Фармакотерапия первичных форм хронических заболеваний вен


В.Ю. Богачев, О.В. Голованова, А.Н. Кузнецов, П.В. Ершов

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
Флеботропные лекарственные препараты (ФЛП) представляют собой гетерогенную группу биологически активных веществ, получаемых путем переработки растительного сырья или химического синтеза, объединенных способностью повышать венозный тонус, а также уменьшать выраженность веноспецифичных симптомов и синдромов. ФЛП служат неотъемлемой частью консервативного, патогенетически обоснованного лечения больных первичными хроническими заболеваниями вен. Своевременное и грамотное использование венотоников позволяет успешно устранять веноспецифические симптомы и синдромы.

Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о чрезвычайно высокой и постоянно растущей частоте хронических заболеваний вен (ХЗВ), достигающей 80 % у людей трудоспособного возраста. Столь устрашающие цифры, с одной стороны, связаны с улучшением качества диагностики, с другой – обусловлены появлением ряда новых нозологических форм (гормоноиндуцированные и гиподинамические флебопатии; вторичные нарушения венозного оттока, связанные с ожирением или патологией опорно-двигательного аппарата и др.), не учитываемых ранее [1, 2].

Причинами ХЗВ служат первичные и вторичные (посттромботические) патологические процессы, приводящие к повреждению стенки вен и их клапанного аппарата.

В результате формируются патологические рефлюксы крови, варикозная трансформация подкожных вен; нарастают макрогемодинамические и микроциркуляторные нарушения. В отсутствие адекватного лечения болезнь прогрессирует, что проявляется в виде хронического отека нижних конечностей, трофических нарушений кожи с образованием язв [3].

Первичные формы составляют три четверти всех ХЗВ. Их развитие связывают с солидарным воздействием предрасполагающих (наследственность) и многочисленных производящих (гиподинамия, избыточная масса тела, гормональные сдвиги, прием препаратов половых гормонов, беременность и роды, курение, особенности питания и одежды и др.) факторов, которые вызывают гипоксию эндотелия и запускают специфическую каскадную реакцию с участием лейкоцитов, эндотелиоцитов и тучных клеток. В процессе лейкоцитарно-эндотелиальной реакции синтезируются молекулы клеточной адгезии (VCAM-1 – vascular cell adhesionmolecule-1, ICAM-1 – intercellular adhesion molecule-1), различные медиаторы воспаления (брадикинин, гистамин, интерлейкины), факторы роста (TGF-b1 – transforming growth factor-b1, FGF-b1 – fibroblast growth factor beta, VEGF – vascular endothelial growth factor), а также протеолитические энзимы, включая матриксные металлопротеиназы (MMPs). Первоначально веноспецифическая воспалительная реакция локализуется на уровне эндотелиального слоя. Клинически она проявляется различными субъективными жалобами (чувство распирания, боль, ощущение жжения и др.), связанными со временем суток, температурой окружающей среды и изменениями гормонального фона у женщин. Предположительно на этом этапе патологический процесс носит обратимый характер.

В дальнейшем происходит экстравазация веноспецифического воспаления. В этом активно участвуют VEGF и NO-синтаза (NOS), инициирующие сокращение актина и миозина венозной стенки, в результате чего между эндотелиоцитами формируются фенестры, через которые в паравазальное пространство выходят протеины плазмы (макроглобулины, фибриноген и др.), а также клетки крови (лейкоциты и эритроциты). На этой фазе уже появляются объективные симптомы, прежде всего отек голени. В дальнейшем на фоне воспаления кожи и подкожной клетчатки появляются и нарастают трофические нарушения (рис. 1) [3–6].

Описанный выше патогенез первичных форм ХЗВ доказывает необходимость проведения активного лечения до того, как произошла экстравазация веноспецифического воспаления, т.е. с момента появления первых веноспецифических симптомов (рис. 2).

Отсутствие выраженных патоморфологических изменений венозного русла более чем у половины больных ХЗВ на фоне доминирования специфических, ухудшающих качество жизни жалоб повышает роль консервативной терапии, одной из важных составляющих которой служат флеботропные лекарственные препараты.

Флеботропные лекарственные препараты (ФЛП; синонимы − веноактивные препараты, флебопротекторы, венотоники) представляют собой гетерогенную группу биологически активных веществ, получаемых путем переработки растительного сырья или химического синтеза, объединенных способностью повышать венозный тонус, а также уменьшать выраженность веноспецифичных симптомов и синдромов. Флебопротекторы, разрешенные к применению в Российской Федерации, могут быть классифицированы в четыре основные группы: бензопироны, сапонины, растительные экстракты и синтетические препараты (табл. 1) [5].

ФЛП повышают тонус периферических вен и лимфатических сосудов за счет влияния на норадреналин-зависимый механизм, а также благодаря некоторым препарат-специфическим эффектам (табл. 2) [4, 5].

Показаниями к применению ФЛП служат веноспецифические симптомы (боль, тяжесть в ногах, дискомфорт, зуд, чувство жжения), хронический венозный отек (ХВО), а также трофические нарушения кожи, включая венозные язвы. ФЛП хорошо переносят подавляющее большинство пациентов. Диспепсические (боли в животе, диарея, рвота и др.) и вегетативные (бессонница, головокружение и др.) явления отмечают не более 5 % больных. Некоторые ФЛП разрешены к приему во II и III триместрах беременности. Вместе с тем назначение ФЛП при беременности оправданно, лишь когда польза от их применения превосходит потенциальные негативные реакции. На период грудного вскармливания назначать ФЛП не рекомендуется [5–7].

Выбор конкретного ФЛП зависит от ряда факторов, среди которых ключевую роль играет объективно подтвержденная в ходе рандомизированных клинических исследований эффективность. При этом следует учитывать, что ХЗВ, согласно международной классификации СЕАР (С – clinic, Е – etiology, А – anatomy, Р – pathophysiology), имеют шесть клинических классов (табл. 3), для каждого из которых должно быть доказано терапевтическое действие того или иного флебопротектора [4, 5].

В табл. 4 и 5 представлены российские и европейские рекомендации по использованию ФЛП, основанные на критериях доказательной медицины [4, 5].

Вместе с тем, несмотря на жесткость формулировок, действующие рекомендации не следует рассматривать в качестве догмы. Дело в том, что при планировании программы терапии приходится учитывать ряд факторов, в т.ч. и такие немаловажные, как материальные возможности пациента и доступность препаратов в аптечной сети. Кроме того, следует отметить, что на ранних стадиях ХЗВ хороший терапевтический эффект демонстрируют все известные венотоники, некоторые из которых могут конкурировать с компрессионной терапией.

В 1996 г. в Lancet – одном из старейших и самом уважаемом медицинском журнале Великобритании были опубликованы результаты рандомизированного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором было проведено сравнение результатов 12-недельного применения экстракта конского каштана – аналога Эскузана – аэсцина (альфа-эсцина 50 мг 2 раза в сутки) и компрессионных чулок класса 2 при ХВО. В исследование были отобраны 240 пациентов, которые были распределены в три группы. Через 12 недель наблюдения оказалось, что у 95 больных, получавших экстракт конского каштана, и у 99, использовавших компрессионную терапию, отек снизился на 43,8 и 46,7 мл соответственно. В то же время в группе плацебо (n = 46) отек увеличился на 9,8 мл. При статистической обработке было зафиксировано значимое уменьшение отека как при приеме экстракта конского каштана (p = 0,005), так и при использовании компрессии (p = 0,002) по сравнению с плацебо. Вместе с тем значимых различий между медикаментозным и компрессионным лечением зафиксировано не было (p = 0.001). Авторы сделали следующий вывод: применение экстракта конского каштана может быть альтернативой компрессионному лечению ХВО. Следует подчеркнуть, что до сегодняшнего дня это единственное исследование, в котором проведено сравнение ФЛП и компрессионной терапии [8, 9].

Кроме того, изучению флеботропного эффекта экстракта конского каштана (Эскузана) посвящено 17 рандомизированных контролируемых исследований [10].

Противопоказания к приему ФЛП возникают только при их непереносимости или прогнозируемом высоком риске нежелательных побочных эффектов. В силу отсутствия доказательной базы не следует назначать флебопротекторы в отсутствие веноспецифических симптомов, а также с целью профилактики развития ХЗВ. Вместе с тем некоторые ФЛП позволяют уменьшать нежелательные побочные эффекты хирургического и флебосклерозирующего лечения варикозной болезни. Кроме того, следует учитывать, что в силу механизмов действия, особенностей фармакодинамики и фармакокинетики ФЛП нельзя использовать для профилактики и лечения острых венозных тромбозов и варикотромбофлебита в качестве монотерапии. Этой категории пациентов ФЛП можно назначать дополнительно к антикоагулянтам (например, для ускорения редукции отека).

