Современные возможности лечения больных диссеминированным колоректальным раком: II линия лекарственной терапии


К.А. Воронцова, Н.В. Доброва, Г.В. Вышинская

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, Москва
В статье представлены клинические данные по современным возможностям лечения метастатического колоректального рака во II линии терапии. Дан подробный анализ эффективности и токсичности используемых комбинаций химиопрепаратов. Представлены результаты изучения таргетных препаратов во II линии терапии в комбинации с цитостатиками и в монотерапии. Проанализирована роль таргетной терапии и ее место в лечении диссеминированного колоректального рака.
Ключевые слова: II линия терапии, метастатический колоректальный рак, таргетная терапия, химиотерапия

Появившийся в 1960-х гг. непрямой ингибитор тимидилат синтетазы 5-фторурацил (5-ФУ) на протяжении нескольких десятилетий был единственным препаратом, используемым больными метастатическим колоректальным раком (мКРР). Применение 5-ФУ позволило увеличить медиану выживаемости больных диссеминированным колоректальным раком с 6 месяцев при симптоматической терапии до 11 месяцев [1]. Использование комбинации 5-ФУ с лейковорином (ЛВ) увеличило частоту объективных эффектов с 11 до 21%, но не повлияло на медиану общей выживаемости [2]. Короткое время полужизни препарата легло в основу разработки режимов с длительными инфузиями, применение которых увеличило медиану продолжительности жизни больных до 14 месяцев [1].

Дальнейшее изучение значения тимидилат синтетазы в реализации противоопухолевого эффекта привело к созданию ее прямого ингибитора – ралтитрекседа. При сравнении ралтитрекседа и 5-ФУ в рандомизированных исследованиях III фазы не было получено статистически достоверных различий в эффективности [3]. Проведенное изучение ралтитрекседа на больных мКРР во II линии терапии продемонстрировало его эффективность при прогрессировании на фоне терапии 5-ФУ. Так, в исследовании II фазы A. Sato et al. (1999) с участием 43 пациентов общий ответ составил 16% [4].

В исследовании COMET (2015) изучались эффективность и безопасность применения ралтитрекседа для 414 пациентов во II и последующих линиях терапии при повышенном риске развития кардиоваскулярных осложнений и для больных с состоявшимися эпизодами кардиотоксичности на фоне предшествующей терапии. 79,5% больных получали ранее химиотерапию с включением 5-ФУ. У 88,9% пациентов с кардиологическими осложнениями в анамнезе не было зарегистрировано новых эпизодов кардиоваскулярной токсичности на фоне терапии II линии с включением ралтитрекседа. Контроль над болезнью составил 25,7% (частичный регресс – 7,7%, стабилизация – 18,0%). Авторами сделаны следующие выводы: ралтитрексед эффективен после прогрессирования на фоне 5-ФУ и может служить безопасной альтернативой 5-ФУ для больных, имеющих в анамнезе эпизоды кардиологической токсичности [5].

На рубеже XX–XXI вв. свою нишу в лечении мКРР заняли новые препараты с отличным от ингибиторов тимидилат синтетазы механизмом действия. Одно из них – производное платины 3-го поколения оксалиплатин, обладающий благоприятным профилем токсичности. Интерстициальная и гематологическая токсичность наблюдаются крайне редко. Дозолимитирующей токсичностью оксалиплатина является периферическая нейропатия.

В процессе изучения оксалиплатин во II линии терапии мКРР не показал достаточной эффективности в монорежиме [6]. При этом частота частичных регрессов комбинаций FOLFOX3/FOLFOX4 после прогрессирования на 5-ФУ достигла 20,6%, медиана времени до прогрессирования – 4,7 месяца, медиана общей выживаемости – 10,8. Из побочных эффектов наиболее значимыми оказались периферическая нейропатия (III степени – 20,6%) и нейтропения (III–IV степеней – 15–36,9%) [7].

Ряд исследований посвящен изучению комбинации оксалиплатина с ралтитрекседом во II линии лечения мКРР. В одной из работ пациенты после 5-ФУ получали оксалиплатин 130 мг/м2 и ралтитрексед 3 мг/м2 каждые 3 недели. Медиана общей выживаемости достигала 12 месяцев [8]. E. van Cutsem et al. (2001) изучали комбинацию оксалиплатина и ралтитрекседа после терапии 5-ФУ+ЛВ±иринотекан. Общий ответ составил 16%, стабилизация – 52% [9]. У 50 больных во II линии терапии изучена также комбинация ралтитрекседа, оксалиплатина, 5-ФУ и ЛВ. Общий ответ зарегистрирован у 24% больных (в т.ч. зафиксировано 3 случая полного эффекта), стабилизация – у 36%. Медиана времени до прогрессирования – 7,6 месяца, медиана общей выживаемости – 13,6. Из побочных эффектов отмечено развитие нейтропении IV степени в 32% случаев [10].

