. Oncol. 2003;21:781–86.

4. Gobel U., Schneider D.T., Calaminus G., et al. Multimodal treatment of malignant sacrococcygeal germ cell tumors: A prospective analysis of 66 patients of the German cooperative protocols MAKEI 83/86 and 89. J. Clin. Oncol. 2001;19:1943–50.

5. Kaplan E.L., Meier P. Non parametric estimation from incomplete observation. J. Am. Stat. Assoc. 1958;53:185–206.

6. Hartmann J.T., Gauler T., Metzner B., et al. Phase I/II study of sequential dose-intensified ifosfamide, cisplatin, and etoposide plus paclitaxel as induction chemotherapy for poor prognosis germ cell tumors by the German Testicular Cancer Study Group. J. Clin. Oncol. 2007;25:5742–47.

7. Loehrer P.J., Gonin R., Nichols C.R., et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J. Clin. Oncol. 1998;16:2500–504.

8. McCaffrey J.A., Mazumdar M., Bajorin D.F., et al. Ifosfamide- and cisplatin-containing chemotherapy as firstline salvage therapy in germ cell tumors: response and survival. J. Clin. Oncol. 1997;15:2559–63.

9. Simonelli M., Rosti G., Banna G.L., Pedrazzoli P. Italian Germ cell cancer Group (IGG); Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo, Cellule Staminali Emopoietiche e Terapia Cellulare (GITMO). Intensified chemotherapy with stem-cell rescue in germ-cell tumors. Ann. Oncol. 2012;23:815–22.

10. De Backer A., Madern G.C., Pieters R., et al. Influence of tumor site and histology on long-term survival in 193 children with extracranial germ cell tumors. Eur. J. Pediatr. Surg. 2008;18:1–6.

11. Fedhila F., Rhayem S., Hafsi H., et al. Prognostic factors in children with extracranial malignant germ cell tumors: a monocentric pediatric Tunisian study. Tunis Med. 2016;94(4):309–14.

12. Lo Curto M., Lumia F., Alaggio R., et al. Malignant germ cell tumors in childhood: results of the first Italian cooperative study «TCG 91». Med. Pediatr. Oncol. 2003;41:417–25.

13. Marina N., London W.B., Frazier A.L., et al. Prognostic factors in children with extragonadal malignant germ cell tumors: a pediatric intergroup study. J. Clin. Oncol. 2006;24:2544–48.

14. Olson T.A., Murray M.J., Rodriguez-Galindo C., et al. Pediatric and Adolescent Extracranial Germ Cell Tumors: The Road to Collaboration. Clin. Oncol. 2015;33:3981.

15. Schneider D.T., Calaminus G., Reinhard H., et al. Primary mediastinal germ cell tumors in children and adolescents: results of the German cooperative protocols MAKEI 83/86, 89, and 96. J. Clin. Oncol. 2000;18:832–39.

16. Lopes L.F., Macedo C.R., Pontes E.M., et al. Cisplatin and etoposide in childhood germ cell tumor: Brazilian pediatric oncology society protocol GCT-91. J. Clin. Oncol. 2009;27:1297–303.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: С.А. Кулева, д.м.н., ведущий науч. сотр. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, зав. отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; тел. +7 (812) 439-95-10; e-mail: Kulevadoc@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0390-8498
Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68


Бионика Медиа