Новые подходы к терапии болезни Иценко–Кушинга


М.Б. Анциферов

ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения города Москвы, Москва
Лечение болезни Иценко–Кушинга (БИК) является сложной клинической проблемой, эффективное решение которой зависит от точности диагностики, правильной оценки выраженности гиперкортицизма и тяжести заболевания, а также от индивидуального подхода к выбору методов лечения. Внедрение в клиническую практику пасиреотида (Сигнифора) позволяет достигать клинико-лабораторной ремиссии БИК и уменьшения размеров опухоли. Таким образом, пасиреотид является эффективным препаратом для специфического лечения кортикотропных аденом у пациентов с БИК.

Актуальность проблемы

Болезнь Иценко–Кушинга (БИК) — тяжелое заболевание гипоталамо-гипофизарного генеза со сложным клиническим течением, обусловленное наличием опухоли гипофиза (85 %) или гиперплазии кортикотрофов гипофиза и характеризующееся повышенной секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) [2]. Увеличение секреции АКТГ приводит в свою очередь к хронически повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) [3, 7]. БИК служит наиболее частой причиной ЭГ (65–70% всех случаев ЭГ) [3]. Причиной развития БИК в 80–85 % случаев служит аденома гипофиза (кортикотропинома) [2, 5–7].

Эпидемиология

В настоящее время распространенность БИК в Европе составляет 1,2–2,4 случая на 1 млн человек [1–3]. За последнее время во всем мире отмечено значительное увеличение числа пациентов с данной патологией. Так, в 2013 г. количество новых случаев, выявленных в мире, составило 1,5–3,9 на 1 млн человек [2, 4]. Как правило, БИК манифестирует в молодом возрасте. У женщин заболевание диагностируется в 8 раз чаще, чем у мужчин, и, как правило, развивается в возрасте от 20 до 40 лет. Показана зависимость развития БИК от беременности и родов, травм головного мозга и наличия нейроинфекции. У подростков БИК часто начинается в период полового созревания [6].

По данным Регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной системы, создаваемого Эндокринологическим научным центром МЗ РФ с участием врачей всех регионов РФ, в настоящее время в России зарегистрирован 431 пациент с БИК. Наибольшее число больных отмечается в Северо-Кавказском федеральном округе (ФО) – 25 %, Центральном ФО – 12 %, Южном ФО – 10 %, Дальневосточном ФО – 7 %, Приволжском ФО – 7 %.

Женщины составляют 85 %, 15 % – мужчины, отношение Ж : М – 5,7:1,0, что не противоречит мировым данным. Средний возраст пациентов с БИК составляет 47 лет (20–60 лет). Средний возраст на момент постановки диагноза – 35 лет. Период времени между первичным обращением к врачу и постановкой окончательного диагноза составляет 3,8–4,3 года [1–3].

Клинические проявления БИК

Симптомы гиперкортицизма чрез-вычайно разнообразны, могут проявляться в разной комбинации и иметь различную степень выраженности [5, 9].

Клинические признаки заболевания можно разделить на специфические и неспецифические. Группой исследователей под руководством Tabarin (2011) было отмечено, что специфические симптомы гиперкортицизма могут отсутствовать у 50 % больных.

Среди специфических симптомов выделяют:

  • матронизм (лунообразное лицо) – 75 %;
  • кожные проявления в виде плеторы – 70 %;
  • жировые отложения на шее, особенно выраженные в надключичной области и на затылке – 62 %;
  • мышечная слабость – 65 %;
  • стрии шириной более 1 см багрового цвета – 50 %, геморрагии – 35 % [3, 10];
  • геморрагический синдром (за счет гиперкоагуляционного синдрома), частые синяки на коже [2, 6].

Основные неспецифические проявления:

  • избыточная масса тела или ожирение – 80–96 % (90 %) [3, 6, 10], в ряде случаев диспластическое ожирение;
  • артериальная гипертензия – 60–88 % (85 %) [3, 6, 10];
  • нарушение менструального цикла – (38–69%) [3], импотенция, ослабление либидо – 50 % (85 %) [3, 6];
  • гирсутизм – 75 %, акне – 37–67 % (35%) [3, 6], склонность к фурункулезу, грибковое поражение кожи и ногтей;
  • депрессия и/или изменения настроения – 29–55 % (85 %) [3, 6] (эмоциональная лабильность, эйфория, психоз);
  • нарушения углеводного обмена: сахарный диабет 2 типа – 20–41 %, нарушение толерантности к углеводам – 70 % [3, 10];
  • снижение минеральной плотности костной ткани: остеопения, остеопороз, переломы – 80% [3], 21–40 % [6];
  • нарушение липидного обмена – 70 %;
  • замедление или полная остановка роста, особенно у детей [2, 3];
  • полиурия – 30 %;
  • мочекаменная болезнь – 15 %.

Основу клинической картины БИК составляют неспецифические клинические признаки и симптомы, что затрудняет своевременную диагностику заболевания.

К основным причинам смертности пациентов с БИК относятся сердечно-сосудистые заболевания (34 %). На долю цереброваскулярных заболеваний, злокачественных образований и инфекционных заболеваний приходится по 8 % от числа всех случаев смерти [2, 11].

Алгоритм диагностики БИК

Для первичной диагностики ЭГ используются следующие стандартизированные методы: определение уровня свободного кортизола в суточной моче, определение уровня кортизола в слюне в 23.00, малая проба с дексаметазоном (1 мг) [2, 3, 5, 9, 12].

Диагноз БИК верифицируется после подтверждения факта наличия ЭГ с последующей дифференциацией АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма. Для этого проводится исследование ритма АКТГ в плазме крови (в 8.00 и 23.00). Нормальный или повышенный уровень АКТГ (>10 пг/мл) исключает наличие кортикостеромы. У пациентов с БИК утренний уровень АКТГ может быть как выше нормы, так и в норме. Это часто останавливает врача от дальнейшего диагностического поиска, что является ошибкой.

Для дальнейшей дифференциальной диагностики АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС) и БИК возможно проведение большой пробы с дексаметазоном (БПД), пробы с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) и пробы с десмопрессином.

В настоящее время «золотым» стандартом дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС принято считать метод селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимулирующих проб с КРГ или десмопрессином. В РФ используется стимуляция десмопрессином. Исследование проводится путем катетеризации правого и левого каменистых синусов через бедренные вены с забором крови на АКТГ из каждого синуса и на периферии до и после внутривенного введения десмопрессина. Затем осуществляется расчет градиента концентрации АКТГ как в исходных условиях, так и на фоне стимуляции. Градиент концентрации АКТГ центр/периферия у пациентов с БИК > 2–3 соответственно, при АКТГ-ЭС < 2 [2, 3]. Максимальный градиент между правым и левым синусами ≥ 1,4 указывает на сторону поражения, а градиент < 1,4 свидетельствует о срединном расположении опухоли с точностью до 70 %.

Основой инструментальной диагностики для визуализации аденомы гипофиза служит магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием. Это позволяет получать информацию о распространении аденомы и степени вовлечения окружающих структур.

Современные методы лечения БИК

Течение БИК имеет неблагоприятный характер. Риск смертности среди данной категории пациентов крайне высок. В связи с имеющейся корреляцией уровня смертности с уровнем кортизола крови к основным целям лечения БИК относятся быстрое купирование клинических проявлений, нормализация уровня кортизола крови и мочи, удаление объемного образования при обеспечении сохранности функции гипофиза. При этом необходимо не только быстро купировать гиперкортицизм, но и обеспечивать длительный контроль уровня кортизола в пределах нормальных значений.

C 2000 г. на первом месте в терапии БИК стоит нейрохирургическое лечение – трансфеноидальная аденомэктомия [13]. По данным разных авторов, первичная ремиссия развивается в 70–80 % (по другим – в 65–90 %) случаев после резекции микроаденом (до 1 см) и в 50–70 % – при резекции макроаденом (более 1 см) [13, 14].

В 20–25 % случаев в течение 2–4 лет возникают рецидивы, в т.ч. и поздние [11, 14].

Основное осложнение хирургического лечения – назальная ликворея (3,1–4,6 %). Парезы глазодвигательных нервов, зрительные расстройства, кровоизлияния в ложе удаленной опухоли, субарахноидальные кровоизлияния встречаются редко.

Повторная операция может быть успешной только в случае четкой визуализации остаточной ткани опухоли по данным магнитно-резонансной томографии. Однако существует высокий риск развития послеоперационного гипопитуитаризма [14].

Оценка эффективности повторного нейрохирургического лечения группой исследователей под руководством Р. Valderrábano показала, что в ближайшем послеоперационном периоде ремиссия достигается у 46,2 % пациентов. Медиана времени до рецидива составила 13 месяцев. При этом у вновь прооперированных пациентов рецидив был выявлен в 37 % случаев. Это дало возможность сделать вывод о более высоком риске рецидива после повторной нейрохирургической операции и поставить вопрос о ее целесообразности [15].

Согласно Руководству по радиохирургическому лечению аденом гипофиза, разработанному Международной ассоциацией радиохирургов (2004), при неэффективности нейрохирургического лечения на второй линии терапии БИК стоит радиохирургия. К лучевым видам терапии относятся гамма-нож, протонотерапия, линейный ускоритель Novalis, дистанционная стереотаксическая радиотерапия. Именно последний вид лучевого лечения связан с риском развития частичного или полного гипопитуитаризма у 50 % пациентов [14].

Частота ремиссий после обычной лучевой терапии составляет 55–70 % в течение 3–5 лет. Применение стереотаксических методов лечения повысило показатель ремиссии до 65–75 %.

Наиболее радикальной хирургической стратегией является двусторонняя адреналэктомия, которая оперативно устраняет гиперкортицизм, оставляя при этом его основной субстрат – прогрессирующую опухоль гипофиза. Данный подход служит терапией выбора для пациентов с выраженной клинической картиной гиперкортицизма на фоне безуспешного лечения всеми вышеперечисленными методами [9].

Медикаментозная терапия: вчера и сегодня

Применение консервативных методов терапии позволяет предупреждать тяжелые осложнения и улучшать качество жизни пациентов с БИК [2, 11]. В настоящее время спектр препаратов для консервативной терапии достаточно широк.

Все препараты лекарственной терапии можно разделить на три группы [8] (см. таблицу):

Основная цель медикаментозной терапии состоит в нормализации уровня кортизола в крови и суточной моче. Принципиальным эффектом от терапии препаратами, блокирующими глюкокортикостероидные рецепторы и синтез кортизола, представляется способность контролировать негативные эффекты избытка глюкокортикоидов без влияния на рост аденомы гипофиза [8]. Подобная терапия не позволяет восстанавливать нормальную секреторную активность гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Чаще всего данные препараты применяются в рамках подготовки к операции в связи с отсрочкой ее проведения или в ожидании развития эффекта лучевой терапии. Таким образом, достигается временный паллиативный эффект [8].

1. Препараты, блокирующие синтез кортизола

Ингибиторы стероидогенеза реализуют свой эффект путем прямого ингибирования цитохрома Р450. Высокая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта ограничивает их использование.

1. Кетоконазол – противогрибковый препарат, ингибитор нескольких ферментных систем, в т.ч. Р450, 17, 20-лиазы, 11-β-гидроксилазы, 17-α-гидроксилазы. В дозе 600–1200 мг/сут этот препарат эффективен в качестве ингибитора стероидогенеза. Кетоконазол остается самым распространенным препаратом для лечения БИК. Побочные эффекты включают гинекомастию (13 % у мужчин), психические расстройства (8 %), аллергические реакции (6 %), сыпь (2 %), а также повышение активности трансаминаз печени (15 %) [17]. Повышение уровня печеночных ферментов происходит в течение 60 дней с момента начала лечения и обычно проходит после окончания терапии [17]. Несмотря на способность кетоконазола подавлять гиперсекрецию глюкокортикоидов, у некоторых пациентов блокады стероидогенеза не происходит.

2. Метирапон блокирует цитохром P450c11. Применение в дозах 250–750 мг/сут приводит к нормализации уровня кортизола плазмы у 75 % пациентов. Как и у других препаратов данной группы, дозозависимые побочные эффекты часто ограничивают его использование. К побочным эффектам относятся кожная сыпь (4 %), головокружение и атаксия (15 %), тошнота (5 %), отеки (8 %), гипокалиемия, прогрессирование акне или гирсутизма (у 70 % женщин) [8]. Еще одним побочным эффектом является ингибирование альдостерона и накопление его предшественников со слабой минералокортикоидной активностью.

3. Митотан (500–3000 мг/сут) является адренолитическим средством, которое вызывает атрофию пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, используется для лечения гиперкортицизма, вызванного адренокортикальным раком. Ремиссия достигается почти у 80 % пациентов. Эффект наблюдается через нескольких недель и даже месяцев. При этом на фоне клиники гиперкортицизма у пациентов часто проявляются побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, сонливость, дислипидемия [6, 8].

4. Действие этомидата основано на ингибировании 11-β-гидроксилазы с последующим расщеплением комплекса холестерина. Препарат вводится внутривенно в дозе 0,04–0,05 мг/кг/ч. При более высоких дозах (0,3 мг/кг/ч) наблюдается седативный эффект [8].

2. Модуляторы глюкокортикостероидных (ГКС) рецепторов

Мифепристон (RU-486), будучи антагонистом ГКС-рецепторов, конкурентно блокирует действие кортизола, андрогенов и прогестерона.

В дозе 6–25 мг/кг/сут препарат блокирует гиперкортизолемические эффекты на уровне рецепторов GR-II. При этом его aффинность в 3–4 раза выше, чем у дексаметазона, и в 18 раз выше, чем у эндогенного кортизола [16, 18]. Таким образом, мифепристон не нормализует уровень АКТГ и кортизола в сыворотке крови, а приводит к еще большему увеличению их концентрации. К побочным эффектам препарата относятся усиление гипокалиемии и декомпенсация сердечной недостаточности за счет задержки натрия и жидкости.

3. Препараты центрального типа действия

Препараты центрального типа действия являются основным средством в лечении гормонально-активных аденом гипофиза.

Соматостатин и дофамин играют важнейшую роль в регуляции функции гипофиза. Обладая эндокринным и паракринным эффектами и воздействуя на соответствующие рецепторы (SSTR, D) в тканях-мишенях, они вызывают снижение секреции гормонов и уменьшение пролиферации клеток [2].

При изучении соматостатиновых рецепторов (SSTR) было выделено 5 различных подтипов (SSTR1, 2A и B, 3–5), которые различаются по структуре, филогенетическим и фармакологическим свойствам, распределению в органах и тканях человека [19].

Каждый подтип соматостатиновых рецепторов экспрессируется в нейроэндокринных аденомах и карциномах, а также в опухолях смешанного строения [19]. При изучении морфологического и молекулярного строения кортикотропина было выявлено, что кортикотропные опухолевые клетки, взятые у пациентов с БИК и у пациентов с АКТГ-ЭС, в 89 % случаев демонстрируют выраженную экспрессию с различной частотой рецепторов SSTR 1–5 и рецепторов дофамина D2.

С помощью иммуногистохимических исследований D. Batista и соавт. провели сравнительный анализ частоты экспрессии рецепторов соматостатина 1–5-го подтипов и рецепторов дофамина 2-го типа в кортикотропных клетках и клетках опухолей с эктопической продукцией АКТГ. В кортикотропиномах было выявлено преобладание 5-го (90 %), 2-го (70 %) и 1-го (60 %) подтипов рецепторов [20].

Коэкспрессия двух и более подтипов рецепторов соматостатина установлена в 81 % кортикотропинóм, в 50 % – АКТГ-эктопированных опухолей. Полученные результаты были взяты за основу при разработке узконаправленной терапии БИК с антипролиферативным и антисекреторным эффектами. В качестве потенциальных средств для проведения таргетной терапии рассматриваются агонисты дофамина и агонисты соматостатиновых рецепторов.

В клинической практике хорошо известен каберголин, эффективно ингибирующий секрецию пролактина (ПРЛ) и с успехом использующийся при лечении пролактином. Дофаминовые рецепторы D2 экспрессируются приблизительно в 80 % АКТГ-секретирующих аденом. Эффект от терапии каберголином напрямую коррелирует с экспрессией рецепторов. Снижение кортизола в суточной моче было выявлено у 40 % пациентов с БИК, кортикотрофы которых экспрессировали D2-рецепторы [8]. Для достижения эффекта доза каберголина титруется начиная с 1 мг и увеличивается до 7 мг в неделю [8]. Первичный ответ на терапию каберголином проявляется через 3 месяца. Прием препарата хорошо переносится большинством пациентов. Среди побочных эффектов отмечают развитие артериальной гипотонии [8]. Описан также феномен утраты ответа. Использование агонистов дофамина позволяет добиваться улучшения клинического состояния пациентов в случаях рецидивирующего течения БИК. Таким образом, каберголин считается альтернативным средством медикаментозной терапии в случае наличия кортикотропином, экспрессирующих D2-рецепторы.

Соматостатин Сигнифор блокирует выработку гормона роста (ГР), пролактина (ПРЛ), тиреотропного (ТТГ) и адренокортикотропного гормонов (АКТГ) в передней доле гипофиза. Он обладает также антипролиферативным эффектом, останавливая развитие клеток и запуская апоптоз.

Основой таргетной терапии является использование аналога соматостатина, селективного для специфического подтипа рецептора, отвечающего за требуемую биологическую реакцию. Это позволяет уменьшать взаимодействие с другими подтипами рецептора, которое могло бы приводить к нежелательным побочным эффектам [19].

Было показано, что каждый аналог соматостатина имеет определенное сродство к SSTR-рецепторам. В частности, все они обладают довольно низким сродством к SSTR-4 по сравнению с другими подтипами. Так как в соматотропиномах доминирует экспрессия SSTR-2, то в качестве лигандов рецепторов соматостатина можно использовать такие препараты, как октреотид и ланреотид. У пациентов с кортикотропиномой доминирует экспрессия SSTR-5-рецепторов.

Пасиреотид: эффективность, безопасность и побочные эффекты

Пасиреотид – это полилиганд с чрезвычайно высокой связывающей активностью в отношении SSTR-5 и достаточно высокой связывающей аффинностью в отношении SSTR-1, -2 и -3 [19, 20].

Было установлено, что пасиреотид обладает более высоким ингибирующим действием на секрецию АКТГ и кортизола через 72 часа от начала введения. При этом препарат имеет наименьшие признаки тахифилаксии по сравнению с соединениями, которые преимущественно связываются с SSTR-2 (в меньшей степени – с SSTR5), подобно октреотиду. В связи с этим основную активность пасиреотид проявляет в клетках, экспрессирующих SSTR-5, в меньшей степени – SSTR-2. Аффинитет пасиреотида к SSTR-1 в 20–30, а к SSTR-5 в 40–100 раз выше по сравнению с октреотидом и ланреотидом.

Эффективность, переносимость и безопасность пасиреотида были показаны в клиническом исследовании III фазы [22]. Большинством пациентов достигалось быстрое и стойкое снижение среднего уровня кортизола, а у части пациентов после лечения уровень кортизола полностью соответствовал норме. Снижение уровня кортизола в свою очередь приводило к уменьшению основных клинических проявлений заболевания, включая снижение артериального давления, уровня холестерина, массы тела и индекса массы тела.

L. Trementino предложил использовать для оценки эффективности терапии пасиреотидом определение кортизола слюны в качестве показателя раннего ответа на лечение. При этом содержание кортизола в вечерней слюне коррелировало с уровнем свободного кортизола в суточной моче.

В исследование были включены 7 пациентов с БИК, получавших пасиреотид (600 мкг 2 раза в сутки в течение 15 дней). На 15-й день у 6 человек было отмечено снижение уровня кортизола в слюне. Наибольшее снижение (на 58 %) было достигнуто на 5-й день лечения. Через 15 дней показатель кортизола слюны снизился на 51 %.

Показатель свободного кортизола мочи также снизился у всех 7 пациентов на 15-й день [21].

Пасиреотид также продемонстрировал антипролиферативную активность: в группе пациентов, получавших 600 мкг 2 раза в сутки, объем опухолевой ткани уменьшился на 9,1 %, а при дозе 900 мкг 2 раза в сутки – на 43,8 % [22].

Показания к терапии пасиреотидом:

  • невозможность проведения нейрохирургического вмешательства как метода терапии первой линии: при тяжелом общем состоянии пациента, высоком анестезиологическом риске, категоричном отказе пациента от проведения нейрохирургического вмешательства;
  • неэффективность ранее использованных методов терапии (до адреналэктомии);
  • рецидивирующее течение БИК;
  • непереносимость других лекарственных препаратов;
  • после лучевой терапии до наступления эффекта;
  • подготовка к оперативному вмешательству.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что профиль безопасности пасиреотида соответствует таковому у других аналогов соматостатина.

В процессе исследования были отмечены такие побочные эффекты, как диарея (58 %), тошнота (52 %), прогрессирование желчнокаменной болезни (30 %), головная боль (28 %), боли в животе (24 %), сосудистые нарушения (приливы крови к лицу, гипотензия), повышение активности печеночных ферментов (29 %) [22].

На фоне приема пасиреотида отмечено повышение уровня глюкозы, выраженное в меньшей степени, чем при применении аналогов к SSTR-2 (и в меньшей степени к SSTR-5), подобных октреотиду.

Для α- и β-клеток поджелудочной железы человека характерна преимущественная экспрессия подтипов SSTR-2 и -5. Пасиреотид блокирует SSTR-5 на β-клетках поджелудочной железы. Таким образом, прекращаются синтез и секреция инсулина, ингибируется инкретиновый ответ [24, 25]. Это в свою очередь приводит к нарушению углеводного обмена. Гипергликемия развивается почти сразу после введения препарата.

В течение последующих 8 часов уровень глюкозы нормализуется. Через несколько дней приема гипергликемический эффект пасиреотида становится менее выраженным.

В исследовании II фазы гипергликемия была зарегистрирована у 36 % пациентов, а в исследовании III фазы – у 73 %. В 6 % случаев она была причиной прекращения лечения [24]. В ходе исследования 46 % пациентов инициирована сахароснижающая терапия [24, 25].

По данным L. Trementino и соавт., при долгосрочном 5-летнем наблюдении пациентов с БИК и СД, принимавших пасиреотид, показатели углеводного обмена хорошо контролировались и были стабильными вплоть до отмены инсулинотерапии и перевода на пероральные сахароснижающие препараты [23].

В результате проведенных исследований был разработан алгоритм сахароснижающей терапии пациентов с БИК на фоне приема пасиреотида.

С учетом наличия инсулинорезистентности было рекомендовано использовать метформин в качестве терапии первой линии с последующим добавлением ингибиторов дипептилпептидазы IV типа (иДПП-4) или агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [24]. Наибольшая эффективность показана для вилдаглиптина и лираглутида [25].

Гипергликемическое действие пасиреотида дозозависимо. В связи с этим предложено использовать различные дозы препарата для начала терапии в зависимости от состояния углеводного обмена. Так, пациентам с уже имеющимся СД 2 типа или нарушением толерантности к углеводам рекомендуется начинать лечение пасиреотидом с дозы 300 мкг 2 раза в сутки подкожно; для пациентов без нарушений углеводного обмена – 600 мкг 2 раза в сутки с последующим увеличением дозы до 900 мкг 2 раз в сутки.

Основные противопоказания к применению пасиреотида: тяжелые нарушения функции печени и индивидуальная непереносимость препарата. Однако с учетом профиля безопасности и всего спектра побочных эффектов следует проводить ряд диагностических процедур для решения вопроса об инициации терапии: оценить степень компенсации углеводного обмена, функцию печени, риски удлинения интервала QT. При умеренных нарушениях функции печени, а также при подтвержденном СД рекомендуемая начальная доза пасиреотида составляет 300 мкг 2 раза в сутки с максимальным увеличением дозы до 600 мкг 2 раза в сутки.

В отсутствие противопоказаний рекомендуемая начальная доза препарата – 600 мкг 2 раза в сутки подкожно. При адекватной переносимости пасиреотида в течение 3 месяцев и слабом положительном эффекте в снижении уровня свободного кортизола в моче дозу повышают до 900 мкг 2 раза в сутки с продолжением мониторинга клинико-лабораторных показателей. Если у пациентов не выявлено ответа на терапию пасиреотидом после 2 месяцев лечения, следует рассматривать вопрос о прекращении приема препарата.

Заключение

Лечение БИК – сложная клиническая проблема, эффективное решение которой зависит от точности диагностики, правильной оценки выраженности гиперкортицизма и тяжести заболевания, а также от индивидуального подхода к выбору методов лечения. Внедрение в клиническую практику пасиреотида (Сигнифора) позволяет достигать клинико-лабораторной ремиссии БИК и уменьшения размеров опухоли. Таким образом, пасиреотид является эффективным препаратом для специфического лечения кортикотропных аденом у пациентов с БИК.


Литература



  1. Etxabe and Vazquez. Morbidity and mortality in Cushing’s disease: an epidemiological report. Clin. Endocrinol. 2004;40:479–84.

  2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Болезнь Иценко–Кушинга. Методические рекомендации, МЗ РФ, 2012.

  3. Белая Ж.Е. Ранняя диагностика эндогенного гиперкортицизма. Канонический сигнальный путь и изменение костного метаболизма при глюкокортикоидном остеопорозе. Дисс. докт. мед. наук. М., 2014.