Большое влияние на повышение эффективности лечения больных мКРР оказало появление нового препарата иринотекана – специфического ингибитора клеточного фермента топоизомеразы I. Дозолимитирующими побочными эффектами иринотекана служат нейтропения (III–IV степеней у 32–47% больных) и отсроченная диарея (III–IV степеней у 31–39% больных). При сравнении эффективности иринотекана и симптоматического лечения у 279 больных мКРР с прогрессированием после терапии 5-ФУ было выявлено достоверное увеличение медианы выживаемости с 6,5 до 9,2 месяца (р=0,0001) с однолетней выживаемостью 36 и 14% соответственно [11]. В другом исследовании проведена оценка эффективности иринотекана по сравнению с длительными инфузиями 5-ФУ после прогрессирования на фоне болюсных введений 5-ФУ. Было показано достоверное увеличение одногодичной выживаемости в первой группе – 45 против 32% (р=0,035), медианы общей выживаемости – 10,3 против 8,5 месяца соответственно [12].

В рандомизированном исследовании GERCOR (2004) пациентам, ранее не получавшим терапевтического лечения по поводу мКРР, назначены режимы FOLFIRI и FOLFOX в соотношении 1:1, при прогрессировании произведена смена режима на FOLFOX и FOLFIRI соответственно. Эффективность терапии в I линии оказалась сравнимой в обеих группах. Впервые была достигнута медиана общей выживаемости более 20 месяцев (21,5 и 20,6 в группах 1 и 2 соответственно). Во II линии наибольшую эффективность продемонстрировал режим FOLFOX. Частота объективного ответа составила 15 против 4%, медиана времени до прогрессирования – 4,5 месяца против 2,5. Авторами было сделано предположение, согласно которому после комбинации FOLFOX во II линии возможно проведение монотерапии иринотеканом вместо комбинированного режима [13].

В рандомизированном исследовании III фазы при сравнении монотерапии иринотеканом и режима FOLFOX во II линии химиотерапии достоверных различий в медианах общей выживаемости достигнуто не было: 13,5 месяца в группе FOLFOX4 и 14,7 – в группе терапии иринотеканом (отношение рисков [ОР]=1,04, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,9–1,3) [14]. Применение комбинации оксалиплатина и иринотекана больных мКРР при резистентности к 5-ФУ позволяет получать объективный эффект у 28–49% больных, медиана общей выживаемости достигает 11–15 месяцев [15].

При сравнении комбинации оксалиплатин 85 мг/м2+иринотекан 200 мг/м2 каждые 3 недели с иринотеканом 350 мг/м2 каждые 3 недели во II линии после применения 5-ФУ-содержащих режимов (628 больных) отмечено повышение частоты общего эффекта (21,3 против 7%), увеличение времени до прогрессирования (5,3 против 2,8 месяца), общей выживаемости (13,4 против 11,1 месяца) [16].

В многоцентровом рандомизированном исследовании II фазы по изучению эффективности режимов FOLFIRI, FOLFOX и IROX после прогрессирования на 5-ФУ-содержащей терапии более 50% больных получили хороший эффект от применения любой из трех комбинаций. Контроль над ростом опухоли оказался выше 60% во всех трех группах. Медиана общей выживаемости составила 12,2, 11,5 и 11 месяца соответственно [17].

Пероральные фторпиримидины, в частности наиболее популярный препарат этой группы капецитабин, показали не меньшую, нежели 5-ФУ, эффективность в комбинированных режимах. При этом отличительной особенностью капецитабина является отсутствие выраженной миелосупрессии.

В исследовании III фазы M.L. Rothenberg et al. при сравнении режимов XELOX и FOLFOX4 во II линии терапии мКРР не выявили различий в эффективности обеих комбинаций. Медиана времени до прогрессирования в группах XELOX и FOLFOX4 составила 4,7 и 4,8 месяца (ОР=0,97 95% ДИ – 0,83–1,14), медиана общей выживаемости – 11,9 и 12,5 месяцев соответственно (ОР=1,024 95% ДИ – 0,86–1,21). Побочные эффекты III–IV степеней отмечены в 50% случаев при применении режима XELOX и в 65% случаев в группе терапии FOLFOX4 [18]. После прогрессирования на режимах FOLFIRI и FOLFOX хорошую эффективность и переносимость показали режимы XELOX и XELIRI соответственно. Контроль над болезнью составил 28 и 33,3%, медиана времени до прогрессирования – 3,4 и 4,1 месяца, медиана общей выживаемости 10,3 и 11,2 месяца. Токсичность III–IV степеней встречалась очень редко в обеих группах [19].

Особую нишу в лечение мКРР заняла новая группа лекарственных средств – таргетные препараты. В отличие от стандартных цитостатиков таргетные препараты оказывают непосредственное воздействие на строго определенные рецепторы или сигнальные пути. В настоящее время для лечения больных мКРР используются две основные группы данных препаратов: ингибиторы неоангиогенеза (бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб) и моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста (цетуксимаб, панитумумаб). Многие препараты проходят этап изучения в рамках рандомизированных исследований.

