Гонадотоксичность риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина, проведенной в детском и подростковом возрасте


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.s4.66-73

Д.Н. Курочкина (1), Д.А. Звягинцева (2), С.А. Кулева (2), Е.В. Цырлина (2)

1) Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический), Санкт-Петербург, Россия; 2) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Цель исследования: оценка гонадотоксичности современных программ терапии лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей и подростков; выделение факторов лечения, связанных с повреждающим воздействием на половые железы. Методы. Все пациенты, участвовавшие в исследовании, получали риск-адаптированные программы терапии: DAL-HD (немецкая рабочая группа по изучению лимфомы Ходжкина у детей) и оригинальный протокол СПбЛХ, разработанный Санкт-Петербургской группой ученых. Число циклов полихимиотерапии и режим лучевой терапии зависели от группы риска, к которой относился ребенок. С 2010 г. у детей, стратифицированных в группу неблагоприятного прогноза, программа терапии состояла из
6 курсов BEACOPP-базовый (программа «ранней интенсификации»). Результаты. Обработке подверглись сведения о 52 пациентах с ЛХ, лечившихся в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в период с 1993 по 2015 г. Средний возраст больных, у которых оценивалась фертильность, составил 24±0,9 года. Наибольшим гонадотоксичным действием обладали программа DAL-HD и схема химиотерапии (BEACOPP-базовый), меньшим – программа СПбЛХ. Угнетение фертильной функции отмечено у 42,9% пациентов группы DAL-HD и 13,2% группы BEACOPP-базовый; у больных группы СПбЛХ гипофункции половых желез отмечено не было. При статистическом анализе выявлено, что на развитие фертильной дисфункции значимо влияли облучение лимфатических узлов, расположенных ниже диафрагмы (р=0,00685), использование программ DAL-HD и «ранней интенсификации» (р=0,0000), возраст не момент лечения младше 12 лет (р=0,00017), кумулятивная доза циклофосфамида, превысившая 3900 мг/м2 (р=0,00001), прокарбазина – выше 3000 мг/м2 (р=0,00013). Заключение. Программы лечения ЛХ DAL-HD и BEACOPP-базовый сопровождаются осложнениями со стороны фертильной функции в отличие от программы СПбЛХ, при которой в изучаемые сроки такие нарушения не определялись. К основным терапевтическим факторам, оказывающим гонадотоксичный эффект, относится применение алкилирующих агентов, а также лучевой терапии на лимфатические коллекторы, расположенные ниже диафрагмы.
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, гонадотоксичность, алкилирующие препараты, лучевая терапия

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – одна из эффективно излечиваемых злокачественных опухолей у детей [1, 2]. По данным ACS (American Cancer Society – Американская ассоциация рака), 5-летняя общая выживаемость среди взрослых и детей, страдающих ЛХ, зависит от группы риска и в среднем составляет от 86 до 98%, при этом выживаемость пациентов благоприятного прогноза приближается к 100% [2, 3]. Основным подходом к лечению ЛХ служит комбинация полихимиотерапии (ПХТ) с консолидирующей лучевой терапией (ЛТ). Сочетание этих методов лечения не только улучшает противоопухолевый эффект, но и оказывает выраженное повреждающее действие на железы внутренней секреции, что может приводить к возникновению заболеваний щитовидной железы (гипотиреоз, гиперпаратиреоз, доброкачественные и злокачественные новообразования), нарушению функции гонад (бесплодие, азооспермия, различные нарушения менструального цикла) [4–7]. Несмотря на снижение токсичности современных режимов ПХТ, их комбинация с ЛТ на область малого таза все же приводит к развитию длительной азооспермии у 90–100% мужчин и преждевременной недостаточности яичников у 5–25% женщин в возрасте до 30 лет [5, 7].

Целью исследования была оценка гонадотоксичности современных программ терапии ЛХ у детей и подростков; выделение факторов лечения, связанных с повреждающим воздействием на половые железы.

Методы

Ко всем пациентам, принимавшим участие в исследовании, были применены риск-адаптированные программы терапии: DAL-HD (немецкая рабочая группа по изучению ЛХ у детей) и оригинальный протокол СПбЛХ, разработанный Санкт-Петербургской группой ученых (проф. Б.А. Колыгин, д.м.н. С.А. Кулева). В обеих программах применена стратификация пациентов на группы риска в зависимости от наличия прогностически неблагоприятных факторов. В программе DAL-HD выделено три терапевтические группы (ТГ) пациентов: 1-я включала пациентов с I–IIA-стадиями; 2-я – с IIAE-, IIB-, IIIA-; 3-я ТГ – с IIBE-, IIIEA/B-, IIIB-, IVA/B-стадиями. Число циклов ПХТ и режим ЛТ зависели от группы риска, в которую был включен ребенок: в 1-й ТГ проводили 2 цикла ПХТ по схеме ОРРA, во 2-й – 2ОРРА+2СОРР, в 3-й – 2OPPA+4СОРР (табл. 1).

В программе СПбЛХ объем лечения также зависел от стратификационной группы, к которой принадлежал больной, при этом был использован прогностический индекс (ПИ), являющийся арифметической суммой факторов, выделенных при статистико-математической обработке ретроспективного материала, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания. К такого рода факторам отнесены возраст больного (11 лет и старше), наличие общих симптомов, биологическая активность процесса, размеры наибольшего конгломерата лимфатических узлов 5 см и более и/или медиастинально-торакальный индекс более 0,33, стадия IVb или наличие любого экстранодального поражения. Больным 1-й группы риска с ПИ=0–2 проведено 2 цикла ПХТ по схеме VBVP, 2-й с ПИ=3–4 – 4 цикла ПХТ в альтернирующем режиме (VBVP/ABVD/VBVP/ABVD), пациенты 3-й группы риска с ПИ=5–6 получили 6 циклов ПХТ в том же альтернирующем режиме. С 2010 г. у детей, стратифицированных в группу неблагоприятного прогноза, программа терапии состояла из 6 курсов BEACOPP-базовый (программа «ранней интенсификации») (табл. 2).

После завершения индукционной ПХТ с целью консолидации ремиссии всем больным проведена ЛТ. Согласно программе DAL-HD, облучению подверглись все первично пораженные зоны, а иногда и смежные, суммарная очаговая доза (СОД) при этом зависела от полноты ремиссии и колебалась от 30 до 45 Гр. В программе СПбЛХ проведено облучение только манифестировавших очагов поражения; при выборе СОД-облучения, полученной после лекарственной терапии, использован принцип response-adapted: при достижении полной ремиссии или при уменьшении размеров конгломератов в результате ПХТ на 75% и более СОД составляла 25 Гр; при регрессе опухолевых масс менее чем на 75% – 30–36 Гр.

Основное различие данных лечебных программ состояло в том, что в программе СПбЛХ благодаря стратификации всех пациентов на группы риска и использования схем ПХТ в альтернирующем режиме удалось максимально снизить кумулятивные дозы алкилирующих агентов и антрациклиновых антибиотиков – препаратов, обладающих высоким потенциалом гонадо- и кардиотоксичности (табл. 3).

Так, кумулятивная доза прокарбазина для пациентов 1–3-й групп риска программы DAL-HD составила 3000 мг/м2, 5800, 8700 мг/м2 соответственно. В лечении пациентов 1-й группы риска программы СПбЛХ алкилирующие агенты не были использованы, в лечении больных 2-й и 3-й групп применялся менее гонадотоксичный агент дакарбазин (1500 и 2250 мг/м2 соответственно).

Для оценки овариального резерва и тестикулярной функции у молодых мужчин и женщин (средний возраст – 24±0,9 года), получавших лечение по программам DAL-HD и СПбЛХ в детском и подростковом возрасте, собирали данные анамнеза, определяли концентрацию антимюллерового гормона и ингибина В (референсные значения АМГ – 4–6,8 нг/мл, ингибина В – 23–260 нг/мл). Женщины проходили обследование на 3–4-й день менструального цикла.

Результаты исследования

Обработке подверглись сведения о 52 пациентах с ЛХ, лечившихся в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с 1993 по 2015 г. Мальчиков было 23 (44,2%), девочек ‒ 29 (55,8%), соотношение по полу 1:1. Средний возраст на момент лечения составил 13,1 года (3–17 лет).

Согласно программе DAL-HD, были пролечены 14 (26,9%) человек, согласно СПбЛХ – 38 (73,1%). Группы больных существенно не различались по полу, возрасту, стадии заболевания (табл. 4). В программе СПбЛХ отмечено преобладание пациентов 2-й группы риска – 23 (60,5%) человека, во 2-ю группу риска программы DAL-HD был включен только 1 (7,2%) пациент (р=0,0005; табл. 4).

Средний возраст пациентов, лечившихся по программе DAL-HD, составил 29 (24–35) лет, средний период наблюдения ‒ более 17 (11–22) лет. Угнетение фертильной функции отмечено у 6 (42,9%) обследованных, у 8 (57,1%) уровень половых гормонов был в пределах нормы. Гипофункция гонад была характерной больше для мужчин – 5 (35,7%) человек, снижение овариального резерва зарегистрировано у 1 (7,1%) пациентки. Большинство обследованных состояли в браке, в 6 семьях были дети, в 2 – по 2 ребенка.

Средний возраст пациентов, пролеченных по программе СПбЛХ, на момент обследования составил 19 (от 7 до 30) лет, средний период наблюдения превысил 5 лет (от 6 месяцев до 13,5 года). Из 38 обследованных снижение фертильной функции было выявлено у 5 (13,2%) пациентов: у 3 (7,9%) молодых мужчин и 2 (5,3%) женщин (при нормальном менструальном цикле). Эти пациенты принадлежали к группе «ранней интенсификации» и получали терапию по схеме BEACOPP-базовый. У остальных 33 (86,8%) пациентов, пролеченных по программе СПбЛХ, нарушений фертильной функции выявлено не было. В 9 (23,7%) семьях были дети (табл. 4).

Проведение ЛТ ниже уровня диафрагмы статистически значимо повышало частоту возникновения гипофункции половых желез, данное нарушение было выявлено у 37,5% [16,6–58,3%] пациентов, в группе пациентов без ЛТ снижение фертильной функции выявлено в 7,1% [0,3–17,3%] случаев (p=0,00685; рис. 1).

В табл. 5 представлены результаты однофакторного дисперсионного анализа, согласно которому F>Fтабл. (7,95>2,02; р=0,006845), что доказывает правильность утверждения о значимой доле влияния ЛТ, направленной на лимфатические коллекторы ниже диафрагмы, на риск возникновения фертильных дисфункций.

Лечение пациентов, согласно риск-адаптированной программе DAL-HD, а также пациентов программы «ранней интенсификации», пролеченных с использованием схем BEACOPP-базовый, в 42,8 [13,2–72,5%] и 71,4% [46–86%] соответственно ассоциировано с повышенным риском развития гонадной дисфункции; у пациентов, пролеченных согласно программе СПбЛХ, фертильных нарушений выявлено не было (p=0,00000; рис. 2).

Результаты расчета показывают, что F>Fтабл. (19,2>4,3; р=0,000001), следовательно, различия и влияние на фертильность программ лечения основного заболевания существуют (табл. 6).

Возраст на момент лечения также оказывал влияние на риск развития половой дисфункции. Точкой отсечения, разделяющей больных в соответствии с возрастом, сопряженным с повышением частоты развития патологии половых желез, оказался 12 лет. Площадь ROC-кривой составила AUC (Area Under Curve)=0,716±0,104 (доверительный интервал – 0,574–0,833; р=0,0378). Индекс Юдена для этого показателя составилл 0,5144 (рис. 3).

На рис. 4 показано, что в 60% случаев гипофункция гонад развилась у пациентов, лечение которых осуществлено в возрасте от 3 до 12 лет (25,6–91), по сравнению с больными, чей возраст на момент лечения составил более 13 лет (рис. 4, табл. 7).

Результаты расчета показывают, что F>Fтабл. (16,5>12,7; p=0,00017), следовательно, различия и влияние возраста на момент лечения – существенный предиктор нарушений фертильной функции в будущем (табл. 7).

Нарушение фертильности было дозозависимым от циклофосфамида: доза, превышавшая 3900 мг/м2, значимо влияла на фертильность (p=0,000; рис. 5).

Результаты дисперсионного анализа показали, что разница в кумулятивных дозах циклофосфамида с риском гипофункции половых желез значима (F>Fтабл., 24,1>12,7; табл. 8).

В нашем исследовании подтвержден гонадотоксичный эффект прокарбазина с кумулятивными дозами 3000 мг/м2 и более (p=0,00013; рис. 6).

Нулевая гипотеза отклоняется и принимается альтернативная, согласно которой кумулятивная доза прокарбазина влияет на фертильность пациентов в будущем (F>Fтабл., 22,65>12,7; табл. 9).

