CURRENT APPROACHES TO THE DIAGNOSIS, TREATMENT AND PROGNOSIS OF OVARIAN GRANULOSA CELL TUMORS (ANALYSIS OF THE LITERATURE DATA AND OWN RESEARCH)


E.V. Bakhidze

SRI of Oncology n.a. N.N. Petrov of RMPH, St. Petersburg
The article is dedicated to the problem of ovarian granulosa cell tumors (GCT). Epidemiological data, information on the etiology, histological classification, morphological structure, clinical manifestation, features of diagnosis and principles of treatment of GCT are presented. Particular attention is paid to the pronounced hormonal dependence of GCT, which determines the clinical manifestation of the disease and sensitivity to the hormonal therapy. The results of own multivariate analysis of clinical and morphological data and results of treatment of 62 patients with adult-type ovarian GCT are presented. This analysis was aimed to evaluation of impact of these factors on the prognosis of the disease.

Эпидемиология

По данным разных авторов, гранулезоклеточные опухоли (ГКО) яичников составляют 1–2 % всех опухолей яичников и 5–8 % от всех злокачественных опухолей яичников [1–4]. В Санкт-Петербурге, по последним данным Популяционного ракового регистра, ГКО заболевают в среднем 12–13 женщин в год, что составляет 2,23 % от всех опухолей яичников [2]. Возрастное распределение частоты заболевания ГКО имеет два возрастных пика: постменопаузальный и препубертатный; около 5 % случаев выявляется в препубертатном периоде и более 60 % – в постменопаузальном [3], причем опухоли, возникающие в разные возрастные периоды, имеют свои клинико-морфологические особенности, в связи с чем R. Young и R. Scully разделили все ГКО на два типа: взрослый и ювенильный [6].

Этиология и патогенез

Опухоли яичников представляют собой гетерогенную группу опухолей, включающую эпителиальные, герминогенные и опухоли стромы полового тяжа. Принятое у клиницистов деление опухолей яичников на эпителиальные и неэпителиальные весьма условно, поскольку экспериментальные исследования на животных моделях доказывают эпителиальное происхождение клеток гранулезы и их роль в развитии рака яичников [7]. J.L. Pitman и соавт. [7] в эксперименте доказывают гипотезу развития рака яичников из недифференцированных гранулезных клеток, происходящих из регуляторных герминогенных клеток, которые длительное время могут оставаться доброкачественными и в процессе онтогенеза прогрессировать в злокачественные опухоли с различным фенотипом. Этим авторы объясняют значительное распространение рака яичников к моменту его диагностики и, наоборот, возможность раннего выявления ГКО. ГКО длительно растут локально, а затем распространяются на соседние органы и внутрибрюшинно. Пути метастазирования ГКО до конца не ясны. Метастазирование обычно происходит на поздних стадиях заболевания [8].

Этиология ГКО, как и большинства эпителиальных опухолей яичников, неизвестна. Некоторые исследования свидетельствуют о предрасположенности к развитию ГКО яичников женщин, подвергавшихся стимуляции овуляции по поводу бесплодия [9, 10].

ГКО яичников отличаются своей способностью выделять половые стероидные гормоны (эстрогены) и гликопротеидный гормон ингибин, которые используются в клинике как опухолевые маркеры. Выраженная гормонзависимость ГКО определяет клиническую картину заболевания и чувствительность к гормонотерапии [8].

Гистологическая классификация и морфологическое строение

Первое описание ГКО было сделано Rokitansky в 1855 г. [11], но до сих пор вопрос о злокачественном потенциале ГКО окончательно не решен [3, 9, 10]. Согласно гистологической классификации опухолей яичников, ГКО относятся к новообразованиям стромы-полового тяжа, к которым помимо ГКО относятся опухоли группы тека-фибром и сертоли-стромальноклеточные опухоли. Международная гистологическая классификация Всемирной организации здравоохранения опухолей яичников последнего пересмотра (2003) предусматривает для каждого гистологического типа опухоли морфологический код злокачественности с учетом определенных морфологических параметров. Согласно этой классификации, ГКО яичников взрослого типа имеют морфологический код 8620/1, а ювенильного – 8622/1. Код под дробью, равный единице, означает, что данная опухоль по классификации относится к пограничным опухолям или опухолям с непредсказуемым течением [3]. Опухоли с выраженными морфологическими признаками злокачественности (клеточный полиморфизм и высокая митотическая активность) обозначаются морфологами как злокачественные ГКО (код 8620/3), но они наблюдаются гораздо реже [2].

Макроскопическая картина ГКО взрослого типа, к которым относят около 95 % всех ГКО, чаще всего имеет вид инкапсулированной опухоли со средними размерами 12–13 см, имеющей гладкую или дольчатую поверхность [3]. На разрезе опухоль кистозно-солидной структуры, серовато-желтого или желтовато-коричневого цвета. Обнаруживаются очаги геморрагий и некроза [3, 12]. Эта макроскопическая картина настолько типична для ГКО взрослого типа, что обнаружение во время операции опухоли яичника, имеющей на разрезе желтоватый цвет с кровоизлияниями, позволяет врачу заподозрить именно ГКО яичника. Взрослый тип ГКО включает пять морфологических подтипов, среди которых наиболее частый – микрофолликулярный, характеризующийся тельцами Call-Exner и включениями типа «кофейных зерен». ГКО взрослого типа значительно чаще (в 95 %) поражают только один яичник. Очень редко ГКО могут иметь полностью кистозную структуру [3]. Макроскопическая картина ГКО ювенильного типа мало чем отличается от таковой взрослого типа. При ювенильном типе ГКО чаще имеют лобулярное строение и признаки лютеинизации, редко обнаруживают тельца Call-Exner [3, 11, 13]. При иммуногистохимическом исследовании в ГКО определяется экспрессия CD99, ингибина А, виментина, цитокератина, калретинина, S-100 протеина и гладкомышечного актина-α. При этом ГКО негативны по отношению к цитокератину 7 и мембранному антигену эпителиальных клеток [14, 15]. Диагноз ГКО представляет значительные трудности для патологоанатома и требует большого опыта работы.

Клиническое течение

ГКО в отличие от эпителиальных опухолей (аденокарцином) яичников в большинстве случаев выявляются в ранних стадиях. Раннее выявление ГКО определяется их выраженной гормонзависимостью, связанной с продукцией опухолью эстрогенов. Проявление гиперэстрогении (нарушения менструального цикла, аменоррея, ациклические кровотечения и кровотечения в постменопаузе) обнаруживают около 66 % больных ГКО [4, 16]. Гиперэстрогенией обусловлено частое сочетание ГКО с гиперплазией эндометрия (4–10 %) и аденокарциномой эндометрия (5–35 %) [4, 11]. Поэтому при обследовании пациенток с подозрением на ГКО необходимо выполнять биопсию эндометрия.

Симптомы и клиника ГКО яичников зависят от возраста пациентки и ее репродуктивного статуса. Поскольку ГКО продуцируют стероидные гормоны, у девочек в препубертаном периоде развитие ГКО может проявляться ложным преждевременным половым созреванием. В репродуктивном возрасте ГКО проявляются в различных нарушениях менструального цикла, связанных с явлениями гиперэстрогении. В постменопаузальном возрасте наиболее частым симптомом ГКО являются нерегулярные маточные кровотечения, связанные с гиперэстрогенией и часто сопутствующей в этом возрасте ГКО яичников гиперплазией или аденокарциномой эндометрия.

К поздним симптомам ГКО относятся таковые, аналогичные эпителиальным опухолям яичников (боли и тяжесть внизу живота, увеличение размеров живота). Эти симптомы свидетельствуют о значительном распространении ГКО, прогноз которых при поздних стадиях крайне неблагоприятный.

Диагностика

Основными диагностическими служат лучевые методы (ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография), данные которых свидетельствуют о том, что размеры ГКО варьируются от 1 до 30 см, а средний диаметр составляет около 12–13 см [11, 17]. Изображения, выявляемые при исследовании обоих типов ГКО, не отличаются и характеризуются как солидным компонентом, так и кистозным с многокамерными кистами. Сонно- и томографические изображения не специфичны для ГКО и не позволяют проводить адекватный мониторинг больных после лечения, которое с учетом возможности развития поздних рецидивов должно быть длительным [11, 17].

Опухолевыми маркерами при ГКО являются эстрадиол, ингибин и антимюллеровый гормон. Поскольку ГКО – это гормонально активные опухоли, продуцирующие эстрадиол, его повышение обнаруживается более чем у 80 % больных ранними стадиями. При прогрессировании заболевания и снижении дифференцировки опухоли снижается и уровень эстрадиола в крови. Ингибин – гликопротеидный гормон, существующий в двух формах: ингибин А и ингибин В. У женщин присутствуют обе формы ингибина. Они имеют разный профиль колебаний содержания в течение менструального цикла, связанный с изменениями уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В крови постменопаузальных женщин уровень ингибина очень низкий (менее 5 мг/мл), что определяет его высокую специфичность как опухолевого маркера [18].

По данным C.H. Mom и соавт. [19], концентрация сывороточного ингибина А была повышена у 67 % исследованных пациенток при первичной постановке диагноза ГКО и у 58 % – при рецидиве заболевания, а инги-бина В – у 89 и у 85 % больных соответственно. Антимюллеровый гормон практически не определяется у женщин в препубертатном периоде и постменопаузе, а в репродуктивном периоде его уровень не превышает 5 нг/мл.

У больных ГКО антимюллеровый гормон повышается в 76–93 % случаев, при этом его уровень в крови может достигать 1124 нг/мл [20–22]. Антиген 125 (CA-125) не коррелирует с опухолевым прогрессированием при ГКО [11, 18, 23].

Лечение

Хирургическое лечение. Основной метод лечения ГКО – хирургический. Объем операции зависит от стадии заболевания и возраста пациентки. Большинство клиницистов сходятся во мнении, будто в отношении пациенток юного и молодого возраста при IА-стадии заболевания можно ограничиться односторонней аднексэктомией с адекватным хирургическим стадированием, что позволяет сохранять этим женщинам репродуктивную функцию [24–26]. В пре- и постменопаузальном возрасте предпочтение отдается радикальной операции в объеме экстирпации матки с придатками и удаление большого сальника с обязательным оптимальным хирургическим стадированием [24–30]. Как показывают данные литературы [31] и собственный опыт, при метастатических и рецидивирующих ГКО в связи с их поздним рецидивированием хороший эффект дают повторные циторедуктивные операции. Однако эффективность их снижается с каждым последующим рецидивом заболевания.

Химиотерапия. Влияние объема операции на прогноз заболевания в настоящее время не определено, как и не определена роль адъювантной химиотерапии [28–30, 32, 33]. В настоящее время признано, что при I стадии ГКО и благоприятном прогнозе можно ограничиться только операцией, тогда как при более распространенных процессах и неблагоприятном прогнозе целесообразно применение послеоперационной химиотерапии [34]. К основным препаратам лечения ГКО яичников относятся производные платины, этопозид, блеоцин, винбластин, доксорубицин, таксаны. В качестве I линии химиотерапии пациенток после радикального удаления опухоли обычно проводят 3 курса по схеме BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин), а при оставшихся опухолевых очагах – 4 курса химиотерапии по той же схеме [34]. В широкомасштабное проспективное исследование GOG (Gynecologic Oncology Group) были включены 57 пациенток с ГКО яичников II–IV стадий, получавших в качестве I линии химиотерапии схему BEP. Исследование показало, что 69 % пациенток с распространенными стадиями и 51 % с рецидивами заболевания наблюдались без прогрессирования в течение трех лет, что, по мнению авторов, делает перспективным применение схемы BEP в качестве I линии химиотерапии пациентов с распространенными стадиями ГКО и рецидивами заболевания после хирургического лечения [35].

В качестве II линии химиотерапии рекомендуется использовать схемы PVB (цисплатин, винбластин, блеоцин), CAP (циклофосфан, доксорубицин, цисплатин) и TP (таксол, цисплатин) [30, 34, 36].

Гормонотерапия. Перспективным направлением паллиативного лечения рецидивов ГКО считается гормонотерапия на базе прогестагенов (мегестрол) и агонистов гонадотропин-релизинг-гормонов [34, 37, 38].

В обзоре R.D. Hardy и соавт. [8] приводятся данные о 22 ГКО, которые были прогестерон-рецептор-положительными, а 32 % из них были эстроген-рецептор-положительными. Применение авторами еженедельно чередующихся циклов мегестрола и тамоксифена позволило достигнуть пациенту с третьим рецидивом ГКО полной ремиссии через 22 месяца лечения и 5-летней безпрогрессивной выживаемости [8].

Аналоги гонадотропин-рилизин-гормонов (лейпролидацетата и др.) ингибируют высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона и таким образом ингибируют стероидгенез яичников. Это в свою очередь уменьшает стимуляцию клеток гранулезы [38, 39]. Проспективное исследование терапии лейпролид ацетатом 6 пациентов с рецидивами ГКО показало частичный ответ на терапию 40 % и стабилизацию – 60 % пациенток [40].

В настоящее время исследуется эффективность применения таргетной терапии, а именно ингибиторов mTOR в лечении ГКО яичников [41].

Лучевая терапия. Лучевая терапия ГКО яичников применяется в ограниченных случаях – при локализованных рецидивах или метастазах опухоли, а также при противопоказаниях к химиотерапии [33]. По данным J.K. Wolf и соавт., сообщающих о 14 пациентках с ГКО, получавших лучевую терапию по поводу клинически оцениваемых опухолевых узлов, эффект был получен от 6 (43 %) больных. Из них 3 пациентки наблюдались затем в течение 21 года без признаков рецидива заболевания, а остальные 3 имели рецидив в сроки от 4 до 5 лет. Остальные 8 (57 %) пациенток либо не ответили на лучевую терапию, либо имели прогрессирование заболевания [42]. Е. Choan и соавт. [43] сообщили о 3 случаях эффективной лучевой терапии в суммарной дозе 30–50 Грей больных рецидивной или остаточной ГКО яичников. При этом опухоли регрессировали на 85–90 %, а продолжительность ответа на лучевую терапию составила от 5 до 21 месяца.

Прогноз

Клинически непредсказуемое течение ГКО определяется тем, что от 10 до 50 % этих опухолей могут рецидивировать через длительный период времени после первоначального диагноза в сроки от 10 до 30 лет, при этом иметь агрессивный потенциал [4, 36, 44]. Если при I стадии ГКО 5-летняя выживаемость составляет 94–98 %, то при II–III стадиях – 70–44 % [45, 46]. При этом частота рецидивов возрастает со стадией заболевания от 5,4 % при I, до 21 – при II и 40 % – при III стадиях [47]. Тем не менее около 90 % ГКО взрослого типа диагностируются в I стадии заболевания, и именно в этой группе пациентов оценить прогноз очень трудно [17, 45, 48]. Особенно сложным представляется решение о выполнении органосохраняющей операции при I стадии ГКО. Такое решение должно основываться на оценке прогноза.

Неоспоримыми прогностическими факторами при ГКО считают стадию заболевания и оставшиеся опухолевые массы после выполненной операции [5, 11, 47]. Большинство авторов сходятся во мнении, будто размер опухоли больше 5–10 см неблагоприятно влияет на прогноз заболевания [4, 5, 12]. Некоторые исследователи считают, что возраст моложе 40 лет оказывает благоприятное влияние на прогноз, а разрыв опухоли во время операции – неблагоприятное влияние, хотя мнения по этим вопросам противоречивы [4, 6, 27, 49].

Прогностическое значение таких морфологических признаков, как степень дифференцировки, митотическая активность и полиморфизм опухоли при ГКО I стадии, когда особенно важно оценить прогноз заболевании, неоднозначно оценивается исследователями [5, 6, 11, 12, 49, 50]. Согласно данным некоторых исследований, экспрессия в ГКО мутантного гена p53 ассоциируется с плохим прогнозом, а экспрессия ингибина – с хорошим [51, 52].

Однако до сих пор ГКО как взрослого, так и ювенильного типов считаются «непрогнозируемыми опухолями», т. к. вопрос об их злокачественном потенциале окончательно не решен [5].

Собственные исследования

С целью повышения точности прогноза для больных при ГКО яичников взрослого типа мы совместно с А.В. Волковой и О.Ф. Чепиком предприняли клинико-морфологическое исследование [33, 53, 54]. Клинические факторы прогноза были изучены в отношении 62 первичных больных ГКО яичников взрослого типа I–IV стадий заболевания в возрасте от 21 до 77 лет, получавших хирургическое или комбинированное лечение в НИИ онкологии им. профессора Н.Н. Петрова с 1980 по 2002 г. Срок наблюдения за больными составил в среднем 129,4 ± 11,5 месяца (от 3 до 294 месяцев). I стадия заболевания была установлена 49 (79,1 %) пациенткам, II – 2 (3,2 %), III – 8 (12,9 %), IV стадия – 3 (4,8 %) больным. Только хирургическому лечению подверглись 16 пациенток с I стадией заболевания, 46 больным проведено комбинированное лечение, включившее операцию и химио- или лучевую терапию. Рецидивы заболевания возникли у 24 (38,7 %) больных. При этом опухоли I стадии рецидивировали в 12 (25 %) (Iа-стадии – в 9,1 %, Ib-cтадии – в 62,5 %), а III–IV стадий – в 11 (100 %) случаях.

Во время исследования был выполнен многофакторный анализ клинических, морфологических данных и результатов лечения ГКО яичников взрослого типа, полученных при детальном изучении историй болезни, протоколов операций, поликлинических карт, при пересмотре микропрепаратов и проведении иммуногистохимического исследования, а также в процессе динамического наблюдения за пациентками выполнен на основании анкеты, включившей 72 фактора. Оценено их влияние на прогноз заболевания. Помимо этого у 17 больных ГКО взрослого типа были изучены иммуногистохимические факторы (экспрессия антигена Ki-67, мутированного гена-супрессора р53, онкобелка HER2/neu и ингибина).

В результате проведенного исследования нами было установлено, что возраст больных, состояние их менструальной функции, срок наступления менархе и менопаузы, длительность симптомов заболевания, накопление асцитической жидкости, размеры, типы, варианты строения и гормональная активность опухолей, наличие в них патологических форм митозов и уровень сверхэкспрессии онкобелка HER2/neu не влияют на прогноз заболевания.

На прогноз ГКО яичников взрослого типа влияют такие факторы заболевания, как распространение опухоли за пределы капсулы, митотическая активность опухоли (число митозов), экспрессия антигена Ki-67, экспрессия мутированного гена-супрессора р53, экспрессия ингибина(см. таблицу).

При этом благоприятный прогноз ГКО ассоциировался с такими показателями, как I стадия заболевания, одностороннее поражение яичников, отсутствие распространения опухоли за пределы капсулы, низкий уровень митотической активности (≤ 3 митозов на 10 полей зрения), экспрессия антигена Ki-67 (≤ 10 %) и экспрессия мутированного гена-супрессора р53 (≤ 5,5 %), а также с высоким уровнем экспрессии ингибина (3 балла). Неблагоприятный прогноз, напротив, ассоциировался с распространенными стадиями заболевания (II–IV), двусторонним поражением яичников, распространением опухоли за пределы капсулы, высоким уровнем митотической активности опухоли (> 9 митозов на 10 полей зрения), экспрессией антигена Ki-67 (> 11 %) и мутированного гена-супрессора р53 (> 14 %), а также и низким уровнем экспрессии ингибина (≤ 2 баллов).

При этом минимальные ожидаемые показатели общей и безрецидивной выживаемости больных составили 144 и 118 месяцев соответственно у больных с благоприятным прогнозом и 84 и 36 месяцев соответственно у больных с неблагоприятным прогнозом.

На основании проведенного исследования была предложена математическая модель зависимости продолжительности жизни больных и длительности беспрогрессивного периода заболевания от уровня экспрессии антигена Ki-67, мутированного гена-супрессора р53, митотической активности ГКО яичников взрослого типа (рис. 1–3), которая оказалась адекватной результатам клинических наблюдений с вероятностью р < 0,05.


About the Autors


E.V. Bakhidze –MD, Leading Researcher at the Department of Oncogynecology SRI of Oncology n.a. N.N. Petrov of RMPH; e-mail: bakhidze@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа