GONADOTOXICITY OF RISK-ADAPTED THERAPY OF HODGKIN’S LYMPHOMA CONDUCTED IN CHILDHOOD AND ADOLESCENT AGE


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.s4.66-73

D.N. Kurochkina (1), D.A. Zvyagintseva (2), S.A. Kuleva (2), E.V. Tsyrlina (2)

1) St. Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncologic), St. Petersburg, Russia; 2) N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia
Objective: assessment of the gonadotoxicity of modern treatment regimens for Hodgkin’s lymphoma (HL) in children and adolescents; identification of treatment factors associated with impairment of sexual glands. Methods. All patients participating in the study received risk-adapted treatment programs: DAL-HD (German working group for the study of Hodgkin’s lymphoma in children) and the original SPbHL protocol developed by the St. Petersburg group of scientists. The number of cycles of polychemotherapy and the regimen of radiation therapy depended on the risk group to which the child belonged. Since 2010, in children, stratified in the group of unfavorable prognosis, the treatment program consisted of 6 courses of BEACOPP-basic («early intensification» program).
Results. Data of 52 patients with HL treated in the department of chemotherapy and combined treatment of malignant tumors in children of the N.N. Petrov NMRC of Oncology from 1993 to 2015 were analyzed. The mean age of patients who underwent assessment of fertility was 24±0.9 years. The greatest gonadotoxic effect was possessed by the DAL-HD program and the chemotherapy regimen (BEACOPP-basic), the smaller – by the SPbHL program. Inhibition of fertile function was detected in 42.9% of patients in the DAL-HD group and in 13.2% of patients in the BEACOPP-basic group; there was no hypofunction of the sexual glands in patients in the SPbHL group. Statistical analysis revealed that the development of fertility dysfunction was significantly affected by irradiation of the lymph nodes located below the diaphragm (p=0.00685), the use of DAL-HD programs and «early intensification» programs (p=0.0000), age at the time of treatment younger than 12 years (p=0.00017), a cumulative dose of cyclophosphamide exceeding 3900 mg/m2 (p=0.00001), and procarbazine above 3000 mg/m2 (p=0.00013). Conclusion. DAL-HD and BEACOPP-basic treatment programs for HL are accompanied by development of fertile dysfunction, in contrast to the SPbLH program, in which such violations were not observed during the study period. The main therapeutic factors that exert a gonadotoxic effect include the use of alkylating agents as well as radiotherapy for lymph collectors located below the diaphragm.
Keywords: Hodgkin’s lymphoma, gonadotoxicity, alkylating drugs, radiation therapy

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – одна из эффективно излечиваемых злокачественных опухолей у детей [1, 2]. По данным ACS (American Cancer Society – Американская ассоциация рака), 5-летняя общая выживаемость среди взрослых и детей, страдающих ЛХ, зависит от группы риска и в среднем составляет от 86 до 98%, при этом выживаемость пациентов благоприятного прогноза приближается к 100% [2, 3]. Основным подходом к лечению ЛХ служит комбинация полихимиотерапии (ПХТ) с консолидирующей лучевой терапией (ЛТ). Сочетание этих методов лечения не только улучшает противоопухолевый эффект, но и оказывает выраженное повреждающее действие на железы внутренней секреции, что может приводить к возникновению заболеваний щитовидной железы (гипотиреоз, гиперпаратиреоз, доброкачественные и злокачественные новообразования), нарушению функции гонад (бесплодие, азооспермия, различные нарушения менструального цикла) [4–7]. Несмотря на снижение токсичности современных режимов ПХТ, их комбинация с ЛТ на область малого таза все же приводит к развитию длительной азооспермии у 90–100% мужчин и преждевременной недостаточности яичников у 5–25% женщин в возрасте до 30 лет [5, 7].

Целью исследования была оценка гонадотоксичности современных программ терапии ЛХ у детей и подростков; выделение факторов лечения, связанных с повреждающим воздействием на половые железы.

Методы

Ко всем пациентам, принимавшим участие в исследовании, были применены риск-адаптированные программы терапии: DAL-HD (немецкая рабочая группа по изучению ЛХ у детей) и оригинальный протокол СПбЛХ, разработанный Санкт-Петербургской группой ученых (проф. Б.А. Колыгин, д.м.н. С.А. Кулева). В обеих программах применена стратификация пациентов на группы риска в зависимости от наличия прогностически неблагоприятных факторов. В программе DAL-HD выделено три терапевтические группы (ТГ) пациентов: 1-я включала пациентов с I–IIA-стадиями; 2-я – с IIAE-, IIB-, IIIA-; 3-я ТГ – с IIBE-, IIIEA/B-, IIIB-, IVA/B-стадиями. Число циклов ПХТ и режим ЛТ зависели от группы риска, в которую был включен ребенок: в 1-й ТГ проводили 2 цикла ПХТ по схеме ОРРA, во 2-й – 2ОРРА+2СОРР, в 3-й – 2OPPA+4СОРР (табл. 1).

В программе СПбЛХ объем лечения также зависел от стратификационной группы, к которой принадлежал больной, при этом был использован прогностический индекс (ПИ), являющийся арифметической суммой факторов, выделенных при статистико-математической обработке ретроспективного материала, неблагоприятно влияющих на прогноз заболевания. К такого рода факторам отнесены возраст больного (11 лет и старше), наличие общих симптомов, биологическая активность процесса, размеры наибольшего конгломерата лимфатических узлов 5 см и более и/или медиастинально-торакальный индекс более 0,33, стадия IVb или наличие любого экстранодального поражения. Больным 1-й группы риска с ПИ=0–2 проведено 2 цикла ПХТ по схеме VBVP, 2-й с ПИ=3–4 – 4 цикла ПХТ в альтернирующем режиме (VBVP/ABVD/VBVP/ABVD), пациенты 3-й группы риска с ПИ=5–6 получили 6 циклов ПХТ в том же альтернирующем режиме. С 2010 г. у детей, стратифицированных в группу неблагоприятного прогноза, программа терапии состояла из 6 курсов BEACOPP-базовый (программа «ранней интенсификации») (табл. 2).

После завершения индукционной ПХТ с целью консолидации ремиссии всем больным проведена ЛТ. Согласно программе DAL-HD, облучению подверглись все первично пораженные зоны, а иногда и смежные, суммарная очаговая доза (СОД) при этом зависела от полноты ремиссии и колебалась от 30 до 45 Гр. В программе СПбЛХ проведено облучение только манифестировавших очагов поражения; при выборе СОД-облучения, полученной после лекарственной терапии, использован принцип response-adapted: при достижении полной ремиссии или при уменьшении размеров конгломератов в результате ПХТ на 75% и более СОД составляла 25 Гр; при регрессе опухолевых масс менее чем на 75% – 30–36 Гр.

Основное различие данных лечебных программ состояло в том, что в программе СПбЛХ благодаря стратификации всех пациентов на группы риска и использования схем ПХТ в альтернирующем режиме удалось максимально снизить кумулятивные дозы алкилирующих агентов и антрациклиновых антибиотиков – препаратов, обладающих высоким потенциалом гонадо- и кардиотоксичности (табл. 3).

Так, кумулятивная доза прокарбазина для пациентов 1–3-й групп риска программы DAL-HD составила 3000 мг/м2, 5800, 8700 мг/м2 соответственно. В лечении пациентов 1-й группы риска программы СПбЛХ алкилирующие агенты не были использованы, в лечении больных 2-й и 3-й групп применялся менее гонадотоксичный агент дакарбазин (1500 и 2250 мг/м2 соответственно).

Для оценки овариального резерва и тестикулярной функции у молодых мужчин и женщин (средний возраст – 24±0,9 года), получавших лечение по программам DAL-HD и СПбЛХ в детском и подростковом возрасте, собирали данные анамнеза, определяли концентрацию антимюллерового гормона и ингибина В (референсные значения АМГ – 4–6,8 нг/мл, ингибина В – 23–260 нг/мл). Женщины проходили обследование на 3–4-й день менструального цикла.

Результаты исследования

Обработке подверглись сведения о 52 пациентах с ЛХ, лечившихся в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с 1993 по 2015 г. Мальчиков было 23 (44,2%), девочек ‒ 29 (55,8%), соотношение по полу 1:1. Средний возраст на момент лечения составил 13,1 года (3–17 лет).

Согласно программе DAL-HD, были пролечены 14 (26,9%) человек, согласно СПбЛХ – 38 (73,1%). Группы больных существенно не различались по полу, возрасту, стадии заболевания (табл. 4). В программе СПбЛХ отмечено преобладание пациентов 2-й группы риска – 23 (60,5%) человека, во 2-ю группу риска программы DAL-HD был включен только 1 (7,2%) пациент (р=0,0005; табл. 4).

Средний возраст пациентов, лечившихся по программе DAL-HD, составил 29 (24–35) лет, средний период наблюдения ‒ более 17 (11–22) лет. Угнетение фертильной функции отмечено у 6 (42,9%) обследованных, у 8 (57,1%) уровень половых гормонов был в пределах нормы. Гипофункция гонад была характерной больше для мужчин – 5 (35,7%) человек, снижение овариального резерва зарегистрировано у 1 (7,1%) пациентки. Большинство обследованных состояли в браке, в 6 семьях были дети, в 2 – по 2 ребенка.

Средний возраст пациентов, пролеченных по программе СПбЛХ, на момент обследования составил 19 (от 7 до 30) лет, средний период наблюдения превысил 5 лет (от 6 месяцев до 13,5 года). Из 38 обследованных снижение фертильной функции было выявлено у 5 (13,2%) пациентов: у 3 (7,9%) молодых мужчин и 2 (5,3%) женщин (при нормальном менструальном цикле). Эти пациенты принадлежали к группе «ранней интенсификации» и получали терапию по схеме BEACOPP-базовый. У остальных 33 (86,8%) пациентов, пролеченных по программе СПбЛХ, нарушений фертильной функции выявлено не было. В 9 (23,7%) семьях были дети (табл. 4).

Проведение ЛТ ниже уровня диафрагмы статистически значимо повышало частоту возникновения гипофункции половых желез, данное нарушение было выявлено у 37,5% [16,6–58,3%] пациентов, в группе пациентов без ЛТ снижение фертильной функции выявлено в 7,1% [0,3–17,3%] случаев (p=0,00685; рис. 1).

В табл. 5 представлены результаты однофакторного дисперсионного анализа, согласно которому F>Fтабл. (7,95>2,02; р=0,006845), что доказывает правильность утверждения о значимой доле влияния ЛТ, направленной на лимфатические коллекторы ниже диафрагмы, на риск возникновения фертильных дисфункций.

Лечение пациентов, согласно риск-адаптированной программе DAL-HD, а также пациентов программы «ранней интенсификации», пролеченных с использованием схем BEACOPP-базовый, в 42,8 [13,2–72,5%] и 71,4% [46–86%] соответственно ассоциировано с повышенным риском развития гонадной дисфункции; у пациентов, пролеченных согласно программе СПбЛХ, фертильных нарушений выявлено не было (p=0,00000; рис. 2).

Результаты расчета показывают, что F>Fтабл. (19,2>4,3; р=0,000001), следовательно, различия и влияние на фертильность программ лечения основного заболевания существуют (табл. 6).

Возраст на момент лечения также оказывал влияние на риск развития половой дисфункции. Точкой отсечения, разделяющей больных в соответствии с возрастом, сопряженным с повышением частоты развития патологии половых желез, оказался 12 лет. Площадь ROC-кривой составила AUC (Area Under Curve)=0,716±0,104 (доверительный интервал – 0,574–0,833; р=0,0378). Индекс Юдена для этого показателя составилл 0,5144 (рис. 3).

На рис. 4 показано, что в 60% случаев гипофункция гонад развилась у пациентов, лечение которых осуществлено в возрасте от 3 до 12 лет (25,6–91), по сравнению с больными, чей возраст на момент лечения составил более 13 лет (рис. 4, табл. 7).

Результаты расчета показывают, что F>Fтабл. (16,5>12,7; p=0,00017), следовательно, различия и влияние возраста на момент лечения – существенный предиктор нарушений фертильной функции в будущем (табл. 7).

Нарушение фертильности было дозозависимым от циклофосфамида: доза, превышавшая 3900 мг/м2, значимо влияла на фертильность (p=0,000; рис. 5).

Результаты дисперсионного анализа показали, что разница в кумулятивных дозах циклофосфамида с риском гипофункции половых желез значима (F>Fтабл., 24,1>12,7; табл. 8).

В нашем исследовании подтвержден гонадотоксичный эффект прокарбазина с кумулятивными дозами 3000 мг/м2 и более (p=0,00013; рис. 6).

Нулевая гипотеза отклоняется и принимается альтернативная, согласно которой кумулятивная доза прокарбазина влияет на фертильность пациентов в будущем (F>Fтабл., 22,65>12,7; табл. 9).

Обсуждение

ЛХ у детей является высококурабельным заболеванием. До 98% пациентов могут быть излеченными. К основным методам лечения относятся химиотерапия и ЛТ [1, 2]. Однако помимо лечебного эффекта на организм пациента оказывается и повреждающий эффект на системы органов, в т.ч. на гонады [4–6]. В нашем исследовании мы сравнили риск-адаптированные программы лечения ЛХ DAL-HD (немецкая рабочая группа по изучению ЛХ у детей) и СПбЛХ (оригинальный протокол – разработанный в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова). Для оценки фертильной функции (овариального резерва у женщин и гонадной недостаточности у мужчин) мы использовали уровни антимюллерова гормона и ингибина. Программы DAL-HD и схема BEACOPP-базовый (применяемая с 2010 г. для пациентов группы высокого риска) сопровождались более выраженными осложнениями со стороны фертильной функции по сравнению с программой СПбЛХ. Угнетение фертильной функции имели 42,9% пациентов программы DAL-HD и 13,2% получавших схему ВЕАСОРР-базовый, тогда как среди пациентов программы СПбЛХ гипофункции половых желез зафиксировано не было. К основным терапевтическим факторам, оказывающим гонадотоксичный эффект, относились применение алкилирующих агентов, облучение лимфатических коллекторов ниже диафрагмы и возраст пациента на момент начала лечения. По нашим данным, повреждающим действием обладала кумулятивная доза алкилирующих агентов: циклофосфамида – 3900 мг/м2 , прокарбазина – 3000 мг/м2. Кроме того, важным фактором служил возраст пациента на момент начала лечения: чем старше ребенок, тем больше было повреждающее действие химиотерапии и ЛТ на гонады [7]. В нашем исследовании фактором риска угнетения гонадной функции стал возраст младше 12 лет. Облучение лимфатических коллекторов ниже диафрагмы также приводило к снижению фертильности. Данные, полученные в результате нашего исследования, сопоставимы с общемировыми. По данным литературы, у девочек ЛТ ниже диафрагмы приводит к повреждению не только яичников и снижению овариального резерва, но и матки, а также придатков, приводящему к проблемам с имплантацией, что также снижает число беременностей в будущем [12]. В нашем исследовании мы не оценивали данный фактор у пациентов этой категории. У мальчиков ЛТ ниже диафрагмы опасна попаданием в зону облучения яичек и нарушением сперматогенеза в будущем [13]. Для сохранения фертильности разработан ряд методов, среди которых можно указать на транспозицию яичников, криоконсервацию ткани яичника и яйцеклетки [1, 8–11], использование пероральных контрацептивов, которые задерживают примордиальные фолликулы в фазе покоя. Однако их применение весьма ограничено в педиатрической практике. Поэтому основным методом профилактики гонадной дисфункции после терапии ЛХ в детстве служит поиск эффективных режимов ПХТ, обладающих минимальным профилем токсичности. А для выявления возможного нарушения фертильности и своевременного лечения целесообразно обследование таких пациентов на этапе планирования беременности.

Заключение

Бóльшая часть детей с ЛХ могут быть излечены при применении современной риск-адаптированной терапии. Однако химиотерапия и ЛТ имеют отдаленные последствия на организм пациента. С учетом высокого риска развития вторичного бесплодия пациенты, прошедшие лечение от ЛХ в детском и подростковом возрасте, требуют междисциплинарного сотрудничества онкологов, эндокринологов, гинекологов и других специалистов.


About the Autors


Corresponding author: S.A. Kuleva – MD, Leading Scientist at the Scientific department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation, Head of the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors in Children of the N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia; tel. 8 (812) 439-95-10; e-mail: Kulevadoc@yandex.ru


Бионика Медиа