Обсуждение

ЛХ у детей является высококурабельным заболеванием. До 98% пациентов могут быть излеченными. К основным методам лечения относятся химиотерапия и ЛТ [1, 2]. Однако помимо лечебного эффекта на организм пациента оказывается и повреждающий эффект на системы органов, в т.ч. на гонады [4–6]. В нашем исследовании мы сравнили риск-адаптированные программы лечения ЛХ DAL-HD (немецкая рабочая группа по изучению ЛХ у детей) и СПбЛХ (оригинальный протокол – разработанный в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова). Для оценки фертильной функции (овариального резерва у женщин и гонадной недостаточности у мужчин) мы использовали уровни антимюллерова гормона и ингибина. Программы DAL-HD и схема BEACOPP-базовый (применяемая с 2010 г. для пациентов группы высокого риска) сопровождались более выраженными осложнениями со стороны фертильной функции по сравнению с программой СПбЛХ. Угнетение фертильной функции имели 42,9% пациентов программы DAL-HD и 13,2% получавших схему ВЕАСОРР-базовый, тогда как среди пациентов программы СПбЛХ гипофункции половых желез зафиксировано не было. К основным терапевтическим факторам, оказывающим гонадотоксичный эффект, относились применение алкилирующих агентов, облучение лимфатических коллекторов ниже диафрагмы и возраст пациента на момент начала лечения. По нашим данным, повреждающим действием обладала кумулятивная доза алкилирующих агентов: циклофосфамида – 3900 мг/м2 , прокарбазина – 3000 мг/м2. Кроме того, важным фактором служил возраст пациента на момент начала лечения: чем старше ребенок, тем больше было повреждающее действие химиотерапии и ЛТ на гонады [7]. В нашем исследовании фактором риска угнетения гонадной функции стал возраст младше 12 лет. Облучение лимфатических коллекторов ниже диафрагмы также приводило к снижению фертильности. Данные, полученные в результате нашего исследования, сопоставимы с общемировыми. По данным литературы, у девочек ЛТ ниже диафрагмы приводит к повреждению не только яичников и снижению овариального резерва, но и матки, а также придатков, приводящему к проблемам с имплантацией, что также снижает число беременностей в будущем [12]. В нашем исследовании мы не оценивали данный фактор у пациентов этой категории. У мальчиков ЛТ ниже диафрагмы опасна попаданием в зону облучения яичек и нарушением сперматогенеза в будущем [13]. Для сохранения фертильности разработан ряд методов, среди которых можно указать на транспозицию яичников, криоконсервацию ткани яичника и яйцеклетки [1, 8–11], использование пероральных контрацептивов, которые задерживают примордиальные фолликулы в фазе покоя. Однако их применение весьма ограничено в педиатрической практике. Поэтому основным методом профилактики гонадной дисфункции после терапии ЛХ в детстве служит поиск эффективных режимов ПХТ, обладающих минимальным профилем токсичности. А для выявления возможного нарушения фертильности и своевременного лечения целесообразно обследование таких пациентов на этапе планирования беременности.

Заключение

Бóльшая часть детей с ЛХ могут быть излечены при применении современной риск-адаптированной терапии. Однако химиотерапия и ЛТ имеют отдаленные последствия на организм пациента. С учетом высокого риска развития вторичного бесплодия пациенты, прошедшие лечение от ЛХ в детском и подростковом возрасте, требуют междисциплинарного сотрудничества онкологов, эндокринологов, гинекологов и других специалистов.


Литература


1. Винокуров А.А. Лимфома Ходжкина и проблемы репродукции у мужчин. Онкогематология. 2013;3:258–73.

2. Колыгин Б.А., Кулева С.А. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии, проведенной в детском и подростковом возрасте. Medline. 2011;12:103–24.

3. Sklar C.A., Kawashima T., Hudson M.M., et al. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N. Engl. J. Med. 2006;12(355):1572–82.

4. Bramswig J.H., Heimes U., Heiermann E., et al. The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Result of 75 patients treated for Hodgkin’s disease during childhood or adolescence. Cancer. 1990;65:1298–302.

5. Green D.M. Fertility of female survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J. Clin. Oncol. 2009;27(16):2677–85.

6. Robinson L.L., Green D.M., Hudson M., et al. Long-term outcomes of adult survivors of childhood cancer. Results from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer. 2005;104:2557–64.

7. Zaletel L., Bratanic N., Jereb B. Gonadal function in patients treated for Hodgkin´s disease in childhood. Radiol. Oncol. 2010;44(3):187–93.

8. Шмаков Р.Г., Абубакиров А.Н., Волочаева М.В., Демина Е.А. Сохранение фертильности у пациентов с онкологическими заболеваниями. Medica mente. 2016;2:11–7.

9. Tao T., Del Valle A. Human oocyte and ovarian tissue cryopreservation and its application. J. Assist. Reprod. Genet. 2008;7:287–96.

10. Tao T., Zhang W., Del Valle A. Human oocyte cryopreservation. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2009;21(3):247–52.

11. Van der Kaaij M.A, van Echten-Arends J., Simons A.H., et al. Fertility preservation after chemotherapy for Hodgkin lymphoma. Hematol. Oncol. 2010;28:168–79.

12. Oktem O., Oktay K. Preservation of Menstrual Function in Adolescent and Young Females. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008;1135(1):237–43.

13. Green D., Kawashima T., Stovall M., et al. Fertility of Male Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Oncol. 2010;28(2):332–39.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: С.А. Кулева – д.м.н., ведущий науч. сотр. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, зав. отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; тел. 8 (812) 439-95-10; e-mail: Kulevadoc@yandex.ru


Бионика Медиа