Патогенетические основы ишемии миокарда

Сердце является уникальным органом человеческого тела. За сутки оно совершает около 100 тыс. ударов, перекачивая около 170 литров крови. Энергетическим источником работы кардиомиоцитов, требующим постоянного возобновления, является АТФ – универсальный поставщик энергии в клетках живых организмов. Процесс образования АТФ происходит в «энергетических станциях» клетки – митохондриях – в результате сопряженных процессов окислительного фосфорилирования и внутриклеточного дыхания.

Можно выделить следующие универсальные стадии энергообразования в митохондриях:

• Превращение пирувата и жирных кислот в ацетил-СоА.
• Окисление ацетил-СоА в цикле Кребса с образованием НАДН (восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотида).
• Перенос электронов по дыхательной цепи с НАДН на кислород.
• Образование АТФ в результате работы АТФ-синтетазного комплекса [1].

Энергетический обмен в миокарде носит преимущественно аэробный характер, осуществляясь приблизительно на 85 % при участии кислорода. Основными энергетическими субстратами для функционирования кардиомиоцитов являются нейтральные жиры и свободные жирные кислоты (СЖК), которые обеспечивают процессы энергообеспечения более чем на 70 %. Утилизация СЖК способствует максимальному образованию АТФ на единицу субстрата, но при этом требует большего потребления кислорода по сравнению с альтернативным субстратом – глюкозой [2].

В условиях ишемии повышенное потребление кислорода для кардиомиоцита невыгодно. Поэтому при гипоксии предпочтительным путем метаболизма для миокарда является более экономный в отношении расходования кислорода путь – окисление глюкозы [3]. Однако энергообразование в условиях дефицита кислорода вынужденно переориентируется на анаэробный гликолиз. В митохондриях депонируются активированные недоокисленные формы жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), что нарушает транспорт произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и способствует повреждению клеточных мембран. Накапливающийся в результате активации анаэробного гликолиза пируват переходит в лактат и потенцирует развитие внутриклеточного ацидоза. Торможение аэробного окисления глюкозы разобщает процессы гликолиза и цикла Кребса. В последний перестает поступать ацетил-СоА – ключевой субстрат цикла, что провоцирует активацию β-окисления СЖК для возобновления продукции субстрата. Происходит смещение метаболических процессов от окисления глюкозы к β-окислению СЖК. В свою очередь СЖК подавляют окисление глюкозы в миокарде [4] и, являясь основным субстратом свободно-радикального окисления (СРО), оказывают повреждающее действие не только на мембраны клеток, но и на мембранные структуры митохондрий.

Нарастающий внутриклеточный ацидоз приводит к перегрузке кардиомиоцитов натрием и кальцием и активации процессов СРО. Накапливающийся внутри кардиомиоцитов лактат вызывает активацию H+/Na+-насоса и накопление в цитозоле натрия, а индукция работы Na+/Ca2+-насоса приводит к увеличению содержания в цитозоле ионов кальция. Переизбыток кальция нарушает процессы сокращения и расслабления кардиомиоцитов, может инициировать появление патологических очагов возбуждения и аритмий. Перегрузка кальцием самих митохондрий усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования [5, 7]. В совокупности все вышеперечисленное приводит к возникновению патологического порочного круга, в итоге усугубляет ишемию клеток миокарда [5, 6].

Возникающие электрофизиологические нарушения впоследствии приводят к систолической и диастолической дисфункции миокарда, сопровождающейся появлением болей в грудной клетке. По сути, ангинозный приступ является апогеем дисбаланса биохимических и электрофизиологических нарушений, следствием вторичной митохондриальной дисфункции [6].

Таким образом, с учетом изменений в миокарде, происходящих в период ишемии, одним из важнейших направлений патогенетической терапии является оптимизация процессов образования и расходования энергии, а также нормализация баланса между интенсивностью СРО и антиоксидантной защитой. Для экономии энергии необходимо затормозить окисление СЖК и «переключить» метаболизм кардиомиоцита на аэробное окисление глюкозы. Данными свойствами обладают миокардиальные цитопротекторы [8]. Одним из наиболее известных и исследованных препаратов группы метаболических кардиопротекторов является разработанный в середине 1980-х гг. триметазидин – вещество с антиишемической и антиоксидантной активностью.

Использование триметазидина в клинической практике

Триметазидин ингибирует активность фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы, в результате чего энергетический метаболизм миокарда переключается на более «рентабельный» путь получения энергии.

СЖК в такой ситуации в большей степени направляются на синтез фосфолипидов, что обусловливает мембранопротекторное действие триметазидина. Снижение количества лактата и СЖК уменьшает клеточный ацидоз и сопутствующее ему избыточное накопление ионов кальция. Доказано, что в результате применения триметазидина предотвращаются функциональные и структурные повреждения митохондрий, восстанавливается активность ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи митохондрий [9, 10].

Основу кардиопротективного действия триметазидина составляет устранение дефицита внутриклеточного АТФ, возникающего при ишемии миокарда. Способность препарата уменьшать внутриклеточный ацидоз препятствует процессам СРО и, соответственно, защищает клеточные мембраны. Уменьшение накопления СЖК в цитоплазме и репарация мембран в совокупности предупреждают дисфункцию миокарда и развитие опасных нарушений сердечного ритма [11].

В современной клинической практике триметазидин применяется в пролонгированной лекарственной форме.

Показания к его назначению:

• Стенокардия напряжения (в многокомпонентных схемах антиангинальной терапии).
• Инфаркт миокарда и ранний постинфарктный период.
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [12].

Эффективность курсового применения триметазидина при стабильной стенокардии показана в ряде клинических исследований. К примеру, в исследовании TEMS было установлено, что по способности уменьшать количество приступов стенокардии за неделю и увеличивать продолжительность нагрузочной пробы триметазидин не отличается от пропранолола. При лечении триметазидином достоверно уменьшается количество эпизодов ишемии миокарда в ранние утренние часы, т. е. в то время суток, когда максимален риск развития внезапной коронарной смерти и инфаркта миокарда [13].

В обширном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании EMIP–FR была показана эффективность триметазидина при инфаркте миокарда [14].

В исследовании ТАСТ продемонстрировано, что включение триметазидина в схемы комбинированной терапии стабильной стенокардии напряжения приводит к существенному уменьшению клинических проявлений заболевания, повышению толерантности к физической нагрузке, снижению потребности в дополнительном приеме короткодействующих нитратов и улучшению показателей тестов с дозированной физической нагрузкой [15].

Исследования, в которых принимали участие пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сопутствующим сахарным диабетом (TRIMPOL-I, TRIMPOL-II), показали, что комбинированная терапия, включившая триметазидин и гемодинамически активные средства, была более эффективной, чем та же схема лечения без применения кардиопротектора. Терапия пациентов со стабильной стенокардией традиционными антиангинальными препаратами (β-адреноблокаторами, антагонистами кальция и нитратами) в сочетании с триметазидином приводила к уменьшению частоты приступов стенокардии, значительному увеличению общей продолжительности нагрузочного тредмил-теста и времени до появления депрессии сегмента ST [16, 17].

В исследовании ПЕРСПЕКТИВА была изучена клиническая эффективность и безопасность применения триметазидина в комплексе с оптимальной стандартной терапией при стабильной стенокардии, сочетающейся с сахарным диабетом 2 типа, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и ХСН. Была продемонстрирована эффективность подобных комбинаций: у пациентов отмечено уменьшение частоты приступов стенокардии и их тяжести, улучшение функции левого желудочка, а также гликемического профиля. На основе результатов данного исследования был сделан следующий вывод: триметазидин пролонгированного действия может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии. Он может являться препаратом выбора для пожилых больных стенокардией, использоваться при ХСН ишемического генеза, для пациентов с синдромом слабости синусового узла, а также при невозможности назначения антиангинальных средств гемодинамического действия [18].

Важно отметить, что в последние годы значительно участились случаи возникновения ИБС без предшествующей артериальной гипертензии (по данным регистра REACH, таких пациентов около 20 %). В связи с тем что β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и многие другие лекарственные средства помимо антиангинального обладают гипотензивным действием, в подобных случаях особое значение приобретают препараты с антиишемическим эффектом, не влияющие на уровень артериального давления. Наиболее рациональным для пациентов со стенокардией без сопутствующей артериальной гипертензии является назначение метаболического кардиопротектора триметазидина, не влияющего на артериальное давление, но обладающего доказанной клинической эффективностью, улучшающего качество жизни пациентов и отдаленный прогноз [19].

Эффективность триметазидина также была продемонстрирована при гипертрофии миокарда, сердечной недостаточности [20–23], ишемической дилатационной кардиомиопатии [24]. Выявлена универсальная способность препарата устранять митохондриальную дисфункцию при различных патологических процессах. В частности, показана способность триметазидина уменьшать поражение почек и печени при использовании лекарственного препарата циклоспорин А – иммунодепрессанта, применяемого в трансплантологии [25], ослаблять нефротоксическое действие гентамицина [26]. В многочисленных исследованиях продемонстрирован протективный эффект триметазидина в моделях ишемии миокарда и почек с последующей реперфузией этих органов. Препарат способен подавлять СРО и апоптоз клеток, уменьшать воспаление [27–30].

Таким образом, триметазидин – единственный метаболический кардиомиопротектор, имеющий доказательную базу для широкого использования в качестве антиангинального средства [31–33].

Предизин – эффективный кардиопротектор с антиангинальным и антиишемическим действиями

С учетом соотношения терапевтической эквивалентности и фармакоэкономических показателей значительный интерес в настоящее время представляет использование препарата Предизин – высококачественного генерика триметазидина пролонгированного действия производства венгерской фармацевтической компании «Гедеон Рихтер».

Основным показанием к назначению Предизина является профилактика приступов стенокардии в комплексе с препаратами гемодинамического механизма действия.

Предизин может быть назначен на любом этапе лечения стабильной стенокардии с целью усиления антиишемического действия схемы лечения, включающей β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и нитраты, а также больным с впервые выявленной стенокардией напряжения, дисфункцией левого желудочка, ХСН, сопутствующим сахарным диабетом.

Препарат широко используется и в качестве альтернативы при непереносимости других антиангинальных средств или противопоказаниях к их применению, в частности в отсутствие артериальной гипертензии. На фоне приема Предизина больными, страдающими ИБС без гипертензии, в 2/3 случаев отмечается уменьшение числа приступов стенокардии в течение недели, что позволяет сокращать прием нитратов короткого и пролонгированного действий. При этом пациенты отмечают не только высокую терапевтическую эффективность Предизина, но и его хорошую переносимость при длительном использовании, что повышает качество жизни больных и их приверженность к лечению данным средством [31–33]. Таким образом, препарат Предизин может быть рекомендован к широкому использованию в кардиологической практике.