Введение

В сфере детской практической гепатологии особое место занимают орфанные заболевания, протекающие с поражением печени, к которым, в частности, относится гликогеновая болезнь (ГБ). В нашей стране опыт курации таких пациентов ввиду редкости этой нозологии относительно невелик, а соответственно, отсутствует достаточное число врачей-специалистов в данной области. Клинико-лабораторная картина заболевания чрезвычайно многообразна, что часто затрудняет своевременную его диагностику, приводит к развитию тяжелых осложнений и инвалидизации больных. В связи с этим представляется актуальным изложить в настоящей статье современные сведения по этиологии, патогенезу, клинической картине, методам диагностики и лечениия ГБ у детей.

Классификация

В структуру понятия «гликогеновая болезнь» входит не менее 15 типов генетически обусловленных патологических состояний, в основе которых лежит нарушение синтеза или расщепления гликогена с накоплением последнего в различных органах и тканях, преимущественно в печени и мышцах. В настоящее время принято использовать классификацию, предложенную G. Cori в 1954 г. и построенную по хронологическому принципу: типы ГБ обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия фенотипа и соответствующих ферментных дефектов [1]. Однако классификация постоянно пересматривается, что вызывает сложности при проведении дифференциальной диагностики между разными типами заболевания. Например, сейчас отсутствует деление на подтипы VIa и VIb. Также исключен из номенклатуры VIII тип ГБ. При этом значительно расширена классификация типа IX, в структуре которого выделено 5 подтипов (а1, а2, b, c, d). Кроме того, в классификацию добавлены новые типы – XIV, XV. Ранее индекс Х был присвоен заболеванию, связанному с дефицитом циклической 3,5-АМФ-зависимой киназы (описан у единственной больной), но впоследствии эта форма патологии была отнесена к типу VI. Сейчас к подтипу X относят заболевание, вызванное недостаточностью мышечной фосфоглицератмутазы-2. Хотя дефицит гликогенсинтазы не приводит к избыточному накоплению гликогена в печени, а наоборот – к его крайне низкому содержанию, эта форма патологии часто классифицируется как ГБ типа 0, поскольку она также является дефектом метаболизма гликогена и вызывает изменения, сходные с другими формами ГБ. Важно отметить, что у одного пациента возможно сочетание нескольких ферментных дефектов, и в таких случаях принято говорить о неидентифицированных типах этого заболевания [2]. В настоящей статье мы коснемся только тех типов ГБ, которые протекают с преимущественным поражением печени (типы I, III, VI и IX).

Этиология

Гликогеновую болезнь Iа-типа вызывают мутации гена G6PC, кодирующего глюкозо-6-фосфатазу, что приводит к ее недостаточности в печени, почках, слизистой оболочке кишечника [3, 4], а также, по некоторым данным, – в островках β-клеток поджелудочной железы и желчного пузыря [5]. Причиной возникновения ГБ Ib-типа являются мутации гена SLC17A4, кодирующего микросомальный транспортный белок Т1 (транслоказу глюкозо-6-фосфатазы), что приводит к ее дефициту в печени, почках, слизистой оболочке кишечника [6]. Гликогеновая болезнь III типа возникает в результате мутаций гена AGL, кодирующего гликоген-деветвящий фермент, который имеет две каталитические единицы: амило-1,6-глюкозидазу и 4-альфа-глюканотрансферазу, способные функционировать независимо друг от друга, однако для нормального действия деветвящего фермента необходима активность обеих каталитических единиц. Подавляющее большинство больных имеют дефицит этого энзима как в печени, так и в мышцах (подтип IIIa), однако примерно у 15 % пациентов он отмечается только в печени (подтип IIIb). Наличие указанных подтипов объясняется различной экспрессией фермента в тканях [7–10].

Причиной возникновения ГБ VI- типа являются мутации гена PYGL, кодирующего фосфорилазу печени [11, 12]. Гликогеновая болезнь IX-типа развивается на фоне мутаций в гене PHKA2 – для IXa1, IXa2 подтипов, в PHKAB – для IXb подтипа [13, 14].

Патогенез

Описание основных звеньев патогенеза и клинико-лабораторных проявлений ГБ I типа может служить основанием для понимания симптомов всех остальных печеночных форм этой патологии. Причиной развития I типа ГБ является наследственный дефект глюкозо-6-фосфатазы – фермента, обеспечивающего выход глюкозы в кровоток после ее высвобождения из гликогена клеток печени. Таким образом, нарушается реакция образования свободной глюкозы из глюкозо-6-фосфата, следствием чего является гипогликемия. Кроме того, вследствие дефекта глюкозо-6-фосфатазы происходит накопление в клетках печени субстрата блокированной реакции – глюкозо-6-фосфата, который, вовлекаясь в процесс катаболизма, превращается в пируват и лактат. При этом в крови значительно повышается уровень лактата, поэтому возможно развитие метаболического лактат-ацидоза. В тяжелых случаях результатом гипогликемии могут быть судороги, кома и летальный исход. Гипогликемия сопровождается уменьшением содержания инсулина и снижением отношения инсулин/глюкагон, что в свою очередь ведет к ускорению липолиза жировой ткани (в результате действия глюкагона) и выходу в кровь жирных кислот. В крови повышается концентрация триглицеридов как результат снижения активности липопротеин липазы жировой ткани – фермента, активируемого инсулином и обеспечивающего усвоение триглицеридов клетками жировой ткани. Одновременно на фоне значительно возрастающего содержания глюкозо-6-фосфата в клетках увеличивается его использование в пентозофосфатном пути с повышенным образованием рибозо-5-фосфата – субстрата для синтеза пуриновых нуклеотидов, конечным продуктом которого является мочевая кислота. Снижается и выведение мочевой кислоты с образованием уратов вследствие увеличения продукции лактата и изменения рН мочи в кислую сторону, что затрудняет выведение уратов – труднорастворимых солей мочевой кислоты [2, 15–18].

Клиническая картина, лабораторные проявления

Дебют ГБ I типа происходит в первые дни после рождения ребенка. Главным признаком болезни является выраженная гипогликемия, возникающая даже при малейшем голодании. Ее клиническими проявлениями могут быть немотивированный продолжительный плач и беспокойство ребенка, повышенная потливость, бледность кожных покровов, цианоз носогубного треугольника, вялость; могут развиваться судороги. Вскоре присоединяется выраженная гепатомегалия, приводящая к значительному увеличению размеров живота, что изначально может ошибочно приниматься за вздутие или асцит и приводит к неверной интерпретации патологии. У детей с ГБ I типа могут отмечаться локальные отложения подкожной жировой клетчатки, преимущественно на щеках («кукольное» лицо), груди, ягодицах, бедрах [3, 18]. С возрастом заболевание прогрессирует, развиваются множественные осложнения. На фоне чрезмерного отложения гликогена в печени и выраженных дистрофических изменений гепатоцитов формируется фиброз с возможностью последующей цирротической трансформации. Также могут возникать аденомы печени, имеющие потенциальный риск малигнизации [19–21]. На фоне гиперлипидемии нередко развивается хронический панкреатит [22, 23]. В постпубертатный период на первый план выступает гиперурикемия с ее клиническими осложнениями в виде подагрического артрита. Почечные поражения при ГБ I типа проявляются фокально-сегментарным гломерулосклерозом, сопровождающимся протеинурией со снижением почечных функций, тубулярными нарушениями проксимального типа, напоминающими синдром ДеТони–Дебре–Фанкони, нефролитиазом и нефрокальцинозом [3, 5, 24]. Пациенты отстают в росте, отмечаются остеопороз, повышенная склонность к переломам. Может иметь место интермиттирующая диарея, напоминающая таковую при воспалительных заболеваниях кишечника (кроно-подобный синдром) [25].

У детей с ГБ Ib-типа ввиду выраженной нейтропении (вплоть до агранулоцитоза) отмечаются частые рецидивирующие инфекции с развитием гнойно-септических очагов [26]. Прогноз при ГБ I типа относительно благоприятный только при ранней диагностике и своевременно начатом лечении. Без специальной диеты, частых кормлений и самоконтроля прогноз неблагоприятный – большинство больных умирают в раннем детском возрасте от гипогликемической комы, присоединяющихся тяжелых инфекций, в старшем возрасте – от гепатоцеллюлярной карциномы и подагрической нефропатии [3, 18].

При ГБ III типа нарушается дегенерация гликогена, что ведет к образованию патологического гликогена, накапливающегося в гепатоцитах и мышцах и имеющего токсический эффект. Клинические проявления ГБ III типа во многом сходны с таковыми при I типе: гепатомегалия (при циррозе присоединяется спленомегалия), отставание в росте. Кроме того, отмечается кардиомегалия, мышечная слабость. Лабораторно имеют место гипогликемия и гиперлипидемия, умеренный ацидоз и кетонурия, синдром цитолиза. Прогноз в большинстве случаев благоприятный, однако описаны случаи прогрессирования заболевания с развитием цирроза печени и тяжелой миопатии [3, 18].

Для ГБ VI типа характерна гепатомегалия, гипогликемия, гиперхолестеринемия, повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови. Прогноз благоприятный, т.к. нарушения в обмене гликогена компенсируются за счет глюконеогенеза. Проявления ГБ IX практически идентичны таковым при VI типе [18].

Диагностика

Как уже говорилось, ГБ можно заподозрить на основании совокупности описанных клинико-лабораторных признаков. Однако для окончательной верификации диагноза требуется молекулярно-генетическое исследование, для выполнения которого требуется специализированное оборудование и обученный персонал, что влечет за собой большие финансовые затраты и пока не позволяет широко применять этот метод в клинической практике [3, 18]. Вместе с этим важным моментом является оценка степени выраженности фиброза печени у детей с ГБ. При рутинном ультразвуковом исследовании невозможно разграничить промежуточные стадии печеночного фиброза и не всегда удается выявить начальные признаки цирроза. Основным методом диагностики выраженности патологических изменений в печени является пункционная биопсия [27]. Однако ее применение в педиатрической практике ограничено ввиду инвазивности процедуры, необходимости анестезиологического пособия, проведение которого не всегда возможно детям с тяжелым течением ГБ из-за выраженной метаболической декомпенсации и высокого риска развития осложнений. В последние годы активно обсуждается роль сывороточных маркеров фиброза печени. Наиболее изученные – гиалуроновая кислота, коллаген IV типа, матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы. Была показана их информативность в диагностике различных стадий фиброза печени у детей с хроническими формами ее патологии, в т.ч. и при ГБ [28, 29].

Лечение

На сегодняшний день наиболее актуальной проблемой для пациентов с печеночными формами ГБ и лечащих врачей является отсутствие разработанной патогенетической терапии, что неизбежно отражается на прогнозе заболевания и качестве жизни больных. Поэтому основным методом лечения продолжает оставаться специфическая диетотерапия, главной целью которой является нормализация углеводного обмена и профилактика вторичных метаболических нарушений путем максимально возможного длительного поддержания нормогликемии. В этом плане большое значение придается организации дробного питания с равномерным распределением легкорастворимых углеводов в течение суток, с этой целью количество приемов пищи увеличивается до 6–8 раз в день (включая ранний завтрак и поздний ужин). Неотъемлемой составляющей диеты является назначение сырого кукурузного крахмала, имеющего свойство медленно и непрерывно расщепляться под действием панкреатической амилазы до глюкозы, что продлевает период нормогликемии. Крахмал необходимо употреблять каждые 4–6 часов (включая ночной прием). Из пищевого рациона исключаются сахароза (пищевой сахар), фруктоза и галактоза, т.к. эти сахара у пациентов с ГБ обмениваются не до глюкозы, как у здоровых, а до лактата, что может усугублять лактат-ацидоз. Также строго ограничиваются содержащие сахар фрукты (свежие и сушеные), все сладкие кондитерские изделия, соки, фруктовые воды, мед, некоторые медикаменты. Разрешаются зеленые яблоки, лимон, варенье, приготовленное на глюкозе, из овощей – капуста, шпинат, лук-порей [30].

В качестве гепатопротекторной терапии могут быть использованы препараты урсодеоксихолевой кислоты (например, Урсофальк, Урсосан) и эссенциальные фосфолипиды (например, Эссенциале-форте Н). При вторичных осложнениях ГБ проводится коррекция тубулярных расстройств, остеопороза, устранение застойных явлений в желчном пузыре. Основным лечебным мероприятием при возникновении метаболического ацидоза является в/в введение щелочных растворов натрия гидрокарбоната. При нейтропении к детям с ГБ Ib-типа применяется гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор [26].

Перспективным направлением экспериментальной медицины за рубежом в настоящее время служит исследование эффективности аденовирусных векторов в качестве потенциальной патогенетической ферментозаместительной терапии при печеночных формах ГБ, которое, однако, пока проводится только на животных моделях [31].

За последние годы появились данные об успешной трансплантации печени небольшому числу пациентов с ГБ [32]. В нашей стране за 2009–2011 гг.

первые подобные операции были проведены трем детям с I типом этой патологии. Дальнейшее наблюдение за пациентами показало положительные результаты: нормализовались лабораторные показатели, случаев гипогликемии не фиксировалось, нивелировался лактат-ацидоз. Таким образом, первый успешный клинический опыт свидетельствует о возможности выполнения трансплантации фрагментов печени от живых родственных доноров и открывает перспективы для радикального лечения пациентов с гликогенозом I типа в России [33, 34].

В настоящее время благодаря развитию эффективных диагностических и лечебных подходов большинство хронических заболеваний можно реально контролировать и обеспечивать профилактику осложнений. Полноценное и своевременное применение этих мер существенно продлевает жизнь больных, а также повышает ее качество. Однако успешно контролировать хроническое заболевание без активного участия самого пациента не представляется возможным. Владение навыками контроля и лечения своего заболевания требует специальной подготовки с участием специалистов, которую называют обучением больных [35]. Как и при сахарном диабете, при ГБ чрезвычайно важна необходимость самоконтроля. С помощью современных методов экспресс-анализа (глюкометры, тест-полоски) больные самостоятельно могут оценивать важнейшие параметры обмена веществ с точностью, близкой к лабораторной. Целями самоконтроля служат профилактика осложнений, нормальное самочувствие, нормальное физическое развитие и рост, полноценная жизнь в обществе и высокое качество жизни. Следует помнить, что основной смысл самоконтроля – не только регулярная проверка показателей гликемии, но и адекватная оценка результатов, самостоятельная коррекция лечения и планирование определенных действий, если результаты самоконтроля неудовлетворительны [36, 37].

В настоящее время в нашей стране терапевтическое обучение пациентов с ГБ не разработано, несмотря на то что это является чрезвычайно актуальной проблемой отечественного здравоохранения. В связи с этим следует отметить, что любое хроническое заболевание снижает качество жизни ребенка, а также семьи, в которой он воспитывается [38]. Поэтому процесс реабилитации детей с ГБ должен подразумевать и оценку данного показателя. В последнее время это понятие стало неотъемлемой частью здравоохранения и прочно вошло в клинические и медико-социальные исследования. В зарубежной педиатрии показатель качества жизни включен в стандарты обследования больных, активно используется в популяционных исследованиях для разработки возрастно-половых нормативов, осуществления индивидуального мониторинга различных контингентов детей, оценки эффективности лечения, профилактических и реабилитационных мероприятий, прогноза заболевания, а также определения комплексного влияния хронической патологии на детей [39]. Качество жизни – это многогранное понятие, с помощью которого исследователи пытаются измерить оценку людьми собственного состояния. Оно охватывает физическое, психологическое и социальное благополучие так, как его воспринимает сам пациент и позволяет количественно оценить влияние на перечисленные составляющие болезней, травм и методик лечения [40]. В ряде научных исследований было показано, что качество жизни хронически больных людей по всем параметрам ниже, чем здоровых [41]. При этом существуют и особенности нарушения этого показателя в зависимости от нозологии как по степени снижения, так и по нарушению отдельных составляющих качества жизни [42]. Кроме того, было установлено, что качество жизни в период обострения заболевания значительно ухудшается по сравнению с ремиссией, а также зависит от частоты обострений [43]. В то же время необходимо отметить, что качество жизни не всегда идентично тяжести и длительности заболевания [44]. Так, в дебюте болезни все составляющие качества жизни могут сильно снижаться в результате стресса от факта установления диагноза, а затем больной привыкает к наличию хронического заболевания и его качество жизни может снова повыситься. Помимо этого качество жизни оценивает, как именно больной переносит свое состояние: оптимистично настроенные люди имеют более высокие показатели, чем пессимисты [45].

Нами было установлено, что у детей с ГБ отмечается резкое ограничение физической, психической и социальной адаптации, а также изменяется процесс межличностного взаимодействия больного ребенка с окружающими, поскольку он часто не может посещать детские коллективы, полноценно общаться со сверстниками. Постоянное эмоциональное напряжение приводит к социально-психологической дезадаптации, что значительно снижает качество жизни больных ГБ [46]. Традиционные методы обследования дают одностороннее представление о болезни и эффективности лечения, но не позволяют оценивать психологическую, социальную дезадаптацию ребенка, его отношение к своему состоянию [47]. Исследование качества жизни детей открывает возможность полноценного комплексного анализа состояния здоровья ребенка и повышает эффективность оказываемой ему медицинской помощи. Информация о параметрах качества жизни ребенка может представлять ценность не только для педиатров, психологов и других специалистов, но и для родителей ребенка. Включение оценки качества жизни в программу комплексной реабилитации детей с ГБ может решить эту проблему, что позволит повысить качество медицинской и социальной помощи этой группе больных [48].

Таким образом, подводя итог вышесказанному, актуальными проблемами для детей с ГБ являются повышение качества диагностики этой патологии врачами поликлиник, своевременное направление таких пациентов в специализированные медицинские учреждения для назначения комплексного лечения и последующего регулярного динамического наблюдения с целью оценки эффективности проводимой терапии и своевременной ее коррекции в случае необходимости. Чрезвычайно важна организация индивидуального и группового терапевтического обучения детей с ГБ в амбулаторных и стационарных условиях с изданием специализированной литературы для врачей, медицинских сестер, пациентов и их родителей. Необходимо беспрепятственное обеспечение пациентов с ГБ по месту жительства необходимыми лекарственными препаратами и индивидуальными средствами самоконтроля (глюкометры, тест-полоски). Требуются активные научные исследования, направленные на разработку эффективного патогенетического лечения ГБ в России.