Эффективность сочетанной электросудорожной и нейролептической терапии в преодолении терапевтической резистентности у больных шизофренией


Н.Н. Петрова, М.В. Иванов, М.А. Калева, В.М. Чомская

Кафедра психиатрии и наркологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургский НИПНИ им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург
На примере больных параноидной шизофренией продемонстрирована эффективность применения электросудорожной терапии (ЭСТ) в сочетании с нейролептиками для преодоления терапевтической резистентности. Сравнительная оценка результатов сочетанной терапии позволила установить терапевтические “мишени”: предпочтительное применение ЭСТ в сочетании с атипичными нейролептиками для редукции негативной и аффективной симптоматики, особенно в случае начала заболевания в раннем возрасте, и ЭСТ в сочетании с традиционными нейролептиками – для редукции продуктивной симптоматики, возбуждения/агрессии у больных со значительной длительностью заболевания.

Введение

Несмотря на изменение границ самого понятия терапевтической резистентности (ТР) и появление новых антипсихотических препаратов, число больных, не реагирующих на медикаментозное лечение, остается постоянным. Диапазон проявлений ТР при шизофрении колеблется в пределах от 5–10 до 60 % случаев вне зависимости от характера антипсихотической терапии [1–4]. Современные алгоритмы фармакотерапии резистентных психозов, разрабатываемые на основании систематизированных анализов контролируемых исследований и консенсусных решений, предлагают две основные терапевтические стратегии: применение нейролептиков с ожидаемым противорезистентным действием (например, клозапин) и усиление эффекта антипсихотической терапии: использование комбинаций нейролептиков, назначение высоких дозировок, метод «зигзага», применение т. н. аугментации или наслаивания (комбинирование нейролептиков с препаратами других групп). Нелекарственные подходы к лечению включают «шоковые» методы: инсулинокоматозную и электросудорожную терапию (ЭСТ); методы, способные изменять реактивность организма и усиливать терапевтический ответ (гемосорбция, плазмаферез). Из широкого ряда биологических мер преодоления лекарственной устойчивости ЭСТ выделяется прежде всего за счет неоднократно доказанной способности кардинально изменять ход терапевтического процесса [5–8]. С начала 1990-х гг. в литературе наблюдается определенный интерес к новому варианту использования ЭСТ в сочетании с нейролептиками [9–12]. Предполагается, что при этом происходит взаимное потенцирование терапевтического эффекта, о чем косвенно свидетельствуют некоторые общие механизмы действия, выявляемые в нейрофизиологических исследованиях. В литературе имеются указания к сочетанному применению клозапина и ЭСТ, однако данные получены на малых группах больных, в отдельных клинических наблюдениях и носят противоречивый характер [13]. Чрезвычайно мало исследований сравнительной эффективности применения атипичных нейролептиков (АН) и традиционных нейролептиков (ТН) в комплексе с ЭСТ в преодолении ТР у больных шизофренией. Целью работы явилось изучение сочетанного применения ЭСТ с нейролептиками 1-го (ТН) и 2-го (АН) поколений в преодолении ТР у больных шизофренией. В процессе работы решались следующие задачи: 1) оценка эффективности ЭСТ; 2) комплексный анализ безопасности комбинации ЭСТ с АН и ТН у терапевтически резистентных больных шизофренией; 3) выявление факторов, влияющих на характер динамики психического состояния в ходе ЭСТ.

Материал и методы

В исследование были включены больные параноидной шизофренией с признаками ТР к АН и ТН, получавшие курсы ЭСТ в отделении биологической терапии психически больных СПбНИПНИ им. В.М. Бехтерева. Критерием включения больных в исследование был диагноз параноидной шизофрении с приступообразным (эпизодическим) типом течения в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10. Наличие ТР устанавливалось с использованием принятых параметров диагностики: незначительное снижение тяжести продуктивных психопатологических расстройств или полное отсутствие положительной динамики в состоянии больного после последовательного лечения двумя нейролептиками различных фармакологических групп в течение 6–8 недель в среднетерапевтических или максимально допустимых дозировках [14]. Минимальная сумма баллов по шкале PANSS (Шкала оценки позитивных и негативных синдромов) к началу исследования составляла не менее 60, что соответствовало наличию актуальной психотической симптоматики в рамках обострения или дебюта психоза.

Из исследования были исключены пациенты с аддикциями, наличием эндокринных, хронических соматических и неврологических заболеваний, находившиеся в стадии декомпенсации в течение последних 6 месяцев.

Продолжительность актуального психотического состояния до начала исследования составила 6,48 ± 4,14 недели, число перенесенных приступов – 4,91 ± 1,5 при длительности приступа 3,8 ± 1,7 месяца. Длительность межприступных периодов достигала 9,8 ± 3,3 месяца. В клинической картине преобладал галлюцинаторно-параноидный синдром (89,6 % случаев).

В 1-ю группу были включены больные, которым курс ЭСТ назначался на фоне приема АН (рисперидон – от 4,0 до 8,0 мг/сут [4,70 ± 1,41 мг/сут]; оланзапин – до 30 мг/сут [9,30 ± 5,87 мг/сут]; палиперидон – до 12,0 мг/сут [8,3 ± 4,41 мг/сут]). Во 2-ю группу были включены пациенты, которым курс ЭСТ назначался на фоне сохраненного приема ТН (галоперидол – 20,0–60,0 мг/сут [31,60 ± 3,57 мг/сут]) АН и ТН назначались в таблетированной форме. Обе группы были сопоставимыми по демографическим и клиническим показателям: 1-я группа – 22 пациента (16 мужчин и 6 женщин в возрасте 28,6 ± 2,6 года), 2-я группа – 24 пациента (19 мужчин и 5 женщин в возрасте 31,8 ± 5,2 года). Сохранение приема стабильной суточной дозы АН и ТН было обязательным условием на всем протяжении исследования.

ЭСТ проведена по современной модифицированной методике, решение о назначении принимала клинико-экспертная комиссия [15–17].

Для премедикации использовано 0,5–0,1 % атропина сульфата с 1,0–1,0 %-ным раствором димедрола внутримышечно или внутривенно.

Анестезиологическое пособие проведено раствором пропофола в дозе 150–200 мг внутривенно струйно на фоне миорелаксации раствором дитилина в дозе 160–190 мг. Для проведения ЭСТ использован аппарат ЭСТЕР. В среднем частота импульсов составляла 27–77 Гц; длительность импульсов – 1,0–1,5 мс при амплитуде 550 мА. При подборе минимальной судорожной дозы использован принцип независимой настройки каждого параметра стимуляции. Состоявшимся считался припадок с длительностью моторных проявлений не менее 20 секунд.

В исследовании были использованы следующие методы: клинико-психопатологический, психометрический и медико-статистический. Для объективизации клинических данных применены следующие шкалы: PANSS; Шкала общего клинического впечатления – CGI-S; Шкала глобальной оценки динамики психического состояния CGI-I; Шкала оценки побочного действия – UKU. Обследование больных с использованием психометрических шкал проводилось еженедельно в дни, свободные от сеансов ЭСТ. Первое обследование осуществлено до начала курса ЭСТ, второе – на 7-й, третье – на 14-й и четвертое (заключительное) – на 21-й день наблюдения.

Математико-статистическая обработка данных проведена с использованием программы «Microsoft Excel 2010» и включала подсчет средних величин показателей эффективности и безопасности (М ± м) на различных этапах терапии; сравнение средних значений по критерию Стьюдента; корреляционный анализ по критерию Спирмена.

Результаты

Выраженность психопатологической симптоматики по шкале PANSS на момент включения в исследование в группе сочетанной терапии ЭСТ и АН составила 92,8 ± 11,6 балла, а в группе, получавшей ЭСТ с ТН, – 89,6 ± 16,7 балла (состояние пациентов квалифицировалось как средней тяжести или тяжелое). Нарастание выраженности антипсихотического эффекта в ходе комбинированной терапии (психотропной и ЭСТ) отчетливо прослеживается на основании данных, приведенных на рис. 1.

Редукция суммарного балла по шкале PANSS в группе АН после первой недели лечения составила 10,8 %, к концу исследования – 32,0 %. В группе ТН редукция достоверно не различалась, хотя и была несколько менее выраженной. При втором обследовании она составила 7,8 %, а на момент окончания терапии достигла 28,7 %.

Регистрация динамики основных клинических параметров в терапевтических группах проведена с учетом пятифакторной структуры шкалы PANSS, включившей такие группы симптомов, как «позитивный фактор», «негативный фактор», «возбуждение–враждебность», «тревога–депрессия» и «дезорганизация мышления». Использование этой модели позволило провести дифференцированную оценку отдельных компонентов психотического состояния и их связь с побочными эффектами терапии. Исходно значимых различий в выраженности симптомов, отнесенных к тому или иному фактору, отмечено не было (рис. 2).

В течение первой недели, после 4 сеансов ЭСТ, наиболее отчетливая положительная динамика в группе АН прослеживалась в отношении негативной и аффективной симптоматики; явных изменений показателей позитивных расстройств и дезорганизации мышления выявлено не было, а возбуждение обнаружило тенденцию к нарастанию (рис. 3). Уже к четвертому сеансу (7-й день наблюдения) степень редукции негативной симптоматики составила более 20 %. Начиная со второй недели лечения наблюдалось стремительное нивелирование негативной, аффективной симптоматики и расстройств мышления при более плавной положительной динамике позитивных симптомов и возбуждения. На протяжении третьей недели терапии различия в темпе редукции различных кластеров симптоматики стали менее отчетливыми, но в большей степени сохранились в отношении аффективных и негативных симптомов.

При применении ЭСТ в сочетании с ТН в течение первой недели лечения заметной динамики психического состояния не наблюдалось, тенденция к нарастанию негативных расстройств была отмечена, вероятно, за счет явлений заторможенности. На протяжении дальнейшего периода исследования имело место достаточно равномерное и плавное нивелирование всех психопатологических составляющих.

При втором обследовании (на 7-й день через неделю после начала терапии) явных различий в изменении психического состояния в группах сравнения выявлено не было (рис. 3, 4). Статистически значимые различия в характере влияния АН и ТН на выраженность психотической симптоматики были установлены при третьем обследовании – через две недели после начала терапии (рис. 3, 4). Под влиянием терапии ТН + ЭСТ продуктивные симптомы редуцировались более отчетливо, чем при применении АН в сочетании с ЭСТ (p < 0,05). Для ТН была зарегистрирована большая активность в отношении симптоматического кластера «возбуждение–враждебность». Больные, получавшие АН, в свою очередь продемонстрировали более отчетливый терапевтический ответ в отношении показателей «тревога–депрессия» и «негативная симптоматика» (p < 0,05). В отношении кластера “дезорганизация мышления” эффективность сравниваемых вариантов лечения не различалась. Таким образом, уже в первые две недели комбинированной терапии были обнаружены существенные различия в характере влияния на отдельные компоненты психотического состояния.

На 21-й день лечения, после 9-го сеанса ЭСТ, была отмечена редукция психотической симптоматики по всем кластерам (рис. 3, 4). В группе ЭСТ + ТН наиболее отчетливая тенденция к редукции прослеживается в отношении симптоматических кластеров «позитивный фактор» и «возбуждение–враждебность», в то время как группа ЭСТ + АН показала большую терапевтическую активность в отношении показателей «тревога–депрессия», «негативная симптоматика» и «дезорганизация мышления». К 9-му сеансу ЭСТ была обнаружена достоверная разница в динамике продуктивной симптоматики в группах сравнения: ТН – 12,1 ± 2,3; АН – 15,6 ± 3,3 балла (p < 0,05).

Уточняющие данные об индивидуальных спектрах комбинированной психотропной терапии и ЭСТ были получены при расчете степени редукции выраженности психических расстройств по отдельным симптоматическим кластерам. В целом для ТН по сравнению с АН была выявлена значительно большая активность в отношении продуктивных симптомов (редукция среднего балла составила 40,2 против 32,4 %), возбуждения и агрессии (31,9 против 20,2 %). Терапия АН + ЭСТ обнаружила большую эффективность в отношении негативной симптоматики (редукция среднего балла составила 50,3 против 25,4 %), тревоги и депрессии (55,2 против 29,3 %).

Достоверных различий в степени редукции дезорганизации мышления между группами установлено не было (34,4 против 31,2 %).

Было выделено 3 варианта ответа на проводимую терапию – положительный эффект, отсутствие эффекта, клиническое ухудшение. Критерием положительного терапевтического эффекта считалась редукция первоначального рейтинга по шкале PANSS более чем на 20 %. Пациенты, ответившие этим требованиям, составили группу «респондеров».

Группа «нонреспондеров» объединила случаи с редукцией первоначального рейтинга по шкале PANSS менее чем на 20 %. При условии роста суммарной оценки по шкале PANSS, зарегистрированной на момент включения больных в исследование, был использован показатель «клиническое ухудшение».

Данные табл. 1 указывают на высокую эффективность сочетанного применения ЭСТ и нейролептиков. Группы сравнения практически не различались по числу «респондеров». Число «нонреспондеров» было несколько больше при применении АН, однако признаки клинического ухудшения в результате терапии были выявлены только в группе с ТН.

Анализ скорости наступления терапевтического эффекта с использованием шкалы глобальной оценки динамики психического состояния позволил выделить два типа терапевтического эффекта. В первом случае значимые изменения, соответствовавшие градации «выраженное или существенное улучшение» по CGI-I, были зарегистрированы спустя 2 недели после начала терапии, что было расценено как «быстрый» терапевтический эффект (23,5 %). Остальные случаи положительной динамики отнесены к варианту «постепенно наступающее улучшение» (76,5 %).

Через две недели исследования число «респондеров» с быстрым терапевтическим ответом в группах сравнения было равным (20,3 и 21,0 % соответственно). Схожие данные получены и при рассмотрении темпов дальнейшей терапевтической динамики. Так, в группе ТН + ЭСТ к началу 3-й недели терапии «выраженное или существенное улучшение» было зарегистрировано в 78,8 % случаев, в группе АН + ЭСТ – в 73,2 %.

Психическое состояние больных к окончанию курса лечения (9 сеансов ЭСТ и психофармакологической терапии) характеризовалось следующими особенностями. Большинство (74,4 %) больных достигли полной редукции галлюцинаторных переживаний и явлений психического автоматизма, дезактуализацию персекуторных бредовых идей, что позволяет говорить о формировании терапевтической ремиссии. У 20,1 % больных имелась резидуальная психопатологическая симптоматика: фрагментарные проявления психических автоматизмов в виде ощущения периодической путаницы в мыслях, элементы стереотипного мышления, бредовые переживания. Необходимо отметить, что к окончанию исследования у всех пациентов значительно редуцировались нарушения мышления, характерные для острого параноидного приступа: дезорганизация, непоследовательность, резонерство, атактические соскальзывания и замыкание. В то же время среди значительного числа пациентов обнаружена негативная симптоматика в виде снижения энергетического потенциала, эмоциональная отгороженность, формальная критика к болезни и перенесенному психотическому состоянию.

Выявлено, что такие факторы, как длительность и возраст начала заболевания, достоверно влияют на характер динамики психического состояния в ходе комбинированной терапии (r = 0,35, p < 0,001 и r = 0,32, p = 0,044 соответственно). Так, например, в группе АН + ЭСТ редукция симптоматики была более выражена среди больных с ранним началом заболевания. В группе ТН + ЭСТ более выраженная редукция симптоматики наблюдалась у пациентов с большей длительностью заболевания.

По результатам исследования были построены регрессионные модели парной корреляционной зависимости психического состояния пациентов от длительности лечения. По приведенным в табл. 2 и 3 данным прослеживается эффективность сочетанного применения ЭСТ и нейролептической терапии в процессе лечения.

Таким образом, полученные данные подтверждают способность ЭСТ изменять ход терапевтического процесса и свидетельствуют о целесообразности применения ЭСТ в сочетании с нейролептиками для преодоления ТР. Сравнительная оценка эффективности сочетанной терапии больных параноидной шизофренией с ТР позволила установить терапевтические «мишени»: предпочтительное применение ЭСТ + АН для редукции негативной и аффективной симптоматики, особенно в случае начала заболевания в раннем возрасте, и ЭСТ + ТН – для редукции продуктивной симптоматики, возбуждения–агрессии у больных со значительной длительностью заболевания.


Литература



  1. Данилов Д.С. Терапевтическая резистентность при шизофрении и биологические методы ее преодоления // Журнал неврологии и психиатрии 2008. № 10. С. 81–6.

  2. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М., 1988.

  3. Kane JM. Factors which can make patient difficult to treat Br. J. Psychiatry Suppl. 1996 31:10–4.

  4. Kane JM. Management issues in schizophrenia– Martin Dunitz Ltd: London, 2000.

  5. Малин Д.И. Сравнительная эффективность плазмафереза и электросудорожной терапии в лечении резистентных к психофармакотерапии состояний у больных эндогенными психозами // Социальная и клиническая психиатрия. 1993. № 3(1). С. 97–101.

  6. Малин Д.И. Эффективность применения плазмафереза в преодолении резистентности к психофармакотерапии больных эндогенными психозами / Материалы XII съезда психиатров России. М.,1995. С. 530–31.

  7. Недува А.А. Соотношение лекарственных и нефармакогенных методов лечения на разных этапах формирования терапевтической резистентности у больных шизофренией / Материалы XII съезда психиатров России. М., 1995. С. 536–37.

  8. Шейфер М.С., Крюков С.Б., Мороз В.В., Носенко Н.Ф. Опыт применения электросудорожной терапии для преодоления терапевтической резистентности при лечении психических расстройств // Социальная и клиническая психиатрия 2003. Т. 18. № 3. С. 49–52.

  9. Fink M. Optimizing ECT Encephale 1994; 20(3):297–302.

  10. Fink M. ECT has muсh to offer our patients: It should not bу ignored. World J Biol Psychiatry 2001;2(1):1–8.

  11. Комиссаров А.Г. Клиническая оценка эффективности комплексного лечения больных шизофренией с использованием фармакологической и электросудорожной терапии. Дисс. канд. мед. наук. Казань, 2006. 22 с.

  12. Оленева Е.В. Комбинированное применение ЭСТ и атипичных антипсихотиков дибензодиазепинового ряда при терапевтически резистентной шизофрениию. Дисс. канд. мед. наук. М., 2010. 23 с.

  13. Kupchik M, Spivak B, Mester R et al. Combined electroconvulsiveclozapine therapy. Clin Neuropharmacol 2000;23(1): 14–16.

  14. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia: 2nd ed. Am J Psychiat 2004; 161(2):1–114.

  15. Егоров А.Ю., Петрова Н.Н., Софронов А.Г. Электросудорожная терапия психозов. Учебное пособие. СПб., 2011. 35 с.

  16. Нельсон А.И. Практическое руководство по электросудорожной терапии. М., 1995. 98 с.

  17. Нельсон А.И. Электросудорожная терапия в психиатрии, наркологии и неврологии. М., 2005. 368 с.


Похожие статьи


Бионика Медиа