Актуальность проблемы

Болезнь Иценко–Кушинга (БИК) — тяжелое заболевание гипоталамо-гипофизарного генеза со сложным клиническим течением, обусловленное наличием опухоли гипофиза (85 %) или гиперплазии кортикотрофов гипофиза и характеризующееся повышенной секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) [2]. Увеличение секреции АКТГ приводит в свою очередь к хронически повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) [3, 7]. БИК служит наиболее частой причиной ЭГ (65–70% всех случаев ЭГ) [3]. Причиной развития БИК в 80–85 % случаев служит аденома гипофиза (кортикотропинома) [2, 5–7].

Эпидемиология

В настоящее время распространенность БИК в Европе составляет 1,2–2,4 случая на 1 млн человек [1–3]. За последнее время во всем мире отмечено значительное увеличение числа пациентов с данной патологией. Так, в 2013 г. количество новых случаев, выявленных в мире, составило 1,5–3,9 на 1 млн человек [2, 4]. Как правило, БИК манифестирует в молодом возрасте. У женщин заболевание диагностируется в 8 раз чаще, чем у мужчин, и, как правило, развивается в возрасте от 20 до 40 лет. Показана зависимость развития БИК от беременности и родов, травм головного мозга и наличия нейроинфекции. У подростков БИК часто начинается в период полового созревания [6].

По данным Регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной системы, создаваемого Эндокринологическим научным центром МЗ РФ с участием врачей всех регионов РФ, в настоящее время в России зарегистрирован 431 пациент с БИК. Наибольшее число больных отмечается в Северо-Кавказском федеральном округе (ФО) – 25 %, Центральном ФО – 12 %, Южном ФО – 10 %, Дальневосточном ФО – 7 %, Приволжском ФО – 7 %.

Женщины составляют 85 %, 15 % – мужчины, отношение Ж : М – 5,7:1,0, что не противоречит мировым данным. Средний возраст пациентов с БИК составляет 47 лет (20–60 лет). Средний возраст на момент постановки диагноза – 35 лет. Период времени между первичным обращением к врачу и постановкой окончательного диагноза составляет 3,8–4,3 года [1–3].

Клинические проявления БИК

Симптомы гиперкортицизма чрез-вычайно разнообразны, могут проявляться в разной комбинации и иметь различную степень выраженности [5, 9].

Клинические признаки заболевания можно разделить на специфические и неспецифические. Группой исследователей под руководством Tabarin (2011) было отмечено, что специфические симптомы гиперкортицизма могут отсутствовать у 50 % больных.

Среди специфических симптомов выделяют:

• матронизм (лунообразное лицо) – 75 %;
• кожные проявления в виде плеторы – 70 %;
• жировые отложения на шее, особенно выраженные в надключичной области и на затылке – 62 %;
• мышечная слабость – 65 %;
• стрии шириной более 1 см багрового цвета – 50 %, геморрагии – 35 % [3, 10];
• геморрагический синдром (за счет гиперкоагуляционного синдрома), частые синяки на коже [2, 6].

Основные неспецифические проявления:

• избыточная масса тела или ожирение – 80–96 % (90 %) [3, 6, 10], в ряде случаев диспластическое ожирение;
• артериальная гипертензия – 60–88 % (85 %) [3, 6, 10];
• нарушение менструального цикла – (38–69%) [3], импотенция, ослабление либидо – 50 % (85 %) [3, 6];
• гирсутизм – 75 %, акне – 37–67 % (35%) [3, 6], склонность к фурункулезу, грибковое поражение кожи и ногтей;
• депрессия и/или изменения настроения – 29–55 % (85 %) [3, 6] (эмоциональная лабильность, эйфория, психоз);
• нарушения углеводного обмена: сахарный диабет 2 типа – 20–41 %, нарушение толерантности к углеводам – 70 % [3, 10];
• снижение минеральной плотности костной ткани: остеопения, остеопороз, переломы – 80% [3], 21–40 % [6];
• нарушение липидного обмена – 70 %;
• замедление или полная остановка роста, особенно у детей [2, 3];
• полиурия – 30 %;
• мочекаменная болезнь – 15 %.

Основу клинической картины БИК составляют неспецифические клинические признаки и симптомы, что затрудняет своевременную диагностику заболевания.

К основным причинам смертности пациентов с БИК относятся сердечно-сосудистые заболевания (34 %). На долю цереброваскулярных заболеваний, злокачественных образований и инфекционных заболеваний приходится по 8 % от числа всех случаев смерти [2, 11].

Алгоритм диагностики БИК

Для первичной диагностики ЭГ используются следующие стандартизированные методы: определение уровня свободного кортизола в суточной моче, определение уровня кортизола в слюне в 23.00, малая проба с дексаметазоном (1 мг) [2, 3, 5, 9, 12].

Диагноз БИК верифицируется после подтверждения факта наличия ЭГ с последующей дифференциацией АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма. Для этого проводится исследование ритма АКТГ в плазме крови (в 8.00 и 23.00). Нормальный или повышенный уровень АКТГ (>10 пг/мл) исключает наличие кортикостеромы. У пациентов с БИК утренний уровень АКТГ может быть как выше нормы, так и в норме. Это часто останавливает врача от дальнейшего диагностического поиска, что является ошибкой.

Для дальнейшей дифференциальной диагностики АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС) и БИК возможно проведение большой пробы с дексаметазоном (БПД), пробы с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) и пробы с десмопрессином.

В настоящее время «золотым» стандартом дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС принято считать метод селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимулирующих проб с КРГ или десмопрессином. В РФ используется стимуляция десмопрессином. Исследование проводится путем катетеризации правого и левого каменистых синусов через бедренные вены с забором крови на АКТГ из каждого синуса и на периферии до и после внутривенного введения десмопрессина. Затем осуществляется расчет градиента концентрации АКТГ как в исходных условиях, так и на фоне стимуляции. Градиент концентрации АКТГ центр/периферия у пациентов с БИК > 2–3 соответственно, при АКТГ-ЭС < 2 [2, 3]. Максимальный градиент между правым и левым синусами ≥ 1,4 указывает на сторону поражения, а градиент < 1,4 свидетельствует о срединном расположении опухоли с точностью до 70 %.

Основой инструментальной диагностики для визуализации аденомы гипофиза служит магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием. Это позволяет получать информацию о распространении аденомы и степени вовлечения окружающих структур.

Современные методы лечения БИК

Течение БИК имеет неблагоприятный характер. Риск смертности среди данной категории пациентов крайне высок. В связи с имеющейся корреляцией уровня смертности с уровнем кортизола крови к основным целям лечения БИК относятся быстрое купирование клинических проявлений, нормализация уровня кортизола крови и мочи, удаление объемного образования при обеспечении сохранности функции гипофиза. При этом необходимо не только быстро купировать гиперкортицизм, но и обеспечивать длительный контроль уровня кортизола в пределах нормальных значений.

C 2000 г. на первом месте в терапии БИК стоит нейрохирургическое лечение – трансфеноидальная аденомэктомия [13]. По данным разных авторов, первичная ремиссия развивается в 70–80 % (по другим – в 65–90 %) случаев после резекции микроаденом (до 1 см) и в 50–70 % – при резекции макроаденом (более 1 см) [13, 14].

В 20–25 % случаев в течение 2–4 лет возникают рецидивы, в т.ч. и поздние [11, 14].

Основное осложнение хирургического лечения – назальная ликворея (3,1–4,6 %). Парезы глазодвигательных нервов, зрительные расстройства, кровоизлияния в ложе удаленной опухоли, субарахноидальные кровоизлияния встречаются редко.

Повторная операция может быть успешной только в случае четкой визуализации остаточной ткани опухоли по данным магнитно-резонансной томографии. Однако существует высокий риск развития послеоперационного гипопитуитаризма [14].

Оценка эффективности повторного нейрохирургического лечения группой исследователей под руководством Р. Valderrábano показала, что в ближайшем послеоперационном периоде ремиссия достигается у 46,2 % пациентов. Медиана времени до рецидива составила 13 месяцев. При этом у вновь прооперированных пациентов рецидив был выявлен в 37 % случаев. Это дало возможность сделать вывод о более высоком риске рецидива после повторной нейрохирургической операции и поставить вопрос о ее целесообразности [15].

Согласно Руководству по радиохирургическому лечению аденом гипофиза, разработанному Международной ассоциацией радиохирургов (2004), при неэффективности нейрохирургического лечения на второй линии терапии БИК стоит радиохирургия. К лучевым видам терапии относятся гамма-нож, протонотерапия, линейный ускоритель Novalis, дистанционная стереотаксическая радиотерапия. Именно последний вид лучевого лечения связан с риском развития частичного или полного гипопитуитаризма у 50 % пациентов [14].

Частота ремиссий после обычной лучевой терапии составляет 55–70 % в течение 3–5 лет. Применение стереотаксических методов лечения повысило показатель ремиссии до 65–75 %.

Наиболее радикальной хирургической стратегией является двусторонняя адреналэктомия, которая оперативно устраняет гиперкортицизм, оставляя при этом его основной субстрат – прогрессирующую опухоль гипофиза. Данный подход служит терапией выбора для пациентов с выраженной клинической картиной гиперкортицизма на фоне безуспешного лечения всеми вышеперечисленными методами [9].

Медикаментозная терапия: вчера и сегодня

Применение консервативных методов терапии позволяет предупреждать тяжелые осложнения и улучшать качество жизни пациентов с БИК [2, 11]. В настоящее время спектр препаратов для консервативной терапии достаточно широк.

Все препараты лекарственной терапии можно разделить на три группы [8] (см. таблицу):

Основная цель медикаментозной терапии состоит в нормализации уровня кортизола в крови и суточной моче. Принципиальным эффектом от терапии препаратами, блокирующими глюкокортикостероидные рецепторы и синтез кортизола, представляется способность контролировать негативные эффекты избытка глюкокортикоидов без влияния на рост аденомы гипофиза [8]. Подобная терапия не позволяет восстанавливать нормальную секреторную активность гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Чаще всего данные препараты применяются в рамках подготовки к операции в связи с отсрочкой ее проведения или в ожидании развития эффекта лучевой терапии. Таким образом, достигается временный паллиативный эффект [8].

1. Препараты, блокирующие синтез кортизола

Ингибиторы стероидогенеза реализуют свой эффект путем прямого ингибирования цитохрома Р450. Высокая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта ограничивает их использование.

1. Кетоконазол – противогрибковый препарат, ингибитор нескольких ферментных систем, в т.ч. Р450, 17, 20-лиазы, 11-β-гидроксилазы, 17-α-гидроксилазы. В дозе 600–1200 мг/сут этот препарат эффективен в качестве ингибитора стероидогенеза. Кетоконазол остается самым распространенным препаратом для лечения БИК. Побочные эффекты включают гинекомастию (13 % у мужчин), психические расстройства (8 %), аллергические реакции (6 %), сыпь (2 %), а также повышение активности трансаминаз печени (15 %) [17]. Повышение уровня печеночных ферментов происходит в течение 60 дней с момента начала лечения и обычно проходит после окончания терапии [17]. Несмотря на способность кетоконазола подавлять гиперсекрецию глюкокортикоидов, у некоторых пациентов блокады стероидогенеза не происходит.

2. Метирапон блокирует цитохром P450c11. Применение в дозах 250–750 мг/сут приводит к нормализации уровня кортизола плазмы у 75 % пациентов. Как и у других препаратов данной группы, дозозависимые побочные эффекты часто ограничивают его использование. К побочным эффектам относятся кожная сыпь (4 %), головокружение и атаксия (15 %), тошнота (5 %), отеки (8 %), гипокалиемия, прогрессирование акне или гирсутизма (у 70 % женщин) [8]. Еще одним побочным эффектом является ингибирование альдостерона и накопление его предшественников со слабой минералокортикоидной активностью.

3. Митотан (500–3000 мг/сут) является адренолитическим средством, которое вызывает атрофию пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, используется для лечения гиперкортицизма, вызванного адренокортикальным раком. Ремиссия достигается почти у 80 % пациентов. Эффект наблюдается через нескольких недель и даже месяцев. При этом на фоне клиники гиперкортицизма у пациентов часто проявляются побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, сонливость, дислипидемия [6, 8].

4. Действие этомидата основано на ингибировании 11-β-гидроксилазы с последующим расщеплением комплекса холестерина. Препарат вводится внутривенно в дозе 0,04–0,05 мг/кг/ч. При более высоких дозах (0,3 мг/кг/ч) наблюдается седативный эффект [8].

2. Модуляторы глюкокортикостероидных (ГКС) рецепторов

Мифепристон (RU-486), будучи антагонистом ГКС-рецепторов, конкурентно блокирует действие кортизола, андрогенов и прогестерона.

В дозе 6–25 мг/кг/сут препарат блокирует гиперкортизолемические эффекты на уровне рецепторов GR-II. При этом его aффинность в 3–4 раза выше, чем у дексаметазона, и в 18 раз выше, чем у эндогенного кортизола [16, 18]. Таким образом, мифепристон не нормализует уровень АКТГ и кортизола в сыворотке крови, а приводит к еще большему увеличению их концентрации. К побочным эффектам препарата относятся усиление гипокалиемии и декомпенсация сердечной недостаточности за счет задержки натрия и жидкости.

3. Препараты центрального типа действия

Препараты центрального типа действия являются основным средством в лечении гормонально-активных аденом гипофиза.

Соматостатин и дофамин играют важнейшую роль в регуляции функции гипофиза. Обладая эндокринным и паракринным эффектами и воздействуя на соответствующие рецепторы (SSTR, D) в тканях-мишенях, они вызывают снижение секреции гормонов и уменьшение пролиферации клеток [2].

При изучении соматостатиновых рецепторов (SSTR) было выделено 5 различных подтипов (SSTR1, 2A и B, 3–5), которые различаются по структуре, филогенетическим и фармакологическим свойствам, распределению в органах и тканях человека [19].

Каждый подтип соматостатиновых рецепторов экспрессируется в нейроэндокринных аденомах и карциномах, а также в опухолях смешанного строения [19]. При изучении морфологического и молекулярного строения кортикотропина было выявлено, что кортикотропные опухолевые клетки, взятые у пациентов с БИК и у пациентов с АКТГ-ЭС, в 89 % случаев демонстрируют выраженную экспрессию с различной частотой рецепторов SSTR 1–5 и рецепторов дофамина D2.

С помощью иммуногистохимических исследований D. Batista и соавт. провели сравнительный анализ частоты экспрессии рецепторов соматостатина 1–5-го подтипов и рецепторов дофамина 2-го типа в кортикотропных клетках и клетках опухолей с эктопической продукцией АКТГ. В кортикотропиномах было выявлено преобладание 5-го (90 %), 2-го (70 %) и 1-го (60 %) подтипов рецепторов [20].

Коэкспрессия двух и более подтипов рецепторов соматостатина установлена в 81 % кортикотропинóм, в 50 % – АКТГ-эктопированных опухолей. Полученные результаты были взяты за основу при разработке узконаправленной терапии БИК с антипролиферативным и антисекреторным эффектами. В качестве потенциальных средств для проведения таргетной терапии рассматриваются агонисты дофамина и агонисты соматостатиновых рецепторов.

В клинической практике хорошо известен каберголин, эффективно ингибирующий секрецию пролактина (ПРЛ) и с успехом использующийся при лечении пролактином. Дофаминовые рецепторы D2 экспрессируются приблизительно в 80 % АКТГ-секретирующих аденом. Эффект от терапии каберголином напрямую коррелирует с экспрессией рецепторов. Снижение кортизола в суточной моче было выявлено у 40 % пациентов с БИК, кортикотрофы которых экспрессировали D2-рецепторы [8]. Для достижения эффекта доза каберголина титруется начиная с 1 мг и увеличивается до 7 мг в неделю [8]. Первичный ответ на терапию каберголином проявляется через 3 месяца. Прием препарата хорошо переносится большинством пациентов. Среди побочных эффектов отмечают развитие артериальной гипотонии [8]. Описан также феномен утраты ответа. Использование агонистов дофамина позволяет добиваться улучшения клинического состояния пациентов в случаях рецидивирующего течения БИК. Таким образом, каберголин считается альтернативным средством медикаментозной терапии в случае наличия кортикотропином, экспрессирующих D2-рецепторы.

Соматостатин Сигнифор блокирует выработку гормона роста (ГР), пролактина (ПРЛ), тиреотропного (ТТГ) и адренокортикотропного гормонов (АКТГ) в передней доле гипофиза. Он обладает также антипролиферативным эффектом, останавливая развитие клеток и запуская апоптоз.

Основой таргетной терапии является использование аналога соматостатина, селективного для специфического подтипа рецептора, отвечающего за требуемую биологическую реакцию. Это позволяет уменьшать взаимодействие с другими подтипами рецептора, которое могло бы приводить к нежелательным побочным эффектам [19].

Было показано, что каждый аналог соматостатина имеет определенное сродство к SSTR-рецепторам. В частности, все они обладают довольно низким сродством к SSTR-4 по сравнению с другими подтипами. Так как в соматотропиномах доминирует экспрессия SSTR-2, то в качестве лигандов рецепторов соматостатина можно использовать такие препараты, как октреотид и ланреотид. У пациентов с кортикотропиномой доминирует экспрессия SSTR-5-рецепторов.

Пасиреотид: эффективность, безопасность и побочные эффекты

Пасиреотид – это полилиганд с чрезвычайно высокой связывающей активностью в отношении SSTR-5 и достаточно высокой связывающей аффинностью в отношении SSTR-1, -2 и -3 [19, 20].

Было установлено, что пасиреотид обладает более высоким ингибирующим действием на секрецию АКТГ и кортизола через 72 часа от начала введения. При этом препарат имеет наименьшие признаки тахифилаксии по сравнению с соединениями, которые преимущественно связываются с SSTR-2 (в меньшей степени – с SSTR5), подобно октреотиду. В связи с этим основную активность пасиреотид проявляет в клетках, экспрессирующих SSTR-5, в меньшей степени – SSTR-2. Аффинитет пасиреотида к SSTR-1 в 20–30, а к SSTR-5 в 40–100 раз выше по сравнению с октреотидом и ланреотидом.

Эффективность, переносимость и безопасность пасиреотида были показаны в клиническом исследовании III фазы [22]. Большинством пациентов достигалось быстрое и стойкое снижение среднего уровня кортизола, а у части пациентов после лечения уровень кортизола полностью соответствовал норме. Снижение уровня кортизола в свою очередь приводило к уменьшению основных клинических проявлений заболевания, включая снижение артериального давления, уровня холестерина, массы тела и индекса массы тела.

L. Trementino предложил использовать для оценки эффективности терапии пасиреотидом определение кортизола слюны в качестве показателя раннего ответа на лечение. При этом содержание кортизола в вечерней слюне коррелировало с уровнем свободного кортизола в суточной моче.

В исследование были включены 7 пациентов с БИК, получавших пасиреотид (600 мкг 2 раза в сутки в течение 15 дней). На 15-й день у 6 человек было отмечено снижение уровня кортизола в слюне. Наибольшее снижение (на 58 %) было достигнуто на 5-й день лечения. Через 15 дней показатель кортизола слюны снизился на 51 %.

Показатель свободного кортизола мочи также снизился у всех 7 пациентов на 15-й день [21].

Пасиреотид также продемонстрировал антипролиферативную активность: в группе пациентов, получавших 600 мкг 2 раза в сутки, объем опухолевой ткани уменьшился на 9,1 %, а при дозе 900 мкг 2 раза в сутки – на 43,8 % [22].

Показания к терапии пасиреотидом:

• невозможность проведения нейрохирургического вмешательства как метода терапии первой линии: при тяжелом общем состоянии пациента, высоком анестезиологическом риске, категоричном отказе пациента от проведения нейрохирургического вмешательства;
• неэффективность ранее использованных методов терапии (до адреналэктомии);
• рецидивирующее течение БИК;
• непереносимость других лекарственных препаратов;
• после лучевой терапии до наступления эффекта;
• подготовка к оперативному вмешательству.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что профиль безопасности пасиреотида соответствует таковому у других аналогов соматостатина.

В процессе исследования были отмечены такие побочные эффекты, как диарея (58 %), тошнота (52 %), прогрессирование желчнокаменной болезни (30 %), головная боль (28 %), боли в животе (24 %), сосудистые нарушения (приливы крови к лицу, гипотензия), повышение активности печеночных ферментов (29 %) [22].

На фоне приема пасиреотида отмечено повышение уровня глюкозы, выраженное в меньшей степени, чем при применении аналогов к SSTR-2 (и в меньшей степени к SSTR-5), подобных октреотиду.

Для α- и β-клеток поджелудочной железы человека характерна преимущественная экспрессия подтипов SSTR-2 и -5. Пасиреотид блокирует SSTR-5 на β-клетках поджелудочной железы. Таким образом, прекращаются синтез и секреция инсулина, ингибируется инкретиновый ответ [24, 25]. Это в свою очередь приводит к нарушению углеводного обмена. Гипергликемия развивается почти сразу после введения препарата.

В течение последующих 8 часов уровень глюкозы нормализуется. Через несколько дней приема гипергликемический эффект пасиреотида становится менее выраженным.

В исследовании II фазы гипергликемия была зарегистрирована у 36 % пациентов, а в исследовании III фазы – у 73 %. В 6 % случаев она была причиной прекращения лечения [24]. В ходе исследования 46 % пациентов инициирована сахароснижающая терапия [24, 25].

По данным L. Trementino и соавт., при долгосрочном 5-летнем наблюдении пациентов с БИК и СД, принимавших пасиреотид, показатели углеводного обмена хорошо контролировались и были стабильными вплоть до отмены инсулинотерапии и перевода на пероральные сахароснижающие препараты [23].

В результате проведенных исследований был разработан алгоритм сахароснижающей терапии пациентов с БИК на фоне приема пасиреотида.

С учетом наличия инсулинорезистентности было рекомендовано использовать метформин в качестве терапии первой линии с последующим добавлением ингибиторов дипептилпептидазы IV типа (иДПП-4) или агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [24]. Наибольшая эффективность показана для вилдаглиптина и лираглутида [25].

Гипергликемическое действие пасиреотида дозозависимо. В связи с этим предложено использовать различные дозы препарата для начала терапии в зависимости от состояния углеводного обмена. Так, пациентам с уже имеющимся СД 2 типа или нарушением толерантности к углеводам рекомендуется начинать лечение пасиреотидом с дозы 300 мкг 2 раза в сутки подкожно; для пациентов без нарушений углеводного обмена – 600 мкг 2 раза в сутки с последующим увеличением дозы до 900 мкг 2 раз в сутки.

Основные противопоказания к применению пасиреотида: тяжелые нарушения функции печени и индивидуальная непереносимость препарата. Однако с учетом профиля безопасности и всего спектра побочных эффектов следует проводить ряд диагностических процедур для решения вопроса об инициации терапии: оценить степень компенсации углеводного обмена, функцию печени, риски удлинения интервала QT. При умеренных нарушениях функции печени, а также при подтвержденном СД рекомендуемая начальная доза пасиреотида составляет 300 мкг 2 раза в сутки с максимальным увеличением дозы до 600 мкг 2 раза в сутки.

В отсутствие противопоказаний рекомендуемая начальная доза препарата – 600 мкг 2 раза в сутки подкожно. При адекватной переносимости пасиреотида в течение 3 месяцев и слабом положительном эффекте в снижении уровня свободного кортизола в моче дозу повышают до 900 мкг 2 раза в сутки с продолжением мониторинга клинико-лабораторных показателей. Если у пациентов не выявлено ответа на терапию пасиреотидом после 2 месяцев лечения, следует рассматривать вопрос о прекращении приема препарата.

Заключение

Лечение БИК – сложная клиническая проблема, эффективное решение которой зависит от точности диагностики, правильной оценки выраженности гиперкортицизма и тяжести заболевания, а также от индивидуального подхода к выбору методов лечения. Внедрение в клиническую практику пасиреотида (Сигнифора) позволяет достигать клинико-лабораторной ремиссии БИК и уменьшения размеров опухоли. Таким образом, пасиреотид является эффективным препаратом для специфического лечения кортикотропных аденом у пациентов с БИК.