Оценка эффективности комбинированной терапии аналогами соматостатина и агонистами D2-дофаминовых рецепторов в лечении персистирующего или рецидивирующего течения болезни Иценко–Кушинга


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.7.57-65

Андреева А.В., Анциферов М.Б.

1) Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМ, Москва, Россия; 2) Эндокринологический диспансер ДЗМ, Москва, Россия
Обоснование. Болезнь Иценко–Кушинга (БИК) – тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное гиперсекрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Современные методы лечения БИК включают нейрохирургическое вмешательство, лучевую и медикаментозную терапию. Медикаментозная терапия служит альтернативным вариантом лечения при персистирующем или рецидивирующем течении заболевания. При БИК наиболее патогенетически оправданны препараты, действующие на кортикотропиному: аналоги соматостатина (пасиреотид) и агонисты D2-дофаминовых рецепторов (каберголин). Комбинированная терапия представляет собой ценный и недостаточно изученный вариант лечения БИК.
Цель исследования: усовершенствовать и оптимизировать тактику выбора медикаментозной терапии пациентов с персистирующим или рецидивирующим течением БИК.
Методы. Работа выполнена по дизайну интервенционного исследования. В исследовании участвовал 51 пациент с подтвержденной БИК в активной стадии персистирующего и рецидивирующего течения, которому были определены показания к назначению медикаментозной терапии препаратами центрального типа действия. Методом случайных чисел все пациенты были разделены на 3 сопоставимые группы по 18, 18 и 15 человек соответственно. Первой группе назначался пасиреотид (1,2 мг/сут), второй – каберголин (2,0 мг в неделю), третьей – их комбинация (0,6 мг/сут и 1,0 мг в неделю). Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев. Оценка лабораторных и инструментальных показателей активности эндогенного гиперкортицизма, а также наличия нежелательных явлений проводилась в начале исследования и через 6 месяцев после начала терапии.
Результаты. Статистически значимые результаты эффективности терапии получены в группе монотерапии пасиреотидом по динамике снижения уровней кортизола слюны в 23.00 (р=0,004), кортизола крови (р=0,03) и АКТГ (р=0,03). При оценке снижения уровня свободного кортизола мочи (СКМ) в данной группе достоверной разницы получено не было (р=0,07). Статистически значимо снижались уровни СКМ (p=0,03) и кортизола слюны в 23.00 (р=0,05) в группе комбинированной терапии без значимого снижения АКТГ (р=0,325) и кортизола крови (р=0,135). В группе каберголина значимого снижения уровня АКТГ (р=0,468), кортизола крови (р=0,367) и мочи (р=0,226) достигнуто не было. Нормализации уровня СКМ в группе пасиреотида достигли 30%, в группе каберголина – 22%, при комбинированной терапии – 67% пациентов. При оценке нежелательных явлений отмечены статистически значимые различия в возникновении впервые выявленного сахарного диабета (p=0,0007), гипергликемии (p=0,0000001), желчнокаменной болезни (р=0,004), брадикардии (р=0,001) в группе пасиреотида. Ортостатическая гипотония (р=0,003) чаще отмечалась в группе каберголина. В группе комбинированной терапии сахарный диабет (p=0,003) и гипергликемия (р=0,000002) возникали статистически достоверно чаще. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) чаще возникала в группе пасиреотида (44,44%; 8) по сравнению с каберголином (0,00% 0; p=0,009), в группе комбинированной терапии ЖКБ встречалась у 26,67% (4) пациентов и не достигала статистической значимости по сравнению с каберголином (p=0,07).
Заключение. При анализе эффективности различных вариантов медикаментозной терапии пациентов с БИК продемонстрировано преимущество применения аналогов соматостатина в виде как монотерапии, так и комбинированного применения. Подтверждена рациональность назначения комбинированной терапии за счет сопоставимой эффективности в сочетании с большей безопасностью в лечении БИК с расширением сроков применения.

Литература


1. Nieman L.K. Cushing’s syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening. Eur J Endocrinol. 2015;173(4):M33–38. Doi: 10.1530/ EJE-15-0464.


2. Марова Е.И., Арапова С.Д., Белая Ж.Е. и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 64.


3. Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е. и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Проблемы эндокринологии. 2015;61(2):55–77.


4. Espinosa-de-Los-Monteros A.L., Sosa-Eroza E., Espinosa E., et al. Long-term outcome of the different treatment alternatives for recurrent and persistent cushing disease. Endocr Pract. 2017;23(7):759–67. Doi: 10.4158/ EP171756.OR.


5. Григорьев А.Ю., Азизян В.Н., Иващенко О.В., Надеждина Е.Ю. Повторная транссфеноидальная аденомэктомия при рецидиве и персистирующем течении болезни Иценко-Кушинга. Нейрохирургия. 2014;2:49–53.


6. Braun L.T., Rubinstein G., Zopp S., et al. Recurrence after pituitary surgery in adult Cushing’s disease: a systematic review on diagnosis and treatment. Endocrine. 2020;70(2):218–31. Doi: 10.1007/ s12020-020-02432-z.


7. Марова Е.И., Манченко О.В., Воронцов А.В. и др. Опыт радиохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко–Кушинга без выявленной аденомы гипофиза. Проблемы эндокринологии. 2008;3:21–7.


8. Pivonello R., De Leo M., Cozzolino A., Colao A. The Treatment of Cushing’s Disease. Endocr Rev. 2015;36(4):385–486. Doi: 10.1210/ er.2013-1048.


9. Geer E.B., Shafiq I., Gordon M.B., et al. Biochemical control during long-term follow-up of 230 adult patients with cushing disease: a multicenter retrospective study. Endocr Pract. 2017;23(8):962–70. Doi: 10.4158/ EP171787.OR.


10. Esposito F., Dusick J.R., Cohan P., et al. Clinical review: Early morning cortisol levels as a predictor of remission after transsphenoidal surgery for Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(1):7–13. Doi: 10.1210/jc.2005-1204.


11. Petersenn S., Beckers A., Ferone D., et al. Therapy of endocrine disease: outcomes in patients with Cushing’s disease undergoing transsphenoidal surgery: systematic review assessing criteria used to define remission and recurrence. Eur J Endocrinol. 2015;172(6):R227–39. Doi: 10.1530/ EJE-14-0883.


12. Lu L., Wan X., Xu Y., et al. Prognostic Factors for Recurrence in Pituitary Adenomas: Recent Progress and Future Directions. Diagnostics (Basel, Switzerland). 2022;12(4):977. Doi: 10.3390/ diagnostics12040977.


13. Feelders R.A., Newell-Price J., Pivonello R., et al. Advances in the medical treatment of Cushing’s syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(4):300–12. Doi: 10.1016/S2213-8587(18)30155-4.


14. Белая Ж.Е. Ранняя диагностика эндогенного гиперкортицизма. Канонический WNT сигнальный путь и изменение костного метаболизма при глюкокортикоидном остеопорозе. Дисс. докт. мед. наук. М., 2013. 293 с.


15. Daniel E., Newell-Price J.D. Therapy of endocrine disease: steroidogenesis enzyme inhibitors in Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol. 2015;172(6):R263–80. Doi: 10.1530/EJE-14-1014.


16. Fleseriu M., Biller B.M., Findling J.W., et al. SEISMIC Study Investigators. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):2039–49. Doi: 10.1210/jc.2011-3350.


17. Tritos N.A., Biller B.M. Advances in medical therapies for Cushing’s syndrome. Discov Med. 2012;13(69):171–79.


18. Patel Y.C. Somatostatin and its receptor family. Front Neuroendocrinol. 1999;20(3):157–98. Doi: 10.1006/frne.1999.0183.


19. de Bruin C., Feelders R.A., Lamberts S.W., Hofland L.J. Somatostatin and dopamine receptors as targets for medical treatment of Cushing’s Syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2009;10(2):91–102. Doi: 10.1007/s11154-008-9082-4.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Анна Владимировна Андреева, врач-эндокринолог, зам. главного врача по терапевтической помощи, Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМ, Москва, Россия; andreevaaw@gmail.com


ORCID:
А.В. Андреева (Anna V. Andreeva), https://orcid.org/0000-0002-5097-3033
М.Б. Анциферов (Mikhail B. Antsiferov), https://orcid.org/0000-0002-9944-2997


Похожие статьи


Бионика Медиа