  4. Finding J., Raff Н. Screening and Diagnosis Cushing syndrome. Endocrinol. Metab. Clin. Noth. Am. 2005;385–402.

  5. Castinetti F., Morange I., Conte-Devolx B., Brue T. Cushing disease. Orphanet Journal of Rare diseases, 2012;7:41.

  6. Gardner D., Shoback D. Greenspan s. Basic and Clinical Endocrinology, 2010;156–65.

  7. Melmed S., Polonsky K., Reed Larsen P., et al. Textbook of Endocrinology, 12th edition, Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2011.

  8. Praw S.S.1, Heaney A.P. Medical treatment of Cushing’s disease: Overview and recent findings. Int. J. Gen. Med. 2009;2:209–17.

  9. Nieman L.K., et. al. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline JCEM, 2008, 93: 1526–40.

  10. Guaraldi F.1, Salvatori R. Cushing syndrome: maybe not so uncommon of an endocrine disease. J Am Board Fam Med. 2012 Mar-Apr; 25(2):199–208.

  11. Ferone D., Pivonello C., Vitale G., et al. Molecular basis of pharmacological therapy in Cushing’s disease. Endocrine, 2014, Jun; 46(2):181–98.

  12. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Современный взгляд на скрининг и диагностику эндогенного гиперкортицизма. Проблемы эндокринологии. 2012;58:35–41.

  13. Atkinson A.B., Kennedy A., Wiggam M.I, McCance D.R., Sheridan B. Long-term remission rates after pituitary surgery for Cushing’s disease: the need for long-term surveillance. Clin. Endocrinol. 2005;63(5):549–59.

  14. Brada M., Rajan B., Traish D., et al. The long-term efficacy of conservative surgery and radiotherapy in the control of pituitary adenomas. Clin. Endocrinol. 1993;38:571–78.

  15. Valderrabano P., Aller J.,Garcia-Valdecasas L., et al. Results of repeated transsphenoidal surgery in Cushing’s disease. Long-term follow-up. Endocrinol. Nutr. 2014;61(4):176–83.

  16. Bertagna X., Bertagna C., Laudat M.H., Husson J.M., Girard F., Luton J.P. Pituitary-adrenal response to the antiglucocorticoid action of RU-486 in Cushing’s syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986;63(3):639.

  17. Castinetti F., Morange I., Jaquet P., et al. Ketoconazole revisited: a preoperative or postoperative treatment in Cushing’s disease.Eur. J. Endocrinol. 2008;158(1):91–9.

  18. Korlym (mifepristone) tablets prescribing information. Corcept Therapeutics Inc. 2012.

  19. Theodoropoulou M., Stalla G.K. Somatostatin receptors: from signaling to clinical practice. Arch. Pharmacol., 1994;350:441, Front Neuroendocrinol. 2013;34(3):228–52.

  20. Van der Hoek J., Lamberts S.W., Hofland L.J. Preclinical and clinical experiences with the role of somatostatin receptors in the treatment of pituitary adenomas.Eur. J. Endocrinol. 2007;156(Suppl. 1):S45–51.

  21. Trementino L., Cardinaletti M., Concettoni C., et al. Salivary cortisol is a useful tool to assess the early response to pasireotide in patients with Cushing’s disease. Pituitary. 2014;31.

  22. Colao A., Petersenn S., Newell-Price J., et al. Pasireotide B2305 Study Group. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing’s disease. N. Engl. J. Med. 2012;366(10):914–24.

  23. Trementino L., Cardinaletti M., Concettoni C., et al. Up-to 5-year efficacy of pasireotide in a patient with Cushing’s disease and pre-existing diabetes: literature review and clinical practice considerations.Pituitary.2014.

  24. Breitschaft A., Hu K., Hermosillo Resendiz K., et al. Management of hyperglycemia associated with pasireotide (SOM230): healthy volunteer study. Diabetes Res. Clin. Pract. 2014;103(3):458–65.

  25. Reznik Y., Bertherat J., Borson-Chazot F., et al. Management of hyperglycaemia in Cushing’s disease: experts’ proposals on the use of pasireotide. Diabetes Metab. 2012.


Об авторах / Для корреспонденции


М.Б. Анциферов – д.м.н., проф., гл. врач ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения города Москвы


Похожие статьи


Бионика Медиа