Бевацизумаб – препарат, блокирующий сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-А). Эффективность бевацизумаба в комбинации с FOLFOX во II линии терапии после прогрессирования на иринотекан-содержащих режимах была доказана в исследовании ECOG E3200. Медиана времени до прогрессирования в группах FOLFOX+бевацизумаб и FOLFOX составила соответственно 7,3 против 4,7 месяца (р=0,0001), медиана общей выживаемости – 12,9 против 10,8 месяца (р=0,001), объективный ответ – 22,7 против 8,6%. Также в данном исследовании была продемонстрирована неэффективность монотерапии бевацизумабом: отмечено снижение времени до прогрессирования в данной группе до 2,7 месяца [20].

В небольшом исследовании AVASIRI 25 пациентов во II линии терапии получали бевацизумаб 10 мг/кг+FOLFIRI каждые 2 недели до прогрессирования заболевания. Общий эффект составил 32% (90% ДИ – 17,0–50,4%), частичный ответ отмечен у 8 пациентов, стабилизация – у 15. Медиана времени до прогрессирования составила 11,6 месяца (95% ДИ – 6,9–16,4), медиана общей выживаемости – 21,4 месяца (95% ДИ – 12,0–30,8) [21].

В исследованиях ML18147 и BEBYP была доказана эффективность длительного применения бевацизумаба. Больные после прогрессирования на I линии лечения с включением бевацизумаба были разделены на две группы: бевацизумаб+химиотерапия и только химиотерапия. Медиана общей выживаемости оказалась достоверно выше в группе бевацизумаб+химиотерапия – 11,2 месяца (95% ДИ – 10,4–12,2) против 9,8 (8,9–10,7); р=0,0062 [22].

Афлиберцепт – второй препарат группы ингибиторов неоангиогенеза, рекомендованный к применению при мКРР, представляет собой полностью человеческий рекомбинантный белок, полученный путем слияния надмембранной части рецептора VEGF и IgG. Афлиберцепт связывает VEGF-A и VEGF-B, а также фактор роста плаценты, что приводит к подавлению ангиогенеза в опухоли [23]. Так же как и бевацизумаб, афлиберцепт не эффективен в монотерапии [24]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы VELOUR изучались эффективность и безопасность афлиберцепта в сочетании с FOLFIRI во II линии терапии мКРР. В исследовании приняли участие 1226 больных мКРР, которые ранее получали химиотерапию с оксалиплатином. 30,4% пациентов были назначены в I линии бевацизумаб. Первые результаты исследования были опубликованы при медиане наблюдения 22,28 месяца. Общий эффект в группе с афлиберцептом составил 19,8 против 11,1% в группе плацебо (р=0,0001). Медиана времени до прогрессирования также оказалась достоверно выше в группе FOLFIRI+афлиберцепт – 6,9 против 4,67 месяца (HR – 0,758, р=0,00007). Было отмечено и увеличение медианы общей выживаемости в изучаемой группе – 13,5 против 12,6 месяца [25]. Дальнейшее наблюдение продемонстрировало достоверное преимущество афлиберцепта по сравнению с плацебо при оценке общей выживаемости. К 18 месяцам этот показатель составил 38,5 против 30,9%, к 24 – 28,0 против 18,7%, к 30 месяцам – 22,3 против 12,0%. Таким образом, 30-месячная выживаемость в группе FOLFIRI+афлиберцепт оказалась в 2 раза выше, чем в группе FOLFIRI+плацебо. Токсичность III–IV степеней, связанная как с афлиберцептом, так и с химиотерапией, отмечалась относительно редко, не носила кумулятивный характер и была обратимой [26].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RAISE (2015) оценена эффективность терапии FOLFIRI с новым антиангиогенным препаратом рамуцирумабом для больных мКРР, получивших в I линии лечения бевацизумаб, оксалиплатин и фторпиримидины. Рамуцирумаб – человеческое моноклональное антитело, мишенью которого является внеклеточный домен рецептора-2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-2). Медианы общей выживаемости и времени до прогрессирования в группе рамуцирумаба были достоверно выше – 13,3 месяца против 11,7 и 5,7 против 4,5 месяцев соответственно. Частота общих ответов составила 13,4 и 12,5% соответственно (p=0,6336) [27].

Регорафениб – пероральный мультикиназный ингибитор рецепторов VEGF – в настоящее время рекомендован к применению в III и последующих линиях терапии мКРР.

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело класса G (IgG1), которое связывается с внеклеточным доменом рецептора эпидермального фактора роста ЕGFR. Основным побочным эффектом при применении цетуксимаба является угреподобная пустулезная сыпь, наличие и выраженность которой служит важным фактором, предсказывающим эффективность лечения с включением цетуксимаба [28].

Комбинация цетуксимаба и иринотекана по сравнению с монотерапией иринотеканом для больных мКРР с гиперэкспрессией EGFR во II линии терапии показывает значимое увеличение медианы времени до прогрессирования (4,0 против 2,6 месяца). Частота общих ответов также выше в группе с цетуксимабом (16,4 против 4,2%) [29].

В исследовании BOND изучалась эффективность комбинации цетуксимаб+иринотекан по сравнению с монотерапией цетуксимабом у 329 пациентов. Медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости составили для группы цетуксимаб+иринотекан 4,1 и 8,6 месяца, и 1,5 и 6,9 – для группы цетуксимаб в монорежиме соответственно [28].

К настоящему времени доказана ключевая роль влияния статуса гена KRAS на предполагаемую эффективность терапии больных мКРР цетуксимабом. Был проанализирован 281 случай из ранее опубликованных материалов по 7 проведенным исследованиям с 2005 по 2008 г. Мутации гена KRAS были выявлены у 98 пациентов. Из них у 40 (37,4%) отмечена стабилизация болезни и у 58 (59,8%) – прогрессирование заболевания. Эффект был достигнут только у пациентов с «диким» типом гена KRAS. Медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости были значительно ниже у пациентов с мутацией гена KRAS – 12 против 24, 36 нед против 44 соответственно [30].

Также известно, что мутации гена NRAS, встречающиеся в 2–2,5% случаев КРР, достоверно ассоциируются с плохим ответом на лечение мКРР к EGFR. По данным исследования De Roock et al., число больных с объективным ответом на терапию среди пациентов с мутациями NRAS составило 7,7 против 38,1% среди пациентов с «диким» типом генов KRAS и NRAS [31].

Частота встречаемости мутации гена BRAF (V600E) при КРР составляет 5–11%. При ретроспективном анализе DiNicolantonio et al. было отмечено, что ни один из пациентов с «диким» типом гена KRAS не ответил на лечение моноклональными антителами (МКА) к EGFR при наличии мутации V600E в гене BRAF [32]. В настоящее время проводится изучение препарата вемурафиниба, блокирующего мутированный ген BRAF, в комбинации с иринотеканом и цетуксимабом у больных мКРР с мутацией V600E в гене BRAF и «диким» типом генов RAS [33]. Панитумумаб представляет собой полностью человеческое МКА к EGFR, что значительно снижает риск возникновения инфузионных реакций по сравнению с цетуксимабом (III–IV степеней – 2 против <0,5%). Аналогично цетуксимабу панитумумаб демонстрирует свою эффективность в отсутствие мутации в генах RAS, BRAF, а выраженность сыпи коррелирует с эффективностью лечения.

Панитумумаб демонстрирует свою эффективность в комбинации с FOLFIRI во II линии терапии мКРР. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пацентов с «диким» типом KRAS было достигнуто значительное увеличение времени до прогрессирования в группе FOLFIRI+панитумумаб: 6,7 против 4,9 месяца (ОР – 0,82; 95% ДИ – 0,69, 0,97; р=0,023). Также отмечена тенденция к увеличению медианы общей выживаемости: 14,5 против 12,5 месяцев (ОР – 0,92; 95% ДИ – 0,78, 1.10; р=0.37). Общий эффект составил 36 против 10% соответственно (р<0,0001) [34].

При ретроспективном исследовании, проведенном в Голландии, оценена эффективность монотерапии панитумумабом для 31 пациента с «диким» типом KRAS, получавшего ранее первую линию лечения на основе фторпиримидинов, которому не была показана терапия иринотеканом. Медиана времени до прогрессирования составила 3,4 месяца, медиана общей выживаемости – 11,4 от начала терапии панитумумабом. Десятью (32,3%) пациентами был достигнут частичный регресс, контроль над болезнью зафиксирован у 15 (48,4 %) больных [35].

В исследовании II фазы изучался цетуксимаб в комбинации с режимом IRIS (иринотекан+S1 – пероральный фторпиримидин). В группе с еженедельным введением цетуксимаба объективный эффект достиг 34,4%, медиана времени до прогрессирования – 4,2 месяца. В группе с введением цетуксимаба каждые 2 недели – 31,8% и 4,2 месяца соответственно. Негематологическая токсичность 3-й и более высокой степени встречалась достоверно более часто в группе введения цетуксимаба каждые 2 недели [36].

Применение панитумумаба в комбинации с IRIS (II фаза – 37 больных) позволило достичь общего эффекта для 32,4% больных, медианы времени до прогрессирования – 9,5 месяцев (95% ДИ – 3,5–15,4 месяца), медианы общей выживаемости – 20,1 месяца (95% ДИ – 16,7–23,2 месяца) [37].

Попытки повысить эффективность терапии мКРР посредством комбинирования существующих таргетных препаратов к настоящему моменту не привели к ожидаемым результатам, увеличив при этом токсичность проводимого лечения.

При использовании бевацизумаба, панитумумаба и FOLFIRI во II линии терапии мКРР для 173 больных частичный эффект был достигнут в 42,3% случаев, контроль над болезнью составил 65,7%. Медиана времени до прогрессирования – 6,5 месяцев, медиана общей выживаемости – 15,4. Токсичность III–IV степени отмечена в 64,5% случаев [38].

На сегодняшний день продолжается изучение комбинации эверолимуса (ингибитор протеинкиназ), панитумумаба и иринотекана. В исследовании Ib/II фаз на больных с немутированным геном KRAS во II линии терапии при использовании данного режима объективный эффект достигнут 33% пациентов, стабилизация – 50%. Медиана времени до прогрессирования составила 6,7 месяца. Режим показал приемлемую токсичность [39]. Также у больных с мКРР во II линии терапии проходит стадию изучения (I фаза) комбинация эверолимус+ иринотекан+цетуксимаб [40].

Необходимость расширения спектра таргетных препаратов для больных мКРР с мутированным геном KRAS спровоцировала изучение конатумумаба (МКА – агонист человеческих смертельных рецепторов-5) и ганитумаба (МКА к рецептору инсулиноподобного фактора роста типа 1) в сочетании с FOLFIRI во II линии терапии. Обе комбинации показали приемлемую токсичность, однако тенденция к увеличению времени до прогрессирования отмечена лишь в группе с конатумумабом – 6,5 месяцев против 4,6 в группе с плацебо (р=0,147) [41].

В небольшом исследовании с участием 31 пациента изучалось применение МЕК-ингибитора селуметиниба больными мКРР с мутированным типом генов KRAS или BRAF. Объективный эффект достигнут 10% пациентов, время до прогрессирования составило 3,4 месяца. Применение MEK-ингибиторов при мутированном KRAS требует дальнейшего изучения [42].

Некоторые таргетные препараты не продемонстрировали предполагаемой эффективности во II линии терапии мКРР (требананиб, сорафениб, имгатузумаб) [43, 44, 45].

Подводя итоги, можно сформулировать основные положения и рекомендации по выбору II линии терапии на основании существующего опыта лечения больных диссеминированным колоректальным раком:

  • последовательность назначения оксалиплатин- и иринотекан-содержащих режимов не влияет на показатели общей выживаемости;
  • в комбинации с цитостатическими препаратами пероральные фторпиримидины показывают не меньшую, чем 5-ФУ, эффективность;
  • комбинация FOLFIRI с афлиберцептом демонстрирует большую эффективность по сравнению с FOLFIRI после прогрессирования на режиме FOLFOX;
  • комбинация FOLFOX с бевацизумабом показывает преимущество по сравнению с FOLFOX после терапии I линии с включением иринотекана и 5-ФУ;
  • бевацизумаб сохраняет свою эффективность при смене стандартных режимов лечения в связи с прогрессированием заболевания;
  • афлиберцепт в комбинации с FOLFIRI имеет доказанную эффективность после применения бевацизумаба в 1-й линии;
  • у пациентов с диким типом гена KRAS, не получавших ранее МКА к EGFR, комбинации иринотекан+цетуксимаб и FOLFIRI+панитумумаб демонстрируют свою эффективность во II линии по сравнению с химиотерапией. Также в этой группе больных отмечена эффективность цетуксимаба и панитумумаба в монорежимах во 2-й линии лечения;
  • комбинации таргетных препаратов во II линии к настоящему времени не выявили преимуществ, увеличив при этом токсичность проводимого лечения.


Литература

  1. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer. JCO. 1998;16:1301–08.
  2. Thirion P., Michielis S., Pignon J.P., Buyse M., Braud A.C., Carlson R.W., O’Connell M., Sargent P., Piedbois P.; Meta-Analysis Group in Cancer. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an update meta-analysis. J. Clin. Oncol. 2004;22(18):3766–75.
  3. Cocconi G., Cunningham D., Van Cutsem E., Francois E., Gustavsson B., van Hazel G., Kerr D., Possinger K., Hietschold S.M. Open, randomi-zed, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Cancer Study Group. JCO. 1998;16:2943–52.
  4. Sato A., Kurihara M., Horikoshi N. Phase II study of raltitrexed (Tomudex) in chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Cooperative Study Group. Anticancer Drugs. 1999;10(8):741–48.
  5. Desrame J., Dourthe L.-M., Debourdeau P., Mille D., Artru P., Albrand H. Raltitrexed in the management of metastatic colorectal cancer: The COMET study. J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2015;33(3 suppl. 677).
  6. Rothenberg M.L., Oza A.M., Bigelow R.H., Berlin J.D., Marshall J.L., Ramanathan R.K., Hart L.L., Gupta S., Garay C.A., Burger B.G., Le Bail N., Haller D.G. Superiority of Oxaliplatin and Fluorouracil-Leucovorin Compared With Either Therapy Alone in Patients With Progressive Colorectal Cancer After Irinotecan and Fluorouracil-Leucovorin: Interim Results of a Phase III Trial. JCO. 2003;21(11):2059–69.
  7. Andre T., Bensmaine M.A., Louvet C., Francois E., Lucas V., Desseigne F., Beerblock K., Bouche O., Carola E., Merrouche Y., Morvan F., Dupont-Andre G., de Gramont A. Multicentrer phase II study of bimonthly high dose leucovorin, fluorouracil infusion and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer resistant to the same leuco-vorin and fluorouracil regimen. J. Clin. Oncol. 1999;17:3560–68.
  8. Vyzula R., Kocakova I., Demlova R., Kiss I., Dusek L., Jarkovsky J. Raltitrexed plus oxaliplatin in the second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Neoplasma. 2006;53(2):119–27.
  9. Van Cutsem E., et al. Phase II study of raltitrexed in combination with oxaliplatin as second line treatment in refractory advanced colorectal cancer. ECCO 11, 2001:abstr 1008.
  10. Comella P., Casaretti R., Crucitta E., De Vita F., Palmeri S., Avallone A., Orditura M., De Lucia L., Del Prete S., Catalano G., Lorusso V., Comella G. Oxaliplatin plus raltitrexed and leucovorin-modulated 5-fluorouracil i.v. bolus: a salvage regimen for colorectal cancer patients. Br. J. Cancer. 2002;86(12):1871–75.
  11. Cunningham D., Glimelius B. A phase III study of irinotecan (CPT-11) versus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer who have failed 5-fluorouracil therapy. V301 Study Group. Semin Oncol. 1999;26(1 Suppl. 5);6–12.
  12. Rougier P., Van Cutsem E., Bajetta E., Nie-derle N., Possinger K., Labianca R., Navarro M., Morant R., Bleiberg H., Wils J., Awad L., Herait P., Jacques C. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet. 1998;352(9138):1407–12.
  13. Tournigand C., Andre T., Achille E., Lledo G., Flesh M., Mery-Mignard D., Quinaux E., Couteau C., Buyse M., Ganem G., Landi B., Colin P., Louvet C., de Gramont A. FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. J. Clin.l Oncol. 2004;22(2):229–37.
  14. Seymour M.T., Maughan T.S., Ledermann J.A., Topham C., James R., Gwyther S.J., Smith D.B., Shepherd S., Maraveyas A., Ferry D.R., Meade A.M., Thompson L., Griffiths G.O., Parmar M.K., Stephens R.J.; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9582):143–52.
  15. Bajetta E., Beretta E., Di Bartolomeo M., Cortinovis D., Ferrario E., Dognini G., Toffolatti L., Buzzoni R. Efficacy of treatment with irinotecan and oxaliplatin combination in FU-resistant metastatic colorectal cancer patients. Oncology. 2004;66(2):132–37.
  16. Haller D.G., Rothenberg M.L., Wong A.O., et al. Final results of a randomized phase III trial comparing irinotecan+oxaliplatin (IROX) to irinotecan monotherapy in patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) previously treated with fluoropyrimidines. Ann. Oncol. 2004;15(suppl. 3):2630.
  17. Rougier P., Lepille D., Bennouna J., Marre A., Ducreux M., Mignot L., Hua A., Mery-Mignard D. Antitumor activity of three second-line treatment combinations with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomized, multicenter phase II trial. Ann. Oncol. 2002;13:1558–67.
  18. Rothenberg M.L., Cox J.V., Butts C., Navarro M., Bang Y.-J., Goel R., Gollins S., Siu L.L., Laguerre S., Cunningham D. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann. Oncol. 2008;19:1720–26.
  19. Manzano J.L., Diaz N., Rolfo C., Juez I., Gracia-Bueno J.M., Gonzaez M.L., Queralt B., Losa F., Martin C., Abad A. Phase II comparative study of capecitabine combined with oxaliplatin (XELOX) and CPT-11 (XELIRI) for advanced colorectal cancer patients (p) previously treated with 5-FU-based chemotherapy. J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007;25(18S):14544.
