Современные подходы к диагностике, лечению и прогнозу гранулезоклеточных опухолей яичников (анализ литературных данных и собственных исследований)


Е.В. Бахидзе

НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, Санкт-Петербург
Обсуждается проблема, посвященная гранулезоклеточным опухолям (ГКО) яичников. Представлены эпидемиологические данные, сведения по этиологии, гистологической классификации, морфологическому строению, клинике, особенностям диагностики и принципам лечения ГКО. Особое внимание уделяется выраженной гормонзависимости ГКО, что определяет клиническую картину заболевания и чувствительность к гормонотерапии. Приводятся результаты собственного многофакторного анализа клинических, морфологических данных и результатов лечения 62 больных ГКО яичников взрослого типа, проведенного с целью оценки влияния этих факторов на прогноз заболевания.

Эпидемиология

По данным разных авторов, гранулезоклеточные опухоли (ГКО) яичников составляют 1–2 % всех опухолей яичников и 5–8 % от всех злокачественных опухолей яичников [1–4]. В Санкт-Петербурге, по последним данным Популяционного ракового регистра, ГКО заболевают в среднем 12–13 женщин в год, что составляет 2,23 % от всех опухолей яичников [2]. Возрастное распределение частоты заболевания ГКО имеет два возрастных пика: постменопаузальный и препубертатный; около 5 % случаев выявляется в препубертатном периоде и более 60 % – в постменопаузальном [3], причем опухоли, возникающие в разные возрастные периоды, имеют свои клинико-морфологические особенности, в связи с чем R. Young и R. Scully разделили все ГКО на два типа: взрослый и ювенильный [6].

Этиология и патогенез

Опухоли яичников представляют собой гетерогенную группу опухолей, включающую эпителиальные, герминогенные и опухоли стромы полового тяжа. Принятое у клиницистов деление опухолей яичников на эпителиальные и неэпителиальные весьма условно, поскольку экспериментальные исследования на животных моделях доказывают эпителиальное происхождение клеток гранулезы и их роль в развитии рака яичников [7]. J.L. Pitman и соавт. [7] в эксперименте доказывают гипотезу развития рака яичников из недифференцированных гранулезных клеток, происходящих из регуляторных герминогенных клеток, которые длительное время могут оставаться доброкачественными и в процессе онтогенеза прогрессировать в злокачественные опухоли с различным фенотипом. Этим авторы объясняют значительное распространение рака яичников к моменту его диагностики и, наоборот, возможность раннего выявления ГКО. ГКО длительно растут локально, а затем распространяются на соседние органы и внутрибрюшинно. Пути метастазирования ГКО до конца не ясны. Метастазирование обычно происходит на поздних стадиях заболевания [8].

Этиология ГКО, как и большинства эпителиальных опухолей яичников, неизвестна. Некоторые исследования свидетельствуют о предрасположенности к развитию ГКО яичников женщин, подвергавшихся стимуляции овуляции по поводу бесплодия [9, 10].

ГКО яичников отличаются своей способностью выделять половые стероидные гормоны (эстрогены) и гликопротеидный гормон ингибин, которые используются в клинике как опухолевые маркеры. Выраженная гормонзависимость ГКО определяет клиническую картину заболевания и чувствительность к гормонотерапии [8].

Гистологическая классификация и морфологическое строение

Первое описание ГКО было сделано Rokitansky в 1855 г. [11], но до сих пор вопрос о злокачественном потенциале ГКО окончательно не решен [3, 9, 10]. Согласно гистологической классификации опухолей яичников, ГКО относятся к новообразованиям стромы-полового тяжа, к которым помимо ГКО относятся опухоли группы тека-фибром и сертоли-стромальноклеточные опухоли. Международная гистологическая классификация Всемирной организации здравоохранения опухолей яичников последнего пересмотра (2003) предусматривает для каждого гистологического типа опухоли морфологический код злокачественности с учетом определенных морфологических параметров. Согласно этой классификации, ГКО яичников взрослого типа имеют морфологический код 8620/1, а ювенильного – 8622/1. Код под дробью, равный единице, означает, что данная опухоль по классификации относится к пограничным опухолям или опухолям с непредсказуемым течением [3]. Опухоли с выраженными морфологическими признаками злокачественности (клеточный полиморфизм и высокая митотическая активность) обозначаются морфологами как злокачественные ГКО (код 8620/3), но они наблюдаются гораздо реже [2].

Макроскопическая картина ГКО взрослого типа, к которым относят около 95 % всех ГКО, чаще всего имеет вид инкапсулированной опухоли со средними размерами 12–13 см, имеющей гладкую или дольчатую поверхность [3]. На разрезе опухоль кистозно-солидной структуры, серовато-желтого или желтовато-коричневого цвета. Обнаруживаются очаги геморрагий и некроза [3, 12]. Эта макроскопическая картина настолько типична для ГКО взрослого типа, что обнаружение во время операции опухоли яичника, имеющей на разрезе желтоватый цвет с кровоизлияниями, позволяет врачу заподозрить именно ГКО яичника. Взрослый тип ГКО включает пять морфологических подтипов, среди которых наиболее частый – микрофолликулярный, характеризующийся тельцами Call-Exner и включениями типа «кофейных зерен». ГКО взрослого типа значительно чаще (в 95 %) поражают только один яичник. Очень редко ГКО могут иметь полностью кистозную структуру [3]. Макроскопическая картина ГКО ювенильного типа мало чем отличается от таковой взрослого типа. При ювенильном типе ГКО чаще имеют лобулярное строение и признаки лютеинизации, редко обнаруживают тельца Call-Exner [3, 11, 13]. При иммуногистохимическом исследовании в ГКО определяется экспрессия CD99, ингибина А, виментина, цитокератина, калретинина, S-100 протеина и гладкомышечного актина-α. При этом ГКО негативны по отношению к цитокератину 7 и мембранному антигену эпителиальных клеток [14, 15]. Диагноз ГКО представляет значительные трудности для патологоанатома и требует большого опыта работы.

Клиническое течение

ГКО в отличие от эпителиальных опухолей (аденокарцином) яичников в большинстве случаев выявляются в ранних стадиях. Раннее выявление ГКО определяется их выраженной гормонзависимостью, связанной с продукцией опухолью эстрогенов. Проявление гиперэстрогении (нарушения менструального цикла, аменоррея, ациклические кровотечения и кровотечения в постменопаузе) обнаруживают около 66 % больных ГКО [4, 16]. Гиперэстрогенией обусловлено частое сочетание ГКО с гиперплазией эндометрия (4–10 %) и аденокарциномой эндометрия (5–35 %) [4, 11]. Поэтому при обследовании пациенток с подозрением на ГКО необходимо выполнять биопсию эндометрия.

Симптомы и клиника ГКО яичников зависят от возраста пациентки и ее репродуктивного статуса. Поскольку ГКО продуцируют стероидные гормоны, у девочек в препубертаном периоде развитие ГКО может проявляться ложным преждевременным половым созреванием. В репродуктивном возрасте ГКО проявляются в различных нарушениях менструального цикла, связанных с явлениями гиперэстрогении. В постменопаузальном возрасте наиболее частым симптомом ГКО являются нерегулярные маточные кровотечения, связанные с гиперэстрогенией и часто сопутствующей в этом возрасте ГКО яичников гиперплазией или аденокарциномой эндометрия.

К поздним симптомам ГКО относятся таковые, аналогичные эпителиальным опухолям яичников (боли и тяжесть внизу живота, увеличение размеров живота). Эти симптомы свидетельствуют о значительном распространении ГКО, прогноз которых при поздних стадиях крайне неблагоприятный.

Диагностика

Основными диагностическими служат лучевые методы (ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография), данные которых свидетельствуют о том, что размеры ГКО варьируются от 1 до 30 см, а средний диаметр составляет около 12–13 см [11, 17]. Изображения, выявляемые при исследовании обоих типов ГКО, не отличаются и характеризуются как солидным компонентом, так и кистозным с многокамерными кистами. Сонно- и томографические изображения не специфичны для ГКО и не позволяют проводить адекватный мониторинг больных после лечения, которое с учетом возможности развития поздних рецидивов должно быть длительным [11, 17].

Опухолевыми маркерами при ГКО являются эстрадиол, ингибин и антимюллеровый гормон. Поскольку ГКО – это гормонально активные опухоли, продуцирующие эстрадиол, его повышение обнаруживается более чем у 80 % больных ранними стадиями. При прогрессировании заболевания и снижении дифференцировки опухоли снижается и уровень эстрадиола в крови. Ингибин – гликопротеидный гормон, существующий в двух формах: ингибин А и ингибин В. У женщин присутствуют обе формы ингибина. Они имеют разный профиль колебаний содержания в течение менструального цикла, связанный с изменениями уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В крови постменопаузальных женщин уровень ингибина очень низкий (менее 5 мг/мл), что определяет его высокую специфичность как опухолевого маркера [18].

По данным C.H. Mom и соавт. [19], концентрация сывороточного ингибина А была повышена у 67 % исследованных пациенток при первичной постановке диагноза ГКО и у 58 % – при рецидиве заболевания, а инги-бина В – у 89 и у 85 % больных соответственно. Антимюллеровый гормон практически не определяется у женщин в препубертатном периоде и постменопаузе, а в репродуктивном периоде его уровень не превышает 5 нг/мл.

У больных ГКО антимюллеровый гормон повышается в 76–93 % случаев, при этом его уровень в крови может достигать 1124 нг/мл [20–22]. Антиген 125 (CA-125) не коррелирует с опухолевым прогрессированием при ГКО [11, 18, 23].

Лечение

Хирургическое лечение. Основной метод лечения ГКО – хирургический. Объем операции зависит от стадии заболевания и возраста пациентки. Большинство клиницистов сходятся во мнении, будто в отношении пациенток юного и молодого возраста при IА-стадии заболевания можно ограничиться односторонней аднексэктомией с адекватным хирургическим стадированием, что позволяет сохранять этим женщинам репродуктивную функцию [24–26]. В пре- и постменопаузальном возрасте предпочтение отдается радикальной операции в объеме экстирпации матки с придатками и удаление большого сальника с обязательным оптимальным хирургическим стадированием [24–30]. Как показывают данные литературы [31] и собственный опыт, при метастатических и рецидивирующих ГКО в связи с их поздним рецидивированием хороший эффект дают повторные циторедуктивные операции. Однако эффективность их снижается с каждым последующим рецидивом заболевания.

Химиотерапия. Влияние объема операции на прогноз заболевания в настоящее время не определено, как и не определена роль адъювантной химиотерапии [28–30, 32, 33]. В настоящее время признано, что при I стадии ГКО и благоприятном прогнозе можно ограничиться только операцией, тогда как при более распространенных процессах и неблагоприятном прогнозе целесообразно применение послеоперационной химиотерапии [34]. К основным препаратам лечения ГКО яичников относятся производные платины, этопозид, блеоцин, винбластин, доксорубицин, таксаны. В качестве I линии химиотерапии пациенток после радикального удаления опухоли обычно проводят 3 курса по схеме BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин), а при оставшихся опухолевых очагах – 4 курса химиотерапии по той же схеме [34]. В широкомасштабное проспективное исследование GOG (Gynecologic Oncology Group) были включены 57 пациенток с ГКО яичников II–IV стадий, получавших в качестве I линии химиотерапии схему BEP. Исследование показало, что 69 % пациенток с распространенными стадиями и 51 % с рецидивами заболевания наблюдались без прогрессирования в течение трех лет, что, по мнению авторов, делает перспективным применение схемы BEP в качестве I линии химиотерапии пациентов с распространенными стадиями ГКО и рецидивами заболевания после хирургического лечения [35].

В качестве II линии химиотерапии рекомендуется использовать схемы PVB (цисплатин, винбластин, блеоцин), CAP (циклофосфан, доксорубицин, цисплатин) и TP (таксол, цисплатин) [30, 34, 36].

Гормонотерапия. Перспективным направлением паллиативного лечения рецидивов ГКО считается гормонотерапия на базе прогестагенов (мегестрол) и агонистов гонадотропин-релизинг-гормонов [34, 37, 38].

В обзоре R.D. Hardy и соавт. [8] приводятся данные о 22 ГКО, которые были прогестерон-рецептор-положительными, а 32 % из них были эстроген-рецептор-положительными. Применение авторами еженедельно чередующихся циклов мегестрола и тамоксифена позволило достигнуть пациенту с третьим рецидивом ГКО полной ремиссии через 22 месяца лечения и 5-летней безпрогрессивной выживаемости [8].

Аналоги гонадотропин-рилизин-гормонов (лейпролидацетата и др.) ингибируют высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона и таким образом ингибируют стероидгенез яичников. Это в свою очередь уменьшает стимуляцию клеток гранулезы [38, 39]. Проспективное исследование терапии лейпролид ацетатом 6 пациентов с рецидивами ГКО показало частичный ответ на терапию 40 % и стабилизацию – 60 % пациенток [40].

В настоящее время исследуется эффективность применения таргетной терапии, а именно ингибиторов mTOR в лечении ГКО яичников [41].

Лучевая терапия. Лучевая терапия ГКО яичников применяется в ограниченных случаях – при локализованных рецидивах или метастазах опухоли, а также при противопоказаниях к химиотерапии [33]. По данным J.K. Wolf и соавт., сообщающих о 14 пациентках с ГКО, получавших лучевую терапию по поводу клинически оцениваемых опухолевых узлов, эффект был получен от 6 (43 %) больных. Из них 3 пациентки наблюдались затем в течение 21 года без признаков рецидива заболевания, а остальные 3 имели рецидив в сроки от 4 до 5 лет. Остальные 8 (57 %) пациенток либо не ответили на лучевую терапию, либо имели прогрессирование заболевания [42]. Е. Choan и соавт. [43] сообщили о 3 случаях эффективной лучевой терапии в суммарной дозе 30–50 Грей больных рецидивной или остаточной ГКО яичников. При этом опухоли регрессировали на 85–90 %, а продолжительность ответа на лучевую терапию составила от 5 до 21 месяца.

Прогноз

Клинически непредсказуемое течение ГКО определяется тем, что от 10 до 50 % этих опухолей могут рецидивировать через длительный период времени после первоначального диагноза в сроки от 10 до 30 лет, при этом иметь агрессивный потенциал [4, 36, 44]. Если при I стадии ГКО 5-летняя выживаемость составляет 94–98 %, то при II–III стадиях – 70–44 % [45, 46]. При этом частота рецидивов возрастает со стадией заболевания от 5,4 % при I, до 21 – при II и 40 % – при III стадиях [47]. Тем не менее около 90 % ГКО взрослого типа диагностируются в I стадии заболевания, и именно в этой группе пациентов оценить прогноз очень трудно [17, 45, 48]. Особенно сложным представляется решение о выполнении органосохраняющей операции при I стадии ГКО. Такое решение должно основываться на оценке прогноза.

Неоспоримыми прогностическими факторами при ГКО считают стадию заболевания и оставшиеся опухолевые массы после выполненной операции [5, 11, 47]. Большинство авторов сходятся во мнении, будто размер опухоли больше 5–10 см неблагоприятно влияет на прогноз заболевания [4, 5, 12]. Некоторые исследователи считают, что возраст моложе 40 лет оказывает благоприятное влияние на прогноз, а разрыв опухоли во время операции – неблагоприятное влияние, хотя мнения по этим вопросам противоречивы [4, 6, 27, 49].

Прогностическое значение таких морфологических признаков, как степень дифференцировки, митотическая активность и полиморфизм опухоли при ГКО I стадии, когда особенно важно оценить прогноз заболевании, неоднозначно оценивается исследователями [5, 6, 11, 12, 49, 50]. Согласно данным некоторых исследований, экспрессия в ГКО мутантного гена p53 ассоциируется с плохим прогнозом, а экспрессия ингибина – с хорошим [51, 52].

Однако до сих пор ГКО как взрослого, так и ювенильного типов считаются «непрогнозируемыми опухолями», т. к. вопрос об их злокачественном потенциале окончательно не решен [5].

Собственные исследования

С целью повышения точности прогноза для больных при ГКО яичников взрослого типа мы совместно с А.В. Волковой и О.Ф. Чепиком предприняли клинико-морфологическое исследование [33, 53, 54]. Клинические факторы прогноза были изучены в отношении 62 первичных больных ГКО яичников взрослого типа I–IV стадий заболевания в возрасте от 21 до 77 лет, получавших хирургическое или комбинированное лечение в НИИ онкологии им. профессора Н.Н. Петрова с 1980 по 2002 г. Срок наблюдения за больными составил в среднем 129,4 ± 11,5 месяца (от 3 до 294 месяцев). I стадия заболевания была установлена 49 (79,1 %) пациенткам, II – 2 (3,2 %), III – 8 (12,9 %), IV стадия – 3 (4,8 %) больным. Только хирургическому лечению подверглись 16 пациенток с I стадией заболевания, 46 больным проведено комбинированное лечение, включившее операцию и химио- или лучевую терапию. Рецидивы заболевания возникли у 24 (38,7 %) больных. При этом опухоли I стадии рецидивировали в 12 (25 %) (Iа-стадии – в 9,1 %, Ib-cтадии – в 62,5 %), а III–IV стадий – в 11 (100 %) случаях.

Во время исследования был выполнен многофакторный анализ клинических, морфологических данных и результатов лечения ГКО яичников взрослого типа, полученных при детальном изучении историй болезни, протоколов операций, поликлинических карт, при пересмотре микропрепаратов и проведении иммуногистохимического исследования, а также в процессе динамического наблюдения за пациентками выполнен на основании анкеты, включившей 72 фактора. Оценено их влияние на прогноз заболевания. Помимо этого у 17 больных ГКО взрослого типа были изучены иммуногистохимические факторы (экспрессия антигена Ki-67, мутированного гена-супрессора р53, онкобелка HER2/neu и ингибина).

В результате проведенного исследования нами было установлено, что возраст больных, состояние их менструальной функции, срок наступления менархе и менопаузы, длительность симптомов заболевания, накопление асцитической жидкости, размеры, типы, варианты строения и гормональная активность опухолей, наличие в них патологических форм митозов и уровень сверхэкспрессии онкобелка HER2/neu не влияют на прогноз заболевания.

На прогноз ГКО яичников взрослого типа влияют такие факторы заболевания, как распространение опухоли за пределы капсулы, митотическая активность опухоли (число митозов), экспрессия антигена Ki-67, экспрессия мутированного гена-супрессора р53, экспрессия ингибина(см. таблицу).

При этом благоприятный прогноз ГКО ассоциировался с такими показателями, как I стадия заболевания, одностороннее поражение яичников, отсутствие распространения опухоли за пределы капсулы, низкий уровень митотической активности (≤ 3 митозов на 10 полей зрения), экспрессия антигена Ki-67 (≤ 10 %) и экспрессия мутированного гена-супрессора р53 (≤ 5,5 %), а также с высоким уровнем экспрессии ингибина (3 балла). Неблагоприятный прогноз, напротив, ассоциировался с распространенными стадиями заболевания (II–IV), двусторонним поражением яичников, распространением опухоли за пределы капсулы, высоким уровнем митотической активности опухоли (> 9 митозов на 10 полей зрения), экспрессией антигена Ki-67 (> 11 %) и мутированного гена-супрессора р53 (> 14 %), а также и низким уровнем экспрессии ингибина (≤ 2 баллов).

При этом минимальные ожидаемые показатели общей и безрецидивной выживаемости больных составили 144 и 118 месяцев соответственно у больных с благоприятным прогнозом и 84 и 36 месяцев соответственно у больных с неблагоприятным прогнозом.

На основании проведенного исследования была предложена математическая модель зависимости продолжительности жизни больных и длительности беспрогрессивного периода заболевания от уровня экспрессии антигена Ki-67, мутированного гена-супрессора р53, митотической активности ГКО яичников взрослого типа (рис. 1–3), которая оказалась адекватной результатам клинических наблюдений с вероятностью р < 0,05.


Литература



  1. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. Л., 1987. 215 с.

  2. Мерабишвили В.М., Попова С.П., Чепик О.Ф. и др. Оценка эффективности специализированной помощи больным раком яичников. В кн.: Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге (197–2003) / Под ред. В.М. Мерабишвили. СПб., 2004. С. 161–70.

  3. Лившиц М.А. Клинические особенности и лечение дисгормональных опухолей яичников. В сб.: Современные подходы к диагностике и лечению опухолей яичников. Л., 1981. С. 156–66.

  4. Bompas E, Freyer G, Vitrey D, Trillet-Lenoir V. Granulosa cell tumour: review of the literature. Bull Cancer 2000;11:709–14.

  5. Tavassoli FA, Devilee P. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. World Health Organization Classification of Tumours. IARC press, 2003:432.

  6. Young R. Sex cord-stromal tumors of the ovary and testis: their similarities and differences with consideration of selected problems. Modern Pathology 2005;18:81–91.

  7. Pitman JL, Mcneilly F, Mcneilly JR, et al. The fate of granulosa cells following premature oocyte loss and the development of ovarian cancers. Int J Dev Biol 2012;56:949–58.

  8. Hardy RD, Bell JG, Nicely CJ, Reid GC. Hormonal treatment of a recurrent granulosa cell tumor of the ovary: case report and review of the literature. Gynecol Oncol 2005;96(3):865–69.

  9. Costa MJ, Walls J, Ames P, Roth LM. Transformation in recurrent ovarian granulosa cell tumors: Ki67 (MIB-1) and p53 immunohistochemistry demonstrates a possible molecular basis for the poor histopathologic prediction of clinical behavior. Hum Pathol 1996;27(3):274–81.

  10. Chudecka-Glaz A, Rzepka-Gorska I, Blogowska A, Zielinska D. Granulosa cell tumor in different periods of women’s life. Ginekol Pol 2003; 74(9):689–94.

  11. Sekkate S, Kairouani M, Serji B, et al. Ovarian granulosa cell tumors: a retrospective study of 27 cases and a review of the literature. World J Surg Oncol 2013;11:142.

  12. Карселадзе А.И. Клинико-морфологическая диагностика опухолей яичников // Архив патологии 2005. Прил. C. 42–8.

  13. Gittleman AM, Price AP, Coren C, Akhtar M, Donovan V, Katz DS. Juvenile granulosa cell tumor. Clin Imaging 2003;11:221–24.

  14. Choi YL, Kim HS, Ahn G. Immunoexpression of inhibin alpha subunit inhibin/activin beta-A subunit and CD99 in ovarian tumors. Arch Pathol Lab Med 2000;124:563–69.

  15. McCluggage WG, Maxwell P. Immunohistochemical staining for calretinin is useful in the diagnosis of ovariansex cord-stromal tumours. Histopathology 2001;38:403–08.

  16. Segal R, DePetrillo AD, Thomas G. Clinical review of adult granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 1995;11:338–44.

  17. Stuart GC, Dawson LM. Update on granulosa cell tumours of the ovary. Curr Opin Obstet Gynecol 2003;11:33–7.

  18. Богатырев В.Н., Ротобельская Л.Е., Любимова Н.В. и др. Ингибин А, эстрадиол, ФСГ и СА-125 в диагностике и мониторинге гранулезоклеточной опухоли яичников // Современная онкология 2003. № 2. С. 64–8.

  19. Mom CH, Engelen MJ, Willemse PH, et al. Granulosa cell tumors of the ovary: the clinical value of serum inhibin A and B levels in a large single center cohort. Gynecol Oncol 2007;105(2):365–72.

  20. La Marca A, Volpe A. The Anti-Mullerian hormone and ovarian cancer. Hum Reprod Update 2007;13(3):265–73.

  21. Lane AH, Lee MM, Fuller AF Jr, Kehas DJ, Donahoe PK, MacLaughlin DT. Diagnostic utility of Müllerian inhibiting substance determination in patients with primary and recurrent granulosa cell tumors. Gynecol Oncol 1999;73(1):51–5.

  22. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Роль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях // Журнал акушерства и женских болезней 2009. Т. 58. Вып. 3. С. 74–83.

  23. Zhang M, Cheung MK, Shin JY, et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary: an analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007;11:396–400.

  24. Бахидзе Е.В., Максимов С.Я. Чепик О.Ф. и др. Сохранение фертильности при начальном раке яичников. Методические рекомендации. СПб., 2003. 16 с.

  25. Адамян Л.В., Носов В.Б., Жордания К.И. Гранулезоклеточные опухоли яичников: оптимизация тактики лечения и сохранение репродуктивного потенциала. Многоцентровое клиническое исследование // Проблемы репродукции 2009. № 6. С. 83–9.

  26. Кержковская Н.С. Гранулезоклеточная опухоль яичников (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза). Дисс. канд. мед. наук. М., 2004.

  27. Бейшембаев А.М., Хайленко В.А., Любимова Н.В. и др. Диагностика и лечение рецидивов гранулезоклеточных опухолей яичникв //Опухоли репродуктивной системы 2009. № 3–4. С. 112–16.

  28. Sehouli J, Drescher FS, Mustea A, Elling D, et al. Granulosa cell tumor of the ovary: 10 years follow-up data of 65 patients. Anticancer Res 2004;24:1223–29.

  29. Mangili G, Sigismondi C, Frigerio L, et al. Recurrent granulosa cell tumors (GCTs) of the ovary: a MITO-9 retrospective study. Gynecol Oncol 2013l;130(1):38–42.

  30. Colombo N. Management of sex cord-stromal tumors. In: Gershenson DM ed. Ovarian Cancer 1999;417.

  31. Лупальцев В.И. Многократное оперативное вмешательство по поводу ГКО правого яичника // Клиническая хирургия 1992. № 5. С. 63–4.

  32. Lauszus FF, Petersen AC, Greisen J, et al: Granulosa cell tumor of the ovary: a population- based study of 37 women with stage I disease. Gynecol Oncol 2001;81:456–60.

  33. Волкова А.В., Чепик О.Ф., Бахидзе Е.В. и др. Роль антигена Кi-67, мутированного гена-супрессора р53, и митотической активности опухоли в определении прогноза гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого типа (ГКОВТ) // Вопросы онкологии 2005. № 4. С. 182–87.

  34. Тюляндин С.А., Кержковская Н.С., Стрельцова О.Н. Герминогенные и гранулезоклеточные опухоли яичников // Практическая онкология 2009. Т. 10. № 2. С. 11–6.

  35. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA, Roth LM. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999;72:131–37.

  36. Ellouze S, Krichen-Makni S, Trabelsi K, et al. Granulosa-cell tumor of the ovary: report of 16 cases. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2006;11:767.

  37. Briasoulis E, Karavasilis V, Pavlidis N. Megestrol activity in recurrent adult type granulosa cell tumour of the ovary. Ann Oncol. 1997; 11:811–12.

  38. Kauppila A, Bangah M, Burger H, Martikainen H. GnRH agonist analog therapy in advanced/recurrent granulosa cell tumors: further evidence of a role of inhibin in monitoring response to treatment. Gynecol Endocrinol 1992;6:271–74.

  39. Teoh D, Freedman R, Solimanb P.T. Nearly 30 Years of Treatment for Recurrent Granulosa Cell Tumor of the Ovary: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Oncol 2010;3(1):14–8.

  40. Fishman A, Kudelka AP, Tresukosol D, et al. Leuprolide acetate for treating refractory or persistent ovarian granulosa cell tumor. J Reprod Med 1996;41:393–96.

  41. Rico C, Laguë MN, Lefèvre P, et al. Pharmacological targeting of mammalian target of rapamycin inhibits ovarian granulosa cell tumor growth. Carcinogenesis 2012;11:2283–92.

  42. Wolf JK, Mullen J, Eifel PJ, et al. Radiation treatment of advanced or recurrent granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 1999; 73:35–41.

  43. Choan E, Samant R, Fung MFK, et al. Palliative radiotherapy for recurrent granulosa cell tumor of the ovary: a report of 3 cases with radiological evidence of response. Gynecol Oncol 2006;102:406–10.

  44. East N, Alobaid A, Goffin F, et al. Granulosa cell tumour: a recurrence 40 years after initial diagnosis. J Obstet Gynaecol Can 2005;11:363–64.

  45. Wu L, Zhang W, Li L. Prognostic factors in granulosa cell tumor of the ovary. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2000;11:673–76.

  46. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B, Simonsen E. Granulosa cell tumors of the ovary: prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994;11:50–5.

  47. Ayhan A, Salman MC, Velipasaoglu M, Sakinci M, Yuce K. Prognostic factors in adult granulosa cell tumors of the ovary: a retrospective analysis of 80 cases. J Gynecol Oncol 2009;11:158–63.

  48. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol Oncol 1981;11:261–74.

  49. Schumer ST, Cannistra SA. Granulosa cell tumor of the ovary. J Clin Oncol 2003;11:1180–89.

  50. Miller BE, Barron BA, Dockter ME, et al. Parameters of differentiation and proliferation in adult granulosa cell tumors of the ovary. Cancer Detect Prev 2001;25:48–54.

  51. King LA, Okagaki T, Gallup DG, et al. Mitotic count, nuclear atypia, and immunohistochemical determination of ki-67, c-myc, p21-ras, c-erbb2, and p53 expression in granulosa cell tumors of the ovary: mitotic count and ki-67 are indicators of poor prognosis. Gynecol Oncol 1996;11: 227–32.

  52. Boggess JF, Soules MR, Goff BA, et al. Serum inhibin and disease status in women with ovarian granulosa cell tumors. Gynecol Oncol 1997;11:64–9.

  53. Волкова А.В. Клинико-морфологические критерии прогноза гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого типа. Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2005. 23 с.


Об авторах / Для корреспонденции


Е.В. Бахидзе – д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения онкогинекологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова; e-mail: bakhidze@yandex.ru


Бионика Медиа