Продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии: спорные вопросы и возможные решения


З.М. Сафиуллина, Л.А. Сальникова, С.В. Шалаев

ГБОУ ВПО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Центр сердца и сосудов ГБУЗ Тюменской области «Областная клиническая больница № 1», г. Тюмень
Широкая распространенность и высокая эффективность малоинвазивных коронарных вмешательств, в т. ч. коронарного стентирования, при различных формах ишемической болезни сердца диктует необходимость разработки действенных методов профилактики тромбозов стентов. В статье рассматриваются исследования последних лет, посвященные данной проблеме, оценивается влияние двойной антитромбоцитарной терапии различной продолжительности на сердечно-сосудистые и геморрагические осложнения у пациентов с острым коронарным синдромом и стабильной ИБС. Анализируется проблема предпочтительности выбора и продолжительности терапии дезагрегантами.

Впоследние годы актуальность разработки действенных методов профилактики тромбозов стентов возрастает в связи с широкой распространенностью и высокой эффективностью малоинвазивных коронарных вмешательств, в т.ч. коронарного стентирования (КС), при различных формах ишемической болезни сердца (ИБС). Совершенствование техники имплантации стентов и введение режима двойной антиагрегационной терапии значительно снизили частоту этого осложнения: c 16±0,4 до 2,8±1,2% [1, 2].

Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ), включающая ацетилсалициловую кислоту (АСК) в комбинации с ингибиторами рецепторов P2Y12 (клопидогрел, прасугрел или тикагрелор), – эффективный метод лечения больных как острым коронарным синдромом (ОКС), так и стабильной ИБС, подвергаемых плановым чрескожным коронарным вмешательствам. Выбор второго антиагреганта определяется степенью доказанности в конкретной клинической ситуации, что отражено в современных клинических рекомендациях [3–7].

Согласно существующим рекомендациям, применение ДАТТ (АСК+ингибитор рецепторов P2Y12) является важным аспектом в профилактике тромбозов стентов. Рекомендованная длительность такого лечения составляет до 12 месяцев после имплантации стента при различных формах ОКС.

Однако результаты нового международного рандомизированного контролируемого клинического испытания DAPT [8] продемонстрировали определенные преимущества более длительной ДАТТ. В исследовании были проанализированы данные более 20 тыс. пациентов с ИБС и КС с лекарственным покрытием, предназначенным для профилактики рестенозов. На протяжении первых 12 месяцев после КС все участники принимали АСК и тиенопиридин (65% пациентов – клопидогрел; 35% – прасугрел). После первых 12 месяцев пациентов, у которых не регистрировали тяжелых кардиоваскулярных событий или кровотечений, распределили в две группы: получавшие АСК+ингибитор рецепторов P2Y12 или АСК+плацебо. Этот курс лечения составил 18 месяцев.

В ходе проведения исследования дополнительное применение ингибитора рецепторов P2Y12 с 13-го по 30-й месяц значительно снизило вероятность возникновения тромбоза стента: инцидентность в группах тиенопиридина и плацебо составила 0,4 и 1,4% соответственно, относительный риск (ОР) – 0,29; 95% доверительный интервал (ДИ) – 0,7–0,48; p<0,001 (табл. 1).

В группе ингибитора рецепторов P2Y12 по сравнению с плацебо достоверно реже отмечены сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения в целом (смерть/ИМ/инсульт) – 4,3 и 5,9% соответственно (ОР – 0,71; 95% ДИ – 0,59–0,85; p<0,001), инфаркт миокарда (ИМ) – 2,1 и 4,1% соответственно (ОР – 0,47; 95% ДИ – 0,37–0,61; p<0,001), а также случаи ИМ, которые не были непосредственно связаны с тромбозом стента, – 1,8 и 2,9% соответственно (ОР – 0,59; p<0,001). Между группами не было выявлено достоверных различий в отношении случаев сердечно-сосудистой смерти и инсультов.

Более длительный прием ДАТТ ассоциировался с повышением частоты геморрагических событий, однако частота массивных и/или фатальных кровотечений различалась между группами недостоверно (табл. 2). Частота возникновения умеренных и тяжелых кровотечений (согласно критериям GUSTO) в группе тиенопиридина была достоверно выше, чем в группе плацебо, – 2,5 и 1,6% соответственно (ОР – 1,61; 95% ДИ – 1,21–2,16; p=0,001).

В процессе наблюдения с 13-го по 30-й месяц частота смерти от всех причин составила 2% в группе продолжения терапии тиенопиридином и 1,5% в группе плацебо (ОР – 1,36; 95% ДИ – 1,00–1,85; p=0,05), что стало неожиданным фактом; эти данные исследователи связывали с возможным неодинаковым распределением между группами пациентов с онкологическим заболеванием в анамнезе.

В подтверждение этой гипотезы результаты мета-анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований [9] с включением 69 644 пациентов не выявили достоверного повышения риска кардиоваскулярной (ОР – 1,01; р=0,81) и некардиоваскулярной (ОР – 1,04; р=0,66) смертности, смертности от всех причин (ОР – 1,05; 95% ДИ – 0,96–1,19; p=0,33) при ДАТТ длительностью более 12 месяцев по сравнению с более короткой продолжительностью ДАТТ или приемом одного аспирина.

В целом в исследовании DAPT общая смертность в группе тиенопиридина была выше, чем в группе плацебо (2,3 и 1,8%), но различия были на границе статистической значимости (ОР – 1,36; р=0,04). В группе тиенопиридина регистрировали больше летальных исходов, связанных с кровотечениями (11 против 3; p=0,06), фатальной травмой (7 против 2; p=0,07) и раком (31 против 14; p=0,02). Таким образом, некардиоваскулярная смертность в группе тиенопиридина и плацебо составила соответственно 1,1 и 0,6% (ОР – 1,80; p=0,01).

Следует учитывать, что увеличение числа ишемических событий было наиболее выражено в первые 3 месяца после прекращения применения тиенопиридинов независимо от длительности приема, что свидетельствует о возможной целесообразности более длительной терапии, особенно для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Был проведен анализ результатов отдельной группы участников исследования DAPT – пациентов, которым был установлен стент с паклитакселем Taxus, получавших прасугрел. Данный анализ был представлен как отдельное исследование TL-PAS. Оказалось, что в данной группе пациентов отмечено более выраженное снижение частоты ишемических событий при более длительном приеме ДАТТ (ОР – 0,41; p<0,001), а также более выраженный рост числа событий при отмене тиенопиридина.

Таким образом, применение ДАТТ более года, с одной стороны, снижает риск возникновения тромбоза стента и сердечно-сосудистых осложнений, с другой – ассоциируется с повышенным риском кровотечений.

В противоположность полученным в DAPT данным, результаты нескольких проведенных ранее исследований обосновали наметившиеся тенденции к уменьшению длительности назначения ДАТТ после имплантации стентов с покрытием лекарственным препаратом с 12-го по 6-й и даже 3-й месяцы.

В исследовании PRODIGY [10–14] 2 года ДАТТ после КС были не более эффективными, чем 6 месяцев лечения, в отношении ишемических осложнений, но при этом удвоилось число случаев массивных кровотечений (при исследовании продленной ДАТТ после стент-индуцированной гиперплазии интимы). Эти результаты позволили Марко Вальгимигли сделать следующее заявление: «Так как мы не можем исключить возможность того, что преимущества длительной терапии с применением клопидогрела на протяжении нескольких месяцев после КС могут быть меньше, чем ожидалось, то в нашем исследовании четко отражено, что отношение выгоды длительной терапии к риску было переоценено» [15].

Всего в исследование были включены 2013 пациентов: из них 74% – с ОКС и 26% – со стабильной стенокардией, которые перенесли КС и были рандомизированы для применения ДАТТ (клопидогрел+АСК на протяжении 6 и 24 месяцев). Первичной конечной точкой были общая смертность, повторный ИМ или инсульт в течение 2 лет. Общий риск первичной конечной точки был почти идентичным для обеих групп (табл. 3). При анализе ишемических событий в группах, в которых использовались разные типы стентов, различий не наблюдалось.

Существовали значимые различия между двумя группами с разной длительностью ДАТТ по числу пациентов с кровотечениями (табл. 4).

Cреди ограничений исследования PRODIGY следует отметить его открытое проведение, а также относительно небольшое число включенных пациентов. К достоинствам исследования можно отнести отсутствие спонсорской поддержки со стороны промышленности, вовлечение всех пациентов, желающих пройти лечение с использованием стентов (в т.ч. с ОКС и подъемом сегмента ST), использование непокрытых металлических стентов, а также высокий уровень приверженности лечению. Если в результате предыдущих исследований (PCI-CURE и CREDO) уже было установлено, что терапия с использованием клопидогрела продолжительностью до года является лучшим решением, нежели одномесячное КС с использованием непокрытого стента, то в исследовании PRODIGY проведено сравнение лечения пациентов длительностью от шести месяцев до двух лет с использованием непокрытого металлического стента и стента с лекарственным покрытием.

В двух других исследованиях, REAL-LATE и EXCELLENT, получены сходные с PRODIGY результаты, которые также не выявили преимуществ от длительной ДАТТ [15]. Таким образом, в трех исследованиях были получены схожие результаты: длительная ДАТТ (до двух лет) не обнаружила клинических преимуществ в отношении сердечно-сосудистых осложнений, при этом четко отмечались признаки повышенной частоты кровотечений.

В исследованиях ISAR-SAFE и ITALIC также не было выявлено достоверных различий частоты ишемических и геморрагических событий между группами ДАТТ в течение 6 месяцев и дольше. Ограничением для обоих исследований стало следующее обстоятельство: они были прекращены досрочно в связи с проблемами набора пациентов и низким уровнем регистрируемых событий, однако авторы в обоих случаях сделали вывод, согласно которому 6-месячный прием ДАТТ не уступает более длительной терапии, особенно для пациентов с низким риском сердечно-сосудистых осложнений и наличием факторов риска кровотечений.

В исследовании ISAR-SAFE пациентов рандомизировали в группы 6- и 12-месячной терапии клопидогрелом после имплантации стента с покрытием лекарственным препаратом. По результатам исследования не было выявлено различий между группами в достижении комбинированной первичной конечной точки – смерть/ИМ/тромбоз стента/массивные кровотечения, либо в частоте ишемических и геморрагических событий по отдельности.

В исследование ITALIC были включены пациенты с имплантированным стентом с покрытием лекарственным препаратом, рандомизированные в группы ДАТТ на протяжении 6 или 24 месяцев. Было выявлено отсутствие достоверной разницы между группами в отношении комбинированной точки, включившей смерть, ИМ, ургентную реваскуляризацию целевого сосуда, инсульт и массивное кровотечение в течение 12 месяцев после КС, даже у пациентов высокого риска после перенесенного ОКС.

В обзоре Т. Palmerini и соавт. [16] сравнивали результаты краткосрочной (<6>1 года) ДАТТ после имплантации стентов с лекарственным покрытием. Анализировали результаты 4 исследований, включивших 8180 пациентов, учли такие клинические исходы, как сердечная смерть, ИМ и определенный/возможный тромбоз стента. Краткосрочная ДАТТ по сравнению с долгосрочной характеризовалась аналогичным уровнем сердечно-сосудистых осложнений (ОР – 1,11; 95% ДИ – 0,86–1,43, p=0,44), но статистически значимо низким уровнем кровотечений (ОР – 0,66; 95% ДИ – 0,46–0,94; p=0,03).

В недавнем исследовании OPTIDUAL [17], включившем 1385 пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием, продолжение ДАТТ клопидогрелом и АСК до 48 месяцев не показало преимуществ по сравнению с проведением терапии на протяжении 12 месяцев в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений. Первичная конечная точка была комбинированной и включала сердечно-сосудистые осложнения и показатели безопасности: случаи смерти, ИМ, инсульта, крупных кровотечений. В отношении развития первичной конечной точки между группами с длительной (48 месяцев) ДАТТ и ДАТТ в течение 12 месяцев достоверной статистической разницы выявлено не было: 5,8 против 7,5% (ОР – 0,75; 95% ДИ – 0,5–1,28; p=0,17). Статистический анализ отдельных компонентов первичной конечной точки показал схожие результаты: смерть: ОР – 0,65 (95% ДИ – 0,34–1,22; p=0.18); ИМ: ОР – 0,67 (95% ДИ – 0,31–1,44; p=0,31); инсульт: ОР – 0,9 (95% ДИ – 0,22–2,18; p 0,53); крупные кровотечения: ОР – 0,98 (95% ДИ – 0,47–2,05; p=0,95).

Однако анализ post-hoc продемонстрировал на границе статистической значимости тенденцию снижения сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ИМ, инсульт) в группе ДАТТ 48 месяцев по сравнению с группой ДАТТ 12 месяцев: 4,2 против 6,4% (ОР – 0,64; 95% ДИ – 0,4–1,02; p=0,06), при этом с увеличением длительности ДАТТ не отмечено увеличения частоты крупных кровотечений (соответственно 2 против 2%; p=0,95) или смертности от всех причин.

Таким образом, результаты исследования OPTIDUAL согласуются с таковыми исследования DAPT в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием.

В исследовании PEGASUS-TIMI 54 [18] были рандомизированы 21 162 пациента с ОКС, разделенных на группы, принимавших тикагрелор 90 мг дважды в день, 60 мг дважды в день, и группу плацебо. Продолжительность наблюдения в среднем составила 33 месяца, продемонстрировано достоверное снижение таких сердечно-сосудистых осложнений, как сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт, на терапии тикагрелором 90 мг 2 раза в день по сравнению с плацебо (ОР – 0,85; 95% ДИ – 0,75–0,96; p<0,008) и на терапии тикагрелором 60 мг 2 раза в день по сравнению с плацебо (ОР – 0,84; 95% ДИ – 0,74–0.95; p<0,004). При этом отмечено достоверное увеличение частоты крупных кровотечений – 2,6% на терапии тикагрелором 90 мг 2 раза в день, 2,3% на терапии тикагрелором 60 мг 2 раза в день – по сравнению с плацебо – 1,06% (p<0,001). Смертность от всех причин в группах достоверно не различалась.

Заключение

Попытка сформулировать единую рекомендацию по длительности применения ДАТТ представляет большую сложность, поскольку результаты исследований различаются.

Вопрос о длительности ДАТТ определяется двумя основными задачами: защитой пациента от тромбоза стента и вторичной профилактикой сердечно-сосудистых осложнений в рамках существующей ИБС.

В отношении предотвращения тромбоза стента данные свидетельствуют о том, что ДАТТ на протяжении 6 месяцев безопасна в плане геморрагических осложнений, особенно для пациентов низкого риска ишемических осложнений с установленным современным стентом. При наличии у пациента более высокого ишемического риска более полезной может быть длительная ДАТТ, возможно даже на протяжении всей жизни, что подтверждают данные более ранних исследований – CREDO и TRILOGY ACS. Аналогичным образом большая часть преимуществ длительной ДАТТ, выявленных в исследовании DAPT, связана со снижением частоты ишемических событий, не ассоциированных с тромбозом стента, и это свидетельствует о том, что полученные результаты отражают в основном эффект в отношении вторичной профилактики. Европейские исследования ISAR-SAFE и ITALIC главной целью ставили изучение проблемы предотвращения событий, связанных с тромбозом стента у пациентов низкого риска. Эти работы, равно как и ранее проведенные исследования, продемонстрировали, что можно безопасно отменять ДАТТ после 6 месяцев приема, если у пациента есть факторы риска кровотечения.

Следует учитывать и другой факт: польза пролонгированной ДАТТ может зависеть от типа имплантированного стента. По результатам исследования DAPT было выявлено, что преимущество длительной ДАТТ в плане снижения частоты основных неблагоприятных кардио- и цереброваскулярных событий максимально для пациентов, которым были установлены стенты с паклитакселем (ОР – 0,52), а минимально – для пациентов, которым были установлены стенты с эверолимусом (ОР – 0,89; p=0,05). Бурное развитие и усовершенствование технологии производства стентов позволяет надеяться на прогресс в этой важной области кардиологии.

Таким образом, наиболее безопасная и наиболее эффективная длительность приема ДАТТ остается неопределенной и должна рассматриваться индивидуально для каждого пациента. В каждом отдельном случае нужно оценивать и подбирать длительность ДАТТ, исходя из наличия факторов, способствующих атеротромбозу, при одновременном учете риска кровотечений и типа имплантированного стента.


Литература


  1. Joner M., Finn AV., Farb A., Mont E.K., Kolodgie F.D., Ladich E., Kutys R., Skorija K., Gold H.K., Virmani R. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;48(1):193–202.
  2. Гиляревский Р. Проблема профилактики «позднего» тромбоза стентов с лекарственным покрытием: роль сочетанного применения антиагрегантной терапии. Сердце. 2007;6(5):23–8.
  3. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C., Bailey S.R., Bittl J.A., Cercek B., Chambers C.E., Ellis S.G., Guyton R.A., Hollenberg S.M., Khot U.N., Lange R.A., Mauri L., Mehran R., Moussa I.D., Mukherjee D., Nallamothu B.K., Ting H.H.; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for percutaneous coronary intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58:e44–122.
  4. Roffi M., Patrono C., Collet JP., Mueller C., Valgimigli M., Andreotti F., Bax J.J., Borger M.A., Brotons C., Chew D.P., Gencer B., Hasenfuss G., Kjeldsen K., Lancellotti P., Landmesser U., Mehilli J., Mukherjee D., Storey R.F., Windecker S., Baumgartner H., Gaemperli O., Achenbach S., Agewall S., Badimon L., Baigent C., Bueno H., Bugiardini R., Carerj S., Casselman F., Cuisset T., Erol С., Fitzsimons D., Halle M., Hamm C., Hildick-Smith D., Huber K., Iliodromitis E., James S., Lewis B.S., Lip G.Y., Piepoli M.F., Richter D., Rosemann T., Sechtem U., Steg P.G., Vrints C., Luis Zamorano J. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2016;37(3):267–315.
  5. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2012;126:e354–e471.
  6. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2013/08/28/eurheartj.eht
  7. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur. Heart J. 2014. doi:10.1093/eurheartj/ehu278
  8. Mauri L., Kereiakes D.J., Yeh R.W., Driscoll-Shempp P., Cutlip D.E., Steg P.G., Normand S.L., Braunwald E., Wiviott S.D., Cohen D.J., Holmes D.R. Jr, Krucoff M.W., Hermiller J., Dauerman H.L., Simon D.I., Kandzari D.E., Garratt K.N., Lee D.P., Pow T.K., Ver Lee P., Rinaldi M.J., Massaro J.M.; DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N. Engl. J. Med. 2014;371(23):2155–66.
  9. Elmariah S., Mauri L., Doros G., Galper B.Z., O’Neill K.E., Steg P.G., Kereiakes D.J., Yeh R.W. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2015. 385(9970):792–98.
  10. Valgimigli M., Tebaldi M., Borghesi M., Vranckx P., Campo G., Tumscitz C., Cangiano E., Minarelli M., Scalone A., Cavazza C., Marchesini J., Parrinello G.; PRODIGY Investigators. Two-year outcomes after first- or second-generation drug-eluting or bare-metal stent implantation in all-comer patients undergoing percutaneous coronary intervention: a pre-specified analysis from the PRODIGY study (PROlonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY). JACC Cardiovasc. Interv. 2014;7(1):20–8.
  11. Campo G., Tebaldi M., Vranckx P., Biscaglia S., Tumscitz C., Ferrari R., Valgimigli M. Short- versus long-term duration of dual antiplatelet therapy in patients treated for in-stent restenosis: a PRODIGY trial substudy (Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia). J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(6):506–12.
  12. Valgimigli M., Borghesi M., Tebaldi M., Vranckx P., Parrinello G., Ferrari R. PROlonging Dual antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY Investigators. Should duration of dual antiplatelet therapy depend on the type and/or potency of implanted stent? A pre-specified analysis from the PROlonging Dual antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY (PRODIGY). Eur. Heart J. 2013;34(12):909–19.
  13. Valgimigli M., Campo G., Monti M., Vranckx P., Percoco G., Tumscitz C., Castriota F., Colombo F., Tebaldi M., Fucа G., Kubbajeh M., Cangiano E., Minarelli M., Scalone A., Cavazza C., Frangione A., Borghesi M., Marchesini J., Parrinello G., Ferrari R. Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia Study (PRODIGY) Investigators. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation. 2012;125(16):2015–26.
  14. Valgimigli M., Campo G., Percoco G., Monti M., Ferrari F., Tumscitz C., Zuffi A., Colombo F., Kubbajeh M., Cavazza C., Cangiano E., Tebaldi M., Minarelli M., Arcozzi C., Scalone A., Frangione A., Borghesi M., Marchesini J., Parrinello G., Ferrari R. Randomized comparison of 6- versus 24-month clopidogrel therapy after balancing anti-intimal hyperplasia stent potency in all-comer patients undergoing percutaneous coronary intervention Design and rationale for the PROlonging Dual-antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia study (PRODIGY). Am. Heart J. 2010;160(5):804–11.
  15. Sue Hughes. Questions Raised About Clopidogrel Duration Poststenting. Medscape. Aug 30, 2011.
  16. Palmerini T., Sangiorgi D., Valgimigli M., Biondi-Zoccai G., Feres F., Abizaid A., Costa R.A., Hong M.K., Kim B.K., Jang Y., Kim H.S., Park K.W., Mariani A., Della Riva D., Genereux P., Leon M.B., Bhatt D.L., Bendetto U., Rapezzi C., Stone G.W. Short versus long-term dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;65(11):1092–102.
  17. Helft G., et al. The OPTIDUAL trial: 12 vs 48 months of clopidogrel after drug-eluting stent placement, European Society of Cardiology 2015 Congress; August 31, 2015; London, UK. Abstract 3159.
  18. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M., Steg P.G., Storey R.F., Jensen E.C., Magnani G., Bansilal S., Fish M.P., Im K., Bengtsson O., Oude Ophuis T., Budaj A., Theroux P., Ruda M., Hamm C., Goto S., Spinar J., Nicolau J.C., Kiss R.G., Murphy S.A., Wiviott S.D., Held P., Braunwald E., Sabatine M.S. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2015;372:1791–800.


Об авторах / Для корреспонденции


З.М. Сафиуллина– д.м.н., проф. кафедры кардиологии с курсом скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. Тюмень; e-mail: safiullina@tokb.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа