Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты в рамках терапии внутрипеченочного холестаза беременных


Ю.С. Гуленченко (1), Е.В. Парцваниа-Виноградова (2, 3), Д.Т. Дичева (3), Д.Н. Андреев (3)

(1) ФКУЗ ГКГ МВД России, Москва; (2) Филиал ГБУЗ ГП № 115 ДЗМ ГП № 79, Москва; (3) ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва
По современным представлениям, внутрипеченочной холестаз беременных (ВХБ) представляет собой холестатическое заболевание печени, развивающееся во II или III триместрах беременности, характеризующееся зудом и повышением концентрации желчных кислот в сыворотке крови. В настоящее время урсодезоксихолевая кислота считается препаратом выбора для лечения ВХБ, что определено существенной доказательной базой эффективности и безопасности данного препарата в рамках терапии рассматриваемой патологии.

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) является наиболее частой патологией печени у беременных [1]. По современным данным, частота развития ВХБ достигает 15,6% [1–3]. Анализ клинических проявлений ВХБ и тактики лечения представляется актуальным не только для акушеров и гинекологов, но и для врачей общей практики, терапевтов и гастроэнтерологов [3]. ВХБ – это относительно доброкачественное холестатическое заболевание печени, развивающееся во II или III триместре беременности, характеризующееся зудом и повышением концентрации желчных кислот в сыворотке крови [1]. Несвоевременность диагностики ВХБ приводит к неадекватной медикаментозной коррекции данного состояния у матери и как следствие – возможного развития перинатальных осложнений (преждевременные роды, дистресс плода, его внутриутробная гибель).

Причина развития ВХБ неизвестна, но, по-видимому, оно обусловлено мультифакториальным фоном, включающим генетические, гормональные, средовые и диетические факторы [1, 3, 4]. Семейные случаи заболевания и повышенная заболеваемость в определенных этнических группах могут быть объяснены генетическим компонентом. К настоящему времени известно, что до 16% случаев ВХБ ассоциированы с мутациями гена ABCB4 [5].

Основываясь на современных данных, можно сделать следующий вывод: генетический базис ВХБ не ограничивается лишь вариациями гена ABCB4, а носит комплексный характер, т.к. в генезе данного заболевания могут принимать участие и другие гены, кодирующие канальцевые транспортеры или их регуляторы, в частности гены FXR и ABCC2 [6, 7]. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что эстрогены могут индуцировать холестаз и, по-видимому, ВХБ [8]. В большинстве описанных случаев ВХБ развивается в течение III триместра, когда концентрация эстрогенов в сыворотке крови достигает максимума. Кроме того, ВХБ часто развивается при многоплодной беременности, при которой уровень циркулирующих эстрогенов выше, чем при одноплодной беременности [9]. Развитие ВХБ также может быть связано с изменениями метаболизма прогестерона, т.к. прием препаратов, содержащих прогестерон, служит установленным фактором риска ВХБ [10, 11].

Дебют заболевания приходится на 28–30-ю неделю беременности.

У пациенток развивается кожный зуд, интенсивность которого часто изменчива [1, 2]. Достаточно характерно усиление кожного зуда по ночам. Локализация зуда вариабельна от всей поверхности тела, до локального зуда ладоней и ступней. Зуд может развиваться до появления лабораторных признаков заболевания [12]. Диспепсические явления (тошнота, рвота, анорексия) и боль в животе возникают относительно редко. Развитие фульминантного течения с нарастанием признаков печеночной недостаточности не характерно для ВХБ и требует поиска других причин заболевания печени [1].

При объективном осмотре пациентки оценивается выраженность желтухи, которая может варьироваться от легкой иктеричности склер до интенсивного окрашивания кожных покровов. Частота возникновения желтухи варьируется от 17 до 75% случаев ВХБ [13–15]. Этот симптом обычно развивается через 1–4 недели от появления кожного зуда [1, 3, 13]. Необходимо обращать внимание на наличие гематом, а также прицельно расспрашивать пациентку о наличии кровоточивости десен, носовых и геморроидальных кровотечений, что может свидетельствовать о дефиците витамина К [16]. Значительная гепато- и спленомегалия при объективном обследовании выявляется чрезвычайно редко.

При оценке лабораторных показателей отмечаются признаки холестатического синдрома. Так, при ВХБ значительно повышена концентрация желчных кислот в сыворотке крови, что может быть первым или единственным лабораторным признаком заболевания [1, 3, 17, 18]. В большей степени в сыворотке крови повышается содержание холевой, чем хенодезоксихолевой, кислоты [19]. Отмечается повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови (неспецифичное для холестаза при беременности из-за экспрессии плацентарного изофермента), 5’-нуклеотидазы и концентрации общего и прямого билирубина [1, 16, 20]. Повышение уровня печеночных аминотрансфераз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) в сыворотке крови при ВХБ, как правило, достигает 10 норм, хотя описаны случаи и 25-кратного увеличения данных показателей [21].

При постановке диагноза ВХБ инструментальное обследование пациентки носит вспомогательный характер. При ультразвуковом обследовании желчные протоки не расширены, эхогенность и эхоструктура печени, как правило, не изменены. Биопсия печени выполняется в редких случаях тяжелого течения ВХБ или при проведении дифференциальной диагностики генеза поражения печени. Морфологически выявляются центролобулярный холестаз и желчные пробки в мелких желчных канальцах, которые могут быть расширены [22].

В основные задачи лечения ВХД входят купирование симптоматики заболевания, улучшение или нормализация качества жизни, а также снижение риска осложнений для организма матери и плода [1]. В ряде случаев для лечения ВХБ клиницисты применяют такие лекарственные средства, как холестирамин, гидроксизин, адеметионин, фенобарбитал. Тем не менее с современных позиций перечисленные препараты обладают достаточно ограниченной доказательной базой при лечении ВХБ и в большинстве случаев назначаются на основе эмпирически выработанных подходов. Помимо этого важно помнить о риске побочных эффектов, связанных с применением вышеперечисленных препаратов.

Исследований по применению холестирамина пациентками с ВХБ с высоким методологическим качеством нет [1, 16]. К тому же стоит отметить, что применение препарата в высоких дозах может индуцировать стеаторею и усиливать дефицит витамина К, увеличивая риск послеродовых кровотечений [23].

Гидроксизин снижает интенсивность зуда у пациенток с ВХБ, однако применение антигистаминных препаратов может приводить к развитию респираторных нарушений у новорожденных, особенно в случае их недоношенности [20].

Данные об эффективности адеметионина в рамках терапии ВХБ неоднозначны [24, 25]. В одном из рандомизированных исследований при сравнении эффективности адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) было выявлено, что оба препарата снижали зуд, в то время как УДХК значительно более эффективно улучшала биохимические маркеры холестаза (снижала концентрации желчных кислот, билирубина, щелочной фосфатазы) [26].

Применение фенобарбитала при ВХБ снижает интенсивность кожного зуда у 50% пациенток, однако не оказывает влияния на лабораторные показатели и может быть ассоциировано с серьезными побочными эффектами [27, 28].

На настоящий момент большинство специалистов сходятся во мнении, что УДХК является препаратом выбора для лечения ВХБ [1, 3, 16, 20]. В пилотных, а затем и в контролируемых исследованиях пациенток с ВХБ было продемонстрировано, что УДХК достоверно снижает зуд и улучшает функциональные показатели печени, при этом побочные эффекты у матерей и детей не возникали [11, 21].

В мета-анализе девяти рандомизированных исследований 454 пациенток было показано, что применение УДХК приводило к лучшим результатам по сравнению с альтернативными препаратами (адеметионин, холестирамин и дексаметазон), плацебо или в отсутствие специального лечения [29]. У пациенток, принимавших УДХК, интенсивность зуда снижалась (61 по сравнению с 27%; отношение шансов [ОШ]=0,27) и купировалась чаще (42 по сравнению с 6%; ОШ=0,23), чем у лиц контрольной группы. У пациенток, принимавших УДХК, отмечено снижение уровня трансаминаз и желчных кислот в сыворотке крови, была ниже частота преждевременных родов (16 по сравнению с 34%; ОШ=0,44). Важным аспектом служит следующее: применение УДХК приводит к нормализации коэффициента соотношения холевая/хенодезоксихолевая кислота [11, 21]. В исследовании R. Zapata и соавт. (2005) показано отсутствие каких-либо побочных эффектов при длительном применении УДХК беременными, а также в катамнезе при наблюдении 26 детей, родившихся от этих матерей, обследовавшихся на протяжении 12 лет [30]. Оптимальная доза УДХК для лечения ВХБ не определена, хотя в большинстве случаев она составляет 500 мг дважды в сутки, или 15 мг на 1 кг массы тела в сутки. Необходимо специально отметить, что категория использования УДХК при беременности по классификации FDA (Food and Drug Administration) – B (экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия; возможно применение препарата строго по показаниям). Для всех остальных препаратов эта категория значительно ниже (см. таблицу), что не оправдывает их применение в рамках терапии ВХБ [1].

Таким образом, диагноз ВХБ можно заподозрить у женщин II или III триместра беременности, жалующихся на наличие кожного зуда в случае отсутствия кожных высыпаний. Важным, но не исключительным фактором считается наличие желтухи различной интенсивности. Диагноз подтверждается с помощью лабораторных данных: повышенного содержания желчных кислот в сыворотке крови, билирубина, реже повышения уровня γ-глутамилтранспептидазы. Несвоевременность диагностики ВХБ приводит к неадекватной медикаментозной коррекции данного состояния у матери и как следствие – возможного развития патологии плода. УДХК является препаратом выбора в лечении ВХБ, что определено существенной доказательной базой эффективности и безопасности данного препарата в рамках терапии рассматриваемой патологии.


Литература


  1. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Казначеева Т.В. Внутрипеченочный холестаз беременных: современное состояние проблемы. Клин. мед. 2015;6:25–30.
  2. Bacq Y. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin. Liver. Dis. 1999;3:1.
  3. Pan C., Perumalswami P.V. Pregnancy-related liver diseases. Clin. Liver. Dis. 2011;15(1):199–208.
  4. Arrese M., Macias R.I., Briz O., Perez M.J., Marin J.J. Molecular pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Expert. Rev. Mol. Med. 2008;10:e9.
  5. Bacq Y., Gendrot C., Perrotin F., Lefrou L., Chretien S., Vie-Buret V., Brechot M.C., Andres C.R. ABCB4 gene mutations and single-nucleotide polymorphisms in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J. Med. Genet. 2009;46:711.
  6. Jacquemin E., Cresteil D., Manouvrier S., Boute O., Hadchouel M. Heterozygous non-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy. Lancet. 1999;353:210.
  7. Van Mil S.W., Milona A., Dixon P.H., Mullenbach R., Geenes V.L., Chambers J., Shevchuk V., Moore G.E., Lammert F., Glantz A.G., Mattsson L.A., Whittaker J., Parker M.G., White R., Williamson C. Functional variants of the central bile acid sensor FXR identified in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2007;133:507.
  8. Sookoian S, Castano G, Burgueno A, Gianotti T.F., Pirola C.J. Association of the multidrug-resistance-associated protein gene (ABCC2) variants with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J. Hepatol. 2008;48:125.
  9. Reyes H., Simon F.R. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen-related disease. Semin. Liver. Dis. 1993;13:289.
  10. Gonzalez M.C., Reyes H., Arrese M., Figueroa D., Lorca B., Andresen M., Segovia N., Molina C., Arce S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J. Hepatol. 1989;9:84.
  11. Meng L.J., Reyes H., Palma J., Hernandez I., Ribalta J., Sjövall J. Effects of ursodeoxycholic acid on conjugated bile acids and progesterone metabolites in serum and urine of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J. Hepatol. 1997;27:1029–40.
  12. Kenyon A.P., Piercy C.N., Girling J., Williamson C., Tribe R.M., Shennan A.H. Obstetric cholestasis, outcome with active management: a series of 70 cases. BJOG. 2002;109:282–88.
  13. Reyes H. Review: intrahepatic cholestasis. A puzzling disorder of pregnancy. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997;12(3):211–16.
  14. Borum M.L. Hepatobiliary diseases in women. Med. Clin. North. Am. 1998;82(1):51–75.
  15. Knox T.A., Olans L.B. Liver disease in pregnancy. N. Engl. J. Med. 1996;335(8):569–76.
  16. Pusl T., Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet. J. Rare. Dis. 2007;2:26.
  17. Heikkinen J., Maentausta O., Ylöstalo P., Janne O. Changes in serum bile acid concentrations during normal pregnancy, in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy and in pregnant women with itching. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1981;88:240.
  18. Lunzer M., Barnes P., Byth K., O’Halloran M. Serum bile acid concentrations during pregnancy and their relationship to obstetric cholestasis. Gastroenterology. 1986;91:825.
  19. Brites D., Rodrigues C.M., Oliveira N., Cardoso M., Graca L.M. Correction of maternal serum bile acid profile during ursodeoxycholic acid therapy in cholestasis of pregnancy. J. Hepatol. 1998;28:91–8.
  20. Hay J.E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008;47(3):1067–76.
  21. Palma J., Reyes H., Ribalta J., Hernandez I., Sandoval L., Almuna R., Liepins J., Lira F., Sedano M., Silva O., Toha D., Silva J.J. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo. J. Hepatol. 1997;27:1022.
  22. Rolfes D.B., Ishak K.G. Liver disease in pregnancy. Histopathology. 1986;10:555.
  23. Bacq Y., Sapey T., Brechot M.C., Pierre F., Fignon A., Dubois F. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study. Hepatology. 1997;26:358.
  24. Ribalta J., Reyes H., Gonzalez M.C., et al. S-adenosyl-L-methionine in the treatment of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with negative results. Hepatology. 1991;13:1084.
  25. Frezza M., Pozzato G., Chiesa L., Stramentinoli G., di Padova C. Reversal of intrahepatic cholestasis of pregnancy in women after high dose S-adenosyl-L-methionine administration. Hepatology. 1984;4:274–28.
  26. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A., Assi F., Cameroni I., Pezzullo J.C., Ghidini A. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis. BJOG. 2004;111:17.
  27. Hirvioja M.L., Tuimala R., Vuori J. The treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy by dexamethasone. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1992;99:109.
  28. Glantz A., Marschall H.U., Lammert F., Mattsson L.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2005;42:1399.
  29. Bacq Y., Sentilhes L., Reyes H.B., Glantz A., Kondrackiene J., Binder T., Nicastri P.L., Locatelli A., Floreani A., Hernandez I., Di Martino V. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gastroenterology. 2012;143:1492–501.
  30. Zapata R., Sandoval L., Palma J., Hernandez I., Ribalta J., Reyes H., Sedano M., Toha D., Silva J.J. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. A 12-year experience. Liver. Int. 2005;25:548–54.


Об авторах / Для корреспонденции


Е.В. Парцваниа-Виноградова – врач терапевт филиала ГБУЗ ГП № 115 ДЗМ ГП № 79, ординатор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва; e-mail: katrin3108@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа