Адренокортикальный рак (АКР), или рак коры надпочечника, встречается достаточно редко (1–2 случая на 1 млн человек в год), но представляет собой серьезную проблему с точки зрения поиска оптимального подхода к лечению данной группы больных. Считается, что радикальное хирур-
гическое удаление опухоли является методом выбора лечения пациентов с АКР без отдаленных метастазов и, как полагают, дает больший шанс на излечение [1–3]. Лечение же пациентов с
распространенным АКР так никогда и не было систематизировано вследствие того, что у ученых не было возможности проводить крупные рандомизированные клинические исследования. Несмотря на то что были опубликованы данные многих исследований I–II фаз, в большинство из них было включено малое число больных, при этом часто из одного учреждения. Во многих работах рандомизации пациентов не проводилось, и часто в исследования включались пациенты с разными стадиями и степенями распространения процесса [2–4].

Наиболее широко применяемым в лечении АКР препаратом является митотан – 1-хлор-2-[2,2дихлор-1-(4-хлорфенил)этил]бензол, который по химическому составу близок к инсектициду ДДТ. Он вызывает селективный некроз коры надпочечника, что, вероятно, ассоциируется с ингибированием превращения холестерина в прегненолон как и преобразования 11-дезоксикортизола в кортизол [5, 6]. Первая работа, в которой изучался противоопухолевый эффект митотана, была проведена в 1960 г. Bergenstal и соавт. [6, 7], которые показали, что митотан позволяет достигать объективного ответа и уменьшения секреции кортикостероидов у пациентов с АКР. В более поздних нерандомизированных исследованиях 115 больных получали более высокие дозы препарата до возникновения дозолимитирующей токсичности [6]. Общая частота ответа на терапию колебалась в пределах от
25 до 32 %, а среднее время, в течение которого данный эффект сохранялся, составляло 5–24 месяца [5, 8]. Кроме того, у 70–75 % пациентов с гормонально активными опухолями отмечено снижение секреции гормонов [5, 9].

Исследования I–II фаз подтвердили, что митотан при АКР позволяет достигать выраженного симптоматического эффекта и частичного регресса опухоли, которые сохраняются в течение определенного времени. Таким образом, митотан в монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками был признан препаратом первой линии терапии неоперабельного АКР. Как оказалось, концентрация препарата 14 мг/л позволяет прогнозировать хороший ответ на лечение, но вместе с
тем обладает и довольно выраженной токсичностью [5, 9]. Если же концентрация митотана в крови превышает 20 мг/л, токсические проявления чаще всего становятся неприемлемыми.

Лечение АКР с использованием химиопрепаратов в монорежиме позволяло достигать частичного
эффекта лишь в небольших нерандомизированных исследованиях. В этом плане наиболее активно изучался цисплатин, но, как оказалось, он обеспечивал лишь незначительный кратковременный ответ опухоли [10]. В немногочисленных исследованиях изучались и другие цитостатики, такие как доксорубицин и иринотекан, но и их использование не позволило добиться хороших результатов [11].
Это привело к тому, что в лечении неоперабельного АКР наиболее часто применяется митотан. Целесообразность сочетанного использования митотана с другими цитостатиками обоснована тем, что он может ингибировать Р-гликопротеин, что, вероятно, способствует преодолению химиорезистентности опухолевых клеток [5, 7].

Bukowski и соавт. [10] опубликовали результаты применения комбинации митотана и цисплатина в лечении 37 больных АКР. Наблюдаемая токсичность варьировалась от умеренной до тяжелой степени выраженности, причем наиболее часто отмечались явления гастроинтестинальной токсичности. Объективный ответ на подобное лечение был отмечен у 11 из 37 больных, при этом общая эффективность

составила 30 %, средняя продолжительность эффекта – 7,9 (1,4–36,1) месяца. Медиана общей выживаемости была равна 11,8 (0,2–51,2) месяца. Полученные результаты позволили начать широкое применение данной комбинации в лечении распространенного АКР.

Использование стрептозоцина в лечении распространенного АКР было босновано тем, что в экспериментах на животных данный препарат в наибольших количествах накапливался в коре надпочечников мышей [12]. В исследование II фазы были включены 40 пациентов с локальным и
распространенным АКР, которые получали митотан в дозе 1–4 г/сут в сочетании с внутривенным введением стрептозоцина (1 г/сут в первые 5 дней, затем – 2 г 1 раз в 3 недели). Терапия продолжалась до возникновения рецидива или прогрессирования заболевания. В среднем больные успевали получать 7 (1–23) курсов лечения. Из 22 больных, у которых диагноз АКР полностью соответствовал критериям WHO (World Health Organization), объективный ответ был отмечен у 8 пациентов. Пятилетняя выживаемость составила 35,2 %, при том что в исследование были включены пациенты и с ранними стадиями заболевания [12]. Одиннадцать больных предъявляли жалобы на тошноту в процессе лечения, а у 62 % пациентов наблюдалось повышение уровня печеночных
ферментов. Тем не менее комбинация стрептозоцина и митотана прочно закрепилась в рекомендациях по лечению АКР.

В итальянском многоцентровом исследовании II фазы (72 больных) изучалась комбинация митотана
(в начальной дозе 1 г/сут), доксорубицина (20 мг/м2, 1-й и 8-й дни), цисплатина (40 мг/м2, 2-й и 9-й
дни) и этопозида (100 мг/м2, 5–7-й дни) – схема EDP-M. Курсы терапии проводились каждые 4 недели.
Объективный эффект был отмечен у 35 (48,6 %) больных. Пяти (6,9 %) пациентам удалось достичь полного регресса опухоли, 20 (27,8 %) – стабилизации процесса, тогда как у 16 (22,2 %) больных было зарегистрировано прогрессирование заболевания. Медиана времени до прогрессирования у больных, ответивших на проведенную терапию, составила 24 месяца. Пятилетняя выживаемость составила
15 % [13]. Чаще всего наблюдались явления гематологической, гастроинтестинальной и неврологической токсичности. Наиболее частым видом тяжелой дозолимитирующей токсичности была лейкопения.

С учетом этих обнадеживающих результатов в 2006 г. было начато первое международное рандомизированное клиническое исследование по изучению вариантов лечения местнораспространенной и метастатической форм АКР III фазы, в котором удалось рандомизировать 304 пациента (Funded by the Swedish Research Council and others; FIRM-ACT Clinical Trials. gov number, NCT00094497).

Больные первой группы получали митотан в сочетании с этопозидом (100 мг/м2, 2–4-й дни), доксорубицином (40 мг/м2, 1-й день) и цисплатином (40 мг/м2, 3–4-й дни) – схема EDP-М. Второй группы – митотан со стрептозоцином (1 г в 1-й и 5-й дни первого цикла, затем 2 г в 1-й день последующих циклов) – схема СМ. Курсы проводились каждые 3 недели. При возникновении прогрессирования пациентам назначали альтернативный режим в качестве химиотерапии второй линии. Химиотерапия первой линии по схеме EDP-М оказалась более эффективной, чем по схеме СМ. В первой группе чаще наблюдался ответ на проводимую терапию (23,2 против 9,2 %; p < 0,001). Время до развития прогрессирования в первой группе также оказалось бóльшим (5,0 против 2,1 месяца; р < 0,001). Существенных различий в общей выживаемости (14,8 и 12,0 месяцев соответственно) отмечено
не было. Среди 185 больных, получавших химиотерапию второй линии, медиана безрецидивной выживаемости составила в группе EDP-М 5,6 месяца, в группе, в которой в первой линии использовалась схема СМ, – 2,2 месяца. Среди пациентов, не получавших альтернативного варианта химиотерапии второй линии, при использовании схемы EDP-М наблюдалась более высокая общая выживаемость (17,1 месяца), чем в группе, лечившейся по схеме СМ (4,7 месяца). Частота возникновения различных токсических проявлений терапии в группахсущественно не различалась [14].

Таким образом, при использовании митотана в сочетании с этопозидом, доксорубицином и цисплатином в качестве химиотерапии первой линии частота объективного ответа на лечение, а также время до развития прогрессирования заболевания были значительно выше, чем при применении митотана со стрептозоцином.

Были опубликованы данные небольших нерандомизированных исследований, в которых изучалось
применение при АКР других схем химиотерапии. Наиболее крупное исследование II фазы было проведено Национальным онкологическим институтом США, в которое были включены 36 пациентов с распространенным АКР, ежедневно получавших митотан (в среднем 4,6 г/сут в зависимости от его концентрации в сыворотке) в сочетании с 4-дневной инфузией доксорубицина (10 мг/м2/сут), винкристина (0,4 мг/м2/сут) и этопозида (75 мг/м2/сут). Курсы повторялись каждые 3 недели. Объективный ответ был отмечен у 8 (22 %) больных. Средняя продолжительность жизни составила 13,5 месяца. При этом медиана выживаемости 8 пациентов, ответивших на проводимую терапию, составила 34,3 месяца от момента выявления объективного ответа [15]. Осталось неясным, какие именно особенности заболевания имеют прогностическое значение с точки зрения достижения ответа на лечение.

Van Slooten и соавт. [16] описали использование циклофосфамида (600 мг/м2), доксорубицина (40 мг/м2) и цисплатина (50 мг/м2), назначаемых внутривенно, в лечении 11 больных распространенным АКР. Было отмечено 2 частичных ответа, а время до прогрессирования составило 6–9, медиана общей выживаемости – 10 месяцев.

В другое нерандомизированное исследование были включены 11 пациентов с АКР, которые не ответили на терапию стрептозоцином и митотаном. Они получали винкристин (1,5 мг/м2, 1-й день), циклофосфамид (600 мг/м2, 1-й день), цисплатин (100 мг/м2, 2-й день) и тенипозид (150 мг, 4-й день) –
схема OPEC. Частичный ответ и стабилизация процесса были отмечены у 2 и 7 больных соответственно. После начала такой химиотерапии второй линии медиана общей выживаемости
составила 21 месяц [16].

Кроме того, опубликованы данные небольших исследований и клинические случаи, в которых при АКР
применялись различные комбинации этопозида, блеомицина, фторурацила, циклофосфамида или таксанов с препаратами платины. В них довольно редко отмечались удовлетворительные результаты, но число больных в подобных работах было настолько малым, что на основании этих данных невозможно сделать определенных выводов.

В одном из исследований, включившем 10 пациентов, которые раньше получили много вариантов лечения, использовался ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) эрлотиниб (100 мг/сут) в сочетании с гемцитабином (800 мг/м2 внутривенно каждые 2 недели) [17]. У 9 больных
экспрессия EGFR была подтверждена иммуногистохимически. В данном исследовании только у 1 больного был отмечен некоторый положительный ответ на лечение. Медиана общей выживаемости после начала использования указанной схемы составила 5,5 месяцев. Подобные небольшие работы не позволяют установить, существует ли негативное взаимодействие таргетных препаратов и цитостатиков. В Германии оценивалась эффективность при распространенном АКР сочетания бевацизумаба, моноклонального антитела, воздействующего на ангиогенез (5 мг/кг каждые 3 недели) и капецитабина (950 мг/м2 дважды в сутки, 1–14-й дни 3-недельного курса). В исследование были включены 10 человек, не ответивших на предыдущую химиотерапию. По критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ни у одного пациента не было отмечено ни положительного
ответа, ни стабилизации процесса [18].

Почти 90 % больных АКР имеютгиперэкспрессию инсулиноподобного фактора роста-2 (ИФР-2), и доклинические исследования позволили предположить, что он отвечает за стимуляцию пролиферации опухолевых клеток АКР [19]. Прошел исследование I фазы в лечении АКР новый препарат, фигитумумаб, – моноклональное антитело против рецепторов ИФР-1, при применении которого был отмечен лишь один эпизод токсичности IV степени (гиперурикемия, протеинурия и повышение
уровня γ-глутамилтранспептидазы). Из 14 больных, включенных в исследование, у 8 наблюдалась стабилизация процесса, хотя при АКР понятие “стабилизация процесса” порой бывает довольно сложно интерпретировать, т. к. нередко отмечается индолентное (непрогрессирующее) течение
этого заболевания. В исследовании II фазы проводится дальнейшее изучение эффективности фигитумумаба при АКР [20].

В России самый большой опыт лечения больных АКР накоплен в РОНЦ им. Н.Н. Блохина (около 150
больных за 35 лет), но, как и за рубежом, не было ни одного протокола по изучению эффективности химиопрепаратов при данной патологии. Ситуация осложнилась после распада СССР, когда фармацевтическая промышленность перестала выпускать Хлодитан – отечественный препарат митотана. Последний не входит в Государственный реестр лекарственных средств РФ. Чаще всего
российские онкологи при лечении АКР используют следующие комбинации: блеомицин 30 мг внутривенно 1 раз в неделю, 9 недель + этопозид 100 мг/м2, 1–5-й дни + цисплатин 20 мг/м2, 1–5-й дни (цисплатин и этопозид назначают 3-недельными циклами); дакарбазин 250 мг/м2 внутривенно, 1–5-й дни + винкристин 1,5 мг/м2, 5-й день + циклофосфамид 750 мг/м2 внутривенно 1-й день
(3-недельные циклы). В последнее время применяют различные схемы на основе таксанов, а также таргетные препараты.

Таким образом, в последние десятилетия не произошло значительных прорывов в лечении АКР. Поскольку данное заболевание встречается достаточно редко, не удается проводить крупные рандомозированные исследования, которые позволили бы полноценно изучить эффективность и
переносимость различных схем лечения по следующим важным параметрам: выживаемость, купирование клинически значимых проявлений и улучшение качества жизни больных. FIRM-ACT стало первым крупным рандомизированным исследованием III фазы, показавшим преимущество схемы EDP-М перед схемой СМ, вошедшей в стандарт лекарственного лечения местно-распространенного
и метастатического АКР. Возможно, что схема EDP-М станет новым“золотым стандартом” лечения АКР
и отправной точкой в поиске новых подходов к терапии этого заболевания. В России для успешного лекарственного лечения АКР в первую очередь необходимо зарегистрировать митотан в Государственном реестре лекарственных средств в качестве основного компонента эффективных химиотерапевтических схем. Это позволило бы отечественным онкологам использовать препараты
“золотого стандарта” и участвовать в многоцентровых международных протоколах по изучению эффективных схем лекарственной терапии АКР.