Необходимо назначать адекватные, рекомендуемые производителями дозы ФЛП, а также придерживаться стандартных схем и продолжительности лечения. Превышение стандартных суточных доз не всегда повышает клинический эффект, но увеличивает частоту развития нежелательных побочных эффектов, срывающих начатый курс фармакотерапии. Вместе с тем результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что в отдельных клинических ситуациях с увеличением дозы ФЛП может повышаться его терапевтическая эффективность. В связи с этим в ситуациях, когда польза превышает потенциальный риск, доза ФЛП после документального обоснования и получения информированного согласия от пациента может быть увеличена.

ФЛП назначают курсами, продолжительность которых подбирают эмпирически на основании динамики симптомов и синдромов, продолжительности достигнутой ремиссии, а также возникновения нежелательных побочных эффектов. Для пациентов с начальными стадиями ХЗВ длительность стандартного курса варьируется от 1,5 до 3,0 месяцев (в среднем составляет 2,5−3,0 месяца). При ХВО, трофических нарушениях кожи и особенно открытых язвах ФЛП могут быть назначены на 6 и более месяцев.

Начало курсового приема ФЛП целесообразно совмещать с периодом ожидаемого обострения заболевания или вероятного нарушения компрессионного режима. Так, применение средств компрессионной терапии затруднено в жаркое время года, при работе в условиях повышенной температуры и влажности, а также при необходимости соблюдения дресс-кода. Негативный фон, часто приводящий к обострению ХЗВ, создают длительное вынужденное пребывание в положении сидя или стоя (многочасовые авиационные перелеты, переезды в автобусе, автомобиле и др.), увеличение рабочей (подъем тяжестей и др.) или бытовой (работа по дому или на приусадебном участке, уход за лежачими больными и др.) физической нагрузки.

При тяжелых формах хронической венозной недостаточности, особенно у пациентов, страдающих ожирением и испытывающих непреодолимые трудности с ношением компрессионных бандажей или медицинского трикотажа, а также когда компрессионная терапия невозможна, ФЛП назначают для постоянного приема.

Больным тяжелыми формами хронической венозной недостаточности, особенно в стадии трофических нарушений и активных венозных язв, целесообразно использование антитромбоцитарных и гемореологически активных препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты или пентоксифиллина.

Таким образом, ФЛП служат неотъемлемой частью консервативного, патогенетически обоснованного лечения больных первичными ХЗВ. Своевременное и грамотное использование венотоников позволяет успешно устранять веноспецифические симптомы и синдромы.


Литература



  1. Rabe E., Guex J.-J., Puskas A., Scuderi A., Fernandez Quesada F., The VCP Coordinators Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int. Angiol. 2012;31(2):105–15.

  2. Савельев В.С., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хронические заболевания вен в Российской Федерации. Результаты международной исследовательской программы VEIN CONSULT. Флебология. 2010;4(3):9–12.

  3. Guidelines Italian College of Phlebology Revision 2013 Int. Angiol. 2013;32 (Suppl.1) 1–139

  4. Nicolaides A., Kakkos S., Eklof D., et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int. Angiol. 2014;33(2):87–208.

  5. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. Флебология. 2013;7(2):2–47.

  6. Богачев В.Ю., Голованова О.В., Кузнецов А.Н. Хронический венозный отек (С3 по СЕАР): Новые международные рекомендации и консенсусы. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013;19(3):75–82.

  7. Perrin M., Ramelet A.-A. Pharmacological Treatment of Primary Chronic Venous Disease: Rationale, Results and Unanswered Questions. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2011;41:117–25.

  8. Diehm C., Trampisch H.J., Lange S., Schmidt C. Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet. 1996;347(8997):292–94.

  9. Partsch H., Rabe E., Stemmer R. Compression Therapy of The Extremities Editions Flebologiques Francaises, 2005. 398 p.

  10. Martinez M.J., Bonfill X., Moreno R.M., Vargas E., Capella D. Phlebotonics for venous insufficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2005;CD003229.


Об авторах / Для корреспонденции


В.Ю. Богачев – д.м.н., проф., зав. отделом ангиологии и сосудистой хирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
О.В. Голованова – к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела ангиологии и сосудистой хирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
А.Н. Кузнецов – к.м.н., доцент кафедры факультетской хирургии № 1 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
П.В. Ершов – аспирант кафедры факультетской хирургии № 1 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва


Похожие статьи


Бионика Медиа