  20. Giantonio B.J., Catalano P.J., Meropol N.J., O’Dwyer P.J., Mitchell E.P., Alberts S.R., Schwartz M.A., Benson A.B. 3rd. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J. Clin. Oncol. 2007;20:1539–44.
  21. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L., Meropol N.J., Novotny W.F., Lieberman G., Griffing S., Bergsland E. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2003;21:60.
  22. Masi G., Salvatore L., Boni L., Loupakis F., Cremolini C., Fornaro L., Schirripa M., Cupini S., Barbara C., Safina V., Granetto C., Fea E., Antonuzzo L., Boni C., Allegrini G., Chiara S., Amoroso D., Bonetti A., Falcone A.; on behalf of the BEBYP Study Investigators. Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final results of the randomized BEBYP trial. Ann. Oncol. 2015:mdv012.
  23. Wang T.-F., Lockhart A.C. Aflibercept in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Clin. Med. Insights Oncol. 2012;6:19–30.
  24. Tang P.A., Cohen S.J., Kollmannsberger C., Bjarnason G., Virik K., MacKenzie M.J., Lourenco L., Wang L., Chen A., Moore M.J. Phase II Clinical and Pharmacokinetic Study of Aflibercept in Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer. Clin. Cancer Res. 2012;18:6023.
  25. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R., Prenen H., Prausova J., Macarulla T., Ruff P., van Hazel G.A., Moiseyenko V., Ferry D., McKendrick J., Polikoff J., Tellier A., Castan R., Allegra C. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J. Clin. Oncol. 2012;30(28):3499–506.
  26. Ruff P., Ferry D.R., Lakomy R., Prausova J., van Hazel G.A., Hoff P.M., Cunningham D., Arnold D., Schmoll H.J., Moiseyenko V.M., McKendrick J.J., ten Tije A.J., Vishwanath R.L., Bhargava P., Chevalier S., Macarulla T., van Cutsem E. Time course of safety and efficacy of aflibercept in combination with FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer who progressed on previous oxaliplatin-based therapy. Eur. J. Cancer. 2015;51:18–26.
  27. Tabernero J., Cohn A. L., Obermannova R., Bodoky G., Garcia-Carbonero R., Ciuleanu T.-E., Portnoy D.C., van Cutsem E., Grothey A., Prausova J., Garcia-Alfonso P., Yamazaki K., Clingan P.R., Zagonel V., Kim T.W., Simms L., Chang S.-C., Nasroulah F., Yoshino T.; the RAISE Study Investigators. RAISE: A randomized, double-blind, multicenter phase III study of irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab (RAM) or placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic colorectal carcinoma (CRC) progressive during or following first-line combination therapy with bevacizumab (bev), oxaliplatin (ox), and a fluoropyrimidine (fp). J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2015;33(3 suppl. 512).
  28. Cunningham D., Humblet Y., Siena S., Khayat D., Bleiberg H., Santoro A., Bets D., Mueser M., Harstrick A., Verslype C., Chau I., van Cutsem E. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinitecan-refractory metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2004;351(4):337–45.
  29. Sobrero A.F., Maurel J., Fehrenbacher L., Scheithauer W., Abubakr Y.A., Lutz M.P., Vega-Villegas M.E., Eng C., Steinhauer E.U., Prausova J., Lenz H.J., Borg C., Middleton G., Kröning H., Luppi G., Kisker O., Zubel A., Langer C., Kopit J., Burris .Н.A. 3rd. EPIC: Phase III trial of cetu-ximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2008;26(14).
  30. Di Fiore F., Van Cutsem E., Laurent-Puig P., Siena S., Frattini M., De Roock W., Lievre A., Sartore-Bianchi A., Bardelli A., Tejpar S.. Role of KRAS mutation in predicting response, progression-free survival, and overall survival in irinotecan-refractory patients treated with cetuximab plus irinotecan for a metastatic colorectal cancer: Analysis of 281 individual data from published series. ESMO 2008.
  31. De Roock W., Claes B., Bernasconi D., De Schutter J., Biesmans B., Fountzilas G., Kalogeras K.T., Kotoula V., Papamichael D., Laurent-Puig P., Penault-Llorca F., Rougier P., Vincenzi B., Santini D., Tonini G., Cappuzzo F., Frattini M., Molinari F., Saletti P., De Dosso S., Martini M., Bardelli A., Siena S., Sartore-Bianchi A., Taberne-ro J., Macarulla T., Di Fiore F., Gangloff A.O., Ciardiello F., Pfeiffer P., Qvortrup C., Hansen T.P., Van Cutsem E., Piessevaux H., Lambrechts D., Delorenzi M., Tejpar S. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol. 2010;11(8):753–62.
  32. Di Nicolantonio F., Martini M., Molinari F., Sartore-Bianchi A., Arena S., Saletti P., De Dosso S., Mazzucchelli L., Frattini M., Siena S., Bardelli A. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2008;26(35):5705–12.
  33. Kopetz S., McDonough S., Van Karlyle Morris, Lenz H.-J., Magliocco A.M., Atreya C.E., Diaz L.A., Allegra C.J., Lieu C.H., Eckhardt S.G., Semrad T.J., Kaberle K., Guthrie K., Hochster H.S. S1406: Randomized phase II study of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastaticcolorectal cancer (mCRC). J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts).2015;33(3 suppl. TPS790).
  34. Peeters M., Price T.J., Cervantes A., Sobrero A.F., Ducreux M., Hotko Y., AndreT., Chan E., Lordick F., Punt C.J., Strickland A.H., Wilson G., Ciuleanu T.E., Roman L., Van Cutsem E., Tian Y., Sidhu R. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI {+/-} panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann. Oncol. 2014;25(1):107–16.
  35. Van Hellemond I.E., Creemers G.J., van Warmerdam L.J., de Jong F.A., Koornstra R.H. Panitumumab monotherapy as a second-line treatment in metastasised colorectal cancer: a single centre experience. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.) 2014;26(3):135–41.
  36. Komatsu Y., Yuki S., Nakatsumi H., Hosokawa A., Nakamura M., Muto O., Meguro T., Iwana-ga I., Hatanaka K., Tsuji Y., Sato A., Eto K., Furukawa K., Onodera M., Tateyama M., Takahashi Y., Dazai M., Yokoyama S., Honda T., Sakata Y., HGCSG. Phase II trial of irinotecan plus s-1 (IRIS) with cetuximab (IRIS/Cet) as second-line treatment in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC): HGCSG0902—Comparison of administration interval in cetuximab treatment. J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts) 2015;33(3 suppl. 746).
  37. Shimoyama R., Kimura T., Takaoka T., Sakamoto K., Kawamoto S., Yoshizaki K., Negoro Y., Goda F., Tsuji A., Nakayama T., Miyamoto H., Takayama T., Niitsu Y. A phase II trial of panitumumab with irinotecan and S-1 (IRIS) as second-line treatment in patients with wild-type KRASmetastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts) 2015;33(3 suppl. 732).
  38. Liang H.L., Hu A.P., Li S.L., Liu J.Y. Combining bevacizumab and panitumumab with irinotecan, 5-fluorouracil, and leucovorin (FOLFIRI) as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. Med. Oncol. 2014;31(6):976.
  39. Townsend A., Tebbutt N., Karapetis C.S., Cooper P., Singhal N., Yeend S., Pirc L., Price T.J. A Phase IB/II Study of Second-Line Therapy with Panitumumab, Irinotecan and Everolimus (PIE) in Metastatic Colorectal Cancer (MCRC) with KRAS Wild Type (WT). Ann. Oncol. 2014;25(suppl. 4):183.
  40. Hecht J.R., Reid T.R., Garrett C.R., Beck J.T., Davidson S.J., Mackenzie M.J., Brandt U., Rizvi S., Sharma S. Phase I Study of Everolimus, Cetuximab and Irinotecan as Second-line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer. Anticancer Res. 2015;35(3):1567–73.
  41. Cohn1 A.L., Tabernero J., Maurel J., Nowara E., Sastre J., Chuah B.Y.S.,Kopp M.V., Sakaeva D.D., Mitchell E.P., Dubey S., Suzuki S., Hei Y.-J., Galimi F., McCaffery I., Pan Y., Loberg R., Cottrell S.,Choo S.-P. A randomized, placebo-controlled phase 2 study of ganitumab or conatumumab in combination with FOLFIRI for second-line treatment of mutant KRAS metastatic colorectal cancer. Ann. Oncol. 2013;24(7):1777–85.
  42. Hochster H.S., Messersmith W.A., O’Neil B.H., Groshen S.G., Lenz H.-J., Cohen D.J., Denlinger C.S., Gold P.J., Eckhardt S.G., Locker G.Y., Ames P., McKinley M., Leichman L.P., Academic GI Cancer Consortium (AGICC). The MEK inhibitor selumetinib (
  43. Bridgewater J.A., Cervantes A., Markman B., Siena S., Cubillo A., Garcia-Carbonero R., Sigal D., Aprile G., Cunningham D., Nadal C., Pericay C., Samuel L.M., Hochhauser D., Perez-Fidalgo J.A., Strickland A., Guizani C., Golding S., Lopez-Valverde V., Ott M.G., Tabernero J. GAIN-(C): Efficacy and safety analysis of imgatuzumab (GA201), a novel dual-acting monoclonal antibody (mAb) designed to enhance antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), in combination with FOLFIRI compared to cetuximab plus FOLFIRI in second-line KRAS exon 2 wild type (e2WT) or with FOLFIRI alone in mutated (e2MT) metastatic colorectalcancer (mCRC). J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts) 2015;33(3 suppl. 669).
  44. Peeters M., Strickland A.H., Lichinitser M., Suresh A.V.S., Manikhas G., Shapiro J., Rogowski W., Huang X., Wu B., Warner D., Jain R., Tebbutt N.C. A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study of trebananib (AMG 386) in combination with FOLFIRI in patients with previously treated metastatic colorectal carcinoma. Br. J. Cancer. 2013;108(3):503–11.
  45. Hoehler T., Decker T., Schimanski C., Schmitz S.H., Kanzler S., Rauh J., VehlingKaiser U., Bernhard H., Hoffmann T., Niederle N., von Verschuer U., von Wichert G., Wagner T. Final results of the AIO 0307 study: A controlled, randomized, double-blind phase II study of FOLFOX6 or FOLFIRI combined with sorafenib (S) versus placebo (P) in second-linemetastatic colorectal carcinoma (mCRC) treatment. J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2013;31(15 suppl. 3586).


Об авторах / Для корреспонденции

К.А. Воронцова – врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. БлохинаМинздрава РФ, Москва; 8 (499)324-10-85
Н.В. Доброва – к.м.н., с.н.с. отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. БлохинаМинздрава РФ, Москва
Г.В. Вышинская – д.м.н., в.н.с. отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава РФ, Москва


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа