EXPERIENCE OF USE OF MONOCLONAL ANTIBODIES - EGFR BLOCKERS IN THE TREATMENT OF METASTATIC COLORECTAL CANCER


O.I. Kit, L.Yu. Vladimirova, N.A. Abramova, A.E. Storozhakova, E.A. Kalabanova, S.N. Kabanov, I.L. Popova, K.A. Novoselova, N.M. Tikhanovskaya, A.A. Agieva, T.A. Snezhko, N.Yu. Samaneva

FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don
The article analyzes the clinical data on the efficacy and safety of EGFR blockers in 87 patients in the 1-4 lines of drug therapy for metastatic colorectal cancer (mCRC) with wild-type RAS gene. In the 1st line therapy for metastatic process, EGFR blockers were for the first time assigned to 64.4% of patients. in the 2nd line therapy - to 14.9%, in the 3rd line – to 13.8% and in the 4th line - to 6.9% of patients. 14.9% of patients received EGFR blockers during the 2-3rd line therapy: they continued the anti-EGFR-therapy on the progression of the process (with the change of cytostatics). It is shown that the use of EGFR blockers for the treatment of mCRC as a 1st line therapy and in the later stages provides satisfactory overall survival and progression-free survival. Specific to EGFR blockers manifestations of dermal toxicity were expressed moderately and responded to medical correction. A significant increase in median overall survival from 13.4 ± 4.3 to 25.8 ± 4.9 months (P = 0.04447) in those patients who continued treatment with EGFR blockers with change of line of chemotherapy with the progression of the process was observed. This approach can significantly expand the therapeutic options in mCRC with wild-type RAS gene and requires further study.

Колоректальный рак (КРР) в настоящее время занимает 3-е место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями в мире, причем заболеваемость данной онкопатологией имеет тенденцию к росту [1, 2]. В Ростовской области за 10 лет (с 2001 по 2010 г.) заболеваемость КРР увеличилась на 20,2% – с 18,3 до 22,0 случаев на 100 тыс. населения [3, 4]. Спектр противоопухолевых агентов, активных при данной нозологии, весьма ограничен. Появление таргетных препаратов, а именно моноклональных антител к EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), значительно расширило терапевтические возможности в отношении метастатического колоректального рака (мКРР) при наличии дикого типа гена RAS [4–7]. Из анти-EGFR-антител в настоящее время доступны два препарата: цетуксимаб и панитумумаб. Ген RAS служит одним из звеньев сигнального пути EGFR–RAS–BRAF–MEK–MAPK, регулирующего клеточную пролиферацию, ангиогенез, апоптоз и др.

В случае мутации гена RAS результатом возникающей активации данного сигнального пути является нейтрализация эффекта блокирующих EGFR таргетных препаратов [8, 9]. По данным мета-анализа, обобщившего данные о влиянии мутаций генов RAS и BRAF на эффективность терапии цетуксимабом, в который были включены данные 22 клинических исследований (2188 пациентов), клиническая эффективность применения моноклональных антител к EGFR у пациентов с диким типом гена RAS значительно возрастает в сочетании с химиотерапией как в 1-й, так во 2-й и последующих линиях терапии мКРР, в то время как при наличии мутации не получено никакого клинического преимущества [6, 7, 10, 11]. Отсутствие мутации RAS является основным на настоящий момент предиктором эффективности анти- EGFR-терапии.

При этом показано, что анти-EGFR-препараты целесообразно применять именно в 1-й линии терапии мКРР с диким типом RAS [12], а не после блокаторов ангиогенеза, поскольку в этом случае значительно снижается их эффективность [13]. В ряде исследований констатированы равная эффективность и идентичный специфический спектр кожной токсичности панитумумаба и цетуксимаба, что позволяет данные об их применении объединить в один анализ [4, 14, 15]. Проявления кожной токсичности блокаторов EGFR коррелируют с эффективностью терапии [9, 11, 16, 17], а применение превентивных и лечебных мер позволяет контролировать данные осложнения и проводить лечение в запланированном режиме [18].

С появлением эффективных противоопухолевых препаратов меняются тактические подходы к лечению мКРР. В частности, в настоящее время обсуждаются вопросы длительности анти-EGFR-терапии и целесообразности ее продолжения при прогрессировании процесса. Представлены данные рандомизированного исследования 2-й фазы CAPRI–GOIM об эффективности цетуксимаба в комбинации с FOLFOX в качестве 2-й линии терапии пациентов, которые ранее получали цетуксимаб в 1-й линии терапии.

В группе пациентов с отсутствием мутаций в генах RAS, BRAF и PIK3CA комбинация цетуксимаба и химиотерапии приводила к достоверному повышению выживаемости без прогрессирования (ВБП) [19].

Нами проанализированы данные о 87 пациентах, получавших лечение моноклональными антителами к EGFR в 1–4-й линиях по поводу мКРР в 2010–2015 гг. Все пациенты имели патоморфологически подтвержденный первично-метастатический или генерализованный после радикального лечения КРР с отсутствием в опухоли мутации гена RAS. Также в числе критериев отбора для анти-EGFR-терапии были возраст пациентов 18 лет и старше, отсутствие в анамнезе терапии моноклональными антителами, наличие измеримых очагов опухоли в соответствии с критериями RECIST 1.0 при использовании спиральной компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии, функциональный статус по шкале ECOG≤2, адекватная функция костного мозга, адекватные функции печени и почек, отсутствие метастазов в головной мозг. Не включались в группу лечения блокаторами EGFR пациенты с наличием любых медицинских состояний, препятствующих проведению противоопухолевой лекарственной терапии. Панитумумаб вводился 40 пациентам в дозировке 6 мг/кг в/в капельно 1 раз в 2 недели, цетуксимаб – 47 пациентам 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 (первая инфузия), затем еженедельно 250 мг/м2. Препараты применялись в сочетании со стандартными режимами химиотерапии. В 1-й линии анти-EGFR-терапия сочеталась со стандартными режимами химиотерапии FOLFOX-6 и FOLFIRI, при этом комбинация с иринотеканом использовалась преимущественно теми пациентами, которые имели генерализацию процесса после комплексного лечения, включившего адъювантную химиотерапию одним из оксалиплатин-содержащих режимов, в сроки до 6 месяцев.

Во 2-й линии терапии были использованы комбинации цитостатиков FOLFIRI, XELOX, XELIRI, в 3-й – капецитабин, иринотекан, комбинация фторпиримидинов с митомицином, в ряде случаев – с бевацизумабом, в 4-й линии – те же варианты терапии и моноклональные EGFR-антитела в монорежиме. Контрольное обследование для оценки эффективности лечения, согласно RECIST 1.0, проводилось после каждых 2–3 циклов противоопухолевого лечения. Токсичность лечения оценивалась согласно критериям CTCAE 3.0.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0. При изучении общей выживаемости (ОВ) и ВБП использовали метод Kaplan–Meier. Статистические различия между актуриальными кривыми выживаемости оценивали с помощью логарифмического рангового критерия. В качестве переменных рассматривали линию лекарственной терапии по поводу мКРР, в которой были использованы блокаторы EGFR, продолжение анти-EGFR-терапии со сменой линии химиотерапии при прогрессировании процесса.

В анализируемую группу вошли 87 пациентов в возрасте от 34 до 78 лет, средний возраст – 54,2±2,4 года, из них 45 (51,7%) мужчин, 42 (48,3%) женщины. Гистологически преобладала аденокарцинома G2 у 75 (86,2%) пациентов, аденокарцинома G3 у 12 (13,8%) больных. Распределение больных по локализации опухоли было следующим: слепая кишка – 6 (69%), ободочная кишка – 21 (24,1%), сигмовидная кишка – 20 (22,9%), ректосигмоидный отдел – 10 (11,5 %), прямая кишка – 30 (33,5%). Исходно мКРР (T2-4N0-1M1) имел место у 56 (64,4%) пациентов, у 31 (35,6%) больного зарегистрирована генерализация опухолевого процесса после радикального хирургического или комплексного лечения (в зависимости от стадии заболевания). Время генерализации после радикальной операции от 3 месяцев до 10 лет, в среднем – 24,5±3,5 месяца. По локализации метастазов пациенты распределились следующим образом: изолированные метастазы в печень – 21 (24,1%), изолированные метастазы в легкие – 16 (18,4%), изолированное поражение отдаленных лимфоузлов – 2 (2,3%), сочетание метастазов в печень с метастазами в яичники – 4 (4,6%), надпочечник – 2 (2,3%), кости – 10 (11,5%), отдаленные лимфоузлы – 2 (2,3%), поражение печени и легких – 30 (33,5%), в т.ч. с метастазами в кости – 10 (11,5%), надпочечники – 2,3% (2), отдаленные лимфоузлы – 5,7% (5).

Таргетные препараты применялись в большинстве случаев в сочетании с химиотерапией. В 1-й линии терапии по поводу метастатического процесса блокаторы EGFR были впервые назначены 56 (64,4%) пациентам, во 2-й – 13 (14,9%), в 3-й – 12 (13,8%) и в 4-й линии – 6 (6,9%). Присоединение к лекарственной терапии мКРР блокаторов EGFR со 2-й и последующими линиями было обусловлено сроками получения анализов на мутацию гена KRAS и наличием препаратов в клинике. Ряд пациентов получали данные препараты на протяжении 2–3-й линий терапии (со сменой цитостатиков). С учетом этого обстоятельства в 1-й линии терапии по поводу метастатического процесса блокаторы EGFR были назначены всего 56 пациентам, во 2-й – 22, в 3-й – 15, в 4-й линии – 11.

Хирургические вмешательства по поводу резектабельных отдаленных метастазов были выполнены 23 (26,4%) пациентам. Непосредственный противоопухолевый эффект лекарственной терапии мКРР с применением блокаторов EGFR в зависимости от линии терапии представлен в табл. 1.

При оценке эффекта лечения пациенты с удаленными после лекарственного лечения резектабельными метастазами и отсутствием данных за другие метастатические поражения были отнесены к группе полного ответа. В результате проведения 1-й линии терапии с блокаторами EGFR объективный противоопухолевый эффект (ПР+ЧР) был достигнут 33 (58,9%) пациентами, 49 (87,5%) достигли контроля над опухолью (ПР+ЧР+СТ). Для 2-й линии терапии данные показатели были достигнуты 8 (36,7%) и 16 (72,7%) больными, для 3-й – 5 (33,3%) и 13 (86,6%), для 4-й – 5 (45,5%) и 9 (81,1%) пациентами соответственно.

Данные о выживаемости по группе пациентов в целом и в зависимости от группы стратификации приведены в табл.2 и рис. 1–2.

Для всей группы пациентов независимо от линии терапии, в которой применялись блокаторы EGFR, медиана ВБП составила 6,1±1,4 месяца, медиана ОВ – 15,2±2,9. Данные безрецидивной выживаемости (табл. 1, рис. 1, 2) достоверно не отличались как в подгруппах в зависимости от линии терапии с применением блокаторов EGFR, так и от результата по группе в целом. ОВ пациентов по подгруппам увеличивалась в зависимости линии терапии. Данные отличия клинически не значимы и связаны с тем, что 3-ю и 4-ю линии терапии по поводу мКРР смогли получить наиболее сохранные и чувствительные к лекарственному лечению пациенты с более благоприятным прогнозом заболевания.

Мы выделили группу из 13 пациентов (14,9%), которым после прогрессирования процесса на фоне химиотерапии и анти-EGFR-терапии была изменена линия химиотерапии, но продолжена терапия блокатором EGFR, и сравнили показатели ОВ с остальными пациентами, которым лечение блокатором EGFR после прогрессирования было прекращено. Выявлено достоверное увеличение медианы ОВ почти в 2 раза при продолженной терапии блокаторами EGFR: 13,4±3,3 и 25,8±4,9 месяца соответственно; р=0,04447 (табл. 2, рис. 3).

Проявления гематологической и негематологической токсичности были стандартными для использованных химиотерапевтических режимов. Среди всего комплекса нежелательных побочных эффектов лекарственной терапии мы выделили те, которые были непосредственно связаны с применением блокаторов EGFR. Спектр и частота проявлений специфической токсичности блокаторов EGFR, а также время их возникновения представлены в табл. 3.

У подавляющего большинства пациентов специфические для блокаторов EGFR осложнения поддавались медикаментозной коррекции, проводимой согласно рекомендациям RUSSCO, и не являлись причиной для отмены соответствующей терапии. У 3 пациентов в 1-й линии терапии мКРР лечение блокаторами EGFR было прекращено в связи с проявлениями кожной токсичности, у 1 из них – возобновлено в 4-й линии.

Таким образом, применение блокаторов EGFR для лекарственного лечения мКРР с диким типом RAS как на ранних, так и на более поздних этапах обеспечивает удовлетворительные показатели ОВ и ВБП как в первой, так и в последующих линиях терапии мКРР. Наиболее значимым среди результатов проведенного анализа является выявленное достоверное увеличение показателей ОВ у тех пациентов, которым была продолжена терапия блокаторами EGFR со сменой линии химиотерапии при прогрессировании процесса. Подобный подход существенно расширяет терапевтические возможности при мКРР без дополнительных лекарственных агентов и увеличения токсичности проводимого лечения.


Literature


  1. Беляева А.В. Мутации в гене K-ras у больных колоректальным раком: эпидемиология и клиническое значение. Дисc. канд. мед. наук. СПб., 2012. 23 с.
  2. Jemal A. Global cancer statistics. CA Cancer J. Clin. 2011;2(61):69–90.
  3. Архипова О.Е., Черногубова Е.А., Лихтанская Н.В., Тарасов В.А., Кит О.И., Матишов Д.Г. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в Ростовской области. Пространственно-временная статистика. Фундаментальные исследования. 2013;7-3:504–10.
  4. Кит О.И. Проблема колоректального рака в начале ХХI века: достижения и перспективы. Росс. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2013;23(3):65–71.
  5. Allegra C.J., Jessup J.M., Somerfield M.R. et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J. Clin. Oncol. 2009;27(12):2091–96.
  6. Amado R., Wolf M., Peeters M., Van Cutsem E., Siena S., Freeman D.J., Juan T., Sikorski R., Suggs S., Radinsky R., Patterson S.D., Chang D.D. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2008;26:1626–34.
  7. Van Cutsem E., Peeters M., Siena S., Humblet Y., Hendlisz A., Neyns B., Canon J.L., Van Laethem J.L., Maurel J., Richardson G., Wolf M., Amado R.G. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2007;25:1658–64.
  8. Владимирова Л.Ю., Геворкян Ю.А., Абрамова Н.А. и др. Оценка эффективности и токсичности моноклонального антитела к EGFR панитумумаба при колоректальном раке. VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ. 2012.
  9. suppl.
  10. Nordlinger B., van Cutsem E., Gruenberger T., Glimelius B., Poston G., Rougier P., Sobrero A., Ychou M. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann. Oncol. 2009;20(6):985–92.
  11. Van Cutsem E., Humblet Y., et al. Cetuximab dose-escalation study in patients with nCRC with no or slight skin reaction on cetuximab standard dose treatment (EVEREST): preliminary PK and efficacy date of a randomized study. Proc. of ASCO 2007;Abstract 237.
  12. Stintzing S., Jung A., Rossius L. et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients.2013 European Cancer Congress. Abstract 17.
  13. Abstr. Book ECCO-ESMO 2015
  14. Abramova N., Vladimirova L., Kit O. Monoclonal antibodies against EGFR-receptors in metastatic colorectal cancer (mCRC) treatment: comparative tolerability and efficacy of Panitumumab (P) and Cetuximab (C). 2014 ASCO Annual Meeting. Abstr. 1070.
  15. Price T., et al. ASPECCT: a randomized, multicenter, open-label, phase 3 study of panitumumab (pmab) vs cetuximab (cmab) for previously treated wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC). The European Cancer Congress 2013, Sep 29. Abstr. 18.
  16. Douillard J., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized Phase 3 Study of Panitumumab with FOLFOX4 vs FOLFOX4 Alone as First-line Treatment in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: the PRIME Trial. Eur. J. Cancer. 2009;7(3 suppl):10LBA.
  17. Humblet Y., Peeters M., Siena S. et al. Association of skin toxicity (ST) severity with clinical outcomes and health-related quality of life (HRQoL) with panitunumab (Pmab). American Society of Clinical Oncology, Chicago, 2007; Abstr. 4038.
  18. Варламова С.Е., Антимоник Н.Ю., Козлова Н.М., Макеев Ю.М., Бердов Б.А., Болотина Л.В., Владимирова Л.Ю., Феоктистова П.С., Орлова Е.В., Птушкин В.В. Отечественный опыт профилактики и лечения проявлений кожной токсичности у пациентов мКРР, получающих ингибиторы EGFR, на примере панитумумаба. Проект RUSSCO по разработке рекомендаций по коррекции дерматологических реакций у пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR. Злокачественные опухоли. 2013;3(7):42–51.
  19. Ciardiello F., Normanno N., Martinelli E, Troanil T., Cardonel C., Nappil A. et al. Cetuximab beyond progression in RAS wild type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): the CAPRI-GOIM randomized phase II study of FOLFOX versus FOLFOX plus cetuximab. Ann. Oncol. 2015;26(suppl 4):iv120–iv121.


About the Autors


O.I. Kit – Doctor of Medical Sciences, Prof., Director of the FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don; e-mail: onco-sekretar@mail.ru
L.Yu. Vladimirova - Doctor of Medical Sciences, Prof., Head of the Department of Drug Treatment of Tumors FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don; e-mail: vlu@aaanet.ru
N.A. Abramova - PhD in Medical Sciences, Senior Researcher at the Department of Drug Treatment of Tumors FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don; e-mail: pylulkin@mail.ru
A.E. Storozhakova - PhD in Medical Sciences, physician at the unit of antitumor drug therapy №2 FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don; e-mail: maymur@list.ru
I.L. Popova - PhD in Medical Sciences, Senior Researcher at the Department of Drug Treatment of Tumors FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don; e-mail: sofira09@rambler.ru
K.A. Novoselova - oncologist at the unit of antitumor drug therapy № 1 FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don
E.A. Kalabanova - PhD in Medical Sciences, Senior Researcher at the Department of Drug Treatment of Tumors FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don; e-mail: alenakalabanova@mail.ru
S.N. Kabanov - PhD in Medical Sciences, Senior Researcher at the Department of Drug Treatment of Tumors FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don; e-mail: Introitus@mail.ru
N.M. Tikhanovskaya - PhD in Medical Sciences, oncologist at the unit of antitumor drug therapy № 1 FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-na-Donu
A.A. Agieva - oncologist at the department of antitumor drug therapy FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-na-Donu
T.A. Snezhko - oncologist at the unit of antitumor drug therapy №2 FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don; e-mail: tatyana_snezhko@mail.ru
N.Yu. Samaneva - oncologist at the unit of antitumor drug therapy №2 FSBI "Russian Scientific Research Oncological Institute" of RMPH, Rostov-on-Don; e-mail: Prettyfairy19@rambler.ru


Similar Articles


Бионика Медиа