Легочная гипертензия (ЛГ) – синдром, возникающий из-за ограниченного кровотока через легочную артериальную циркуляцию, который приводит к увеличению легочного сосудистого сопротивления и в конечном счете – к правожелудочковой сердечной недостаточности [1]. ЛГ является достаточно редкой патологией, встречающейся с частотой 15 на 1 млн населения [2]. Прогноз при ЛГ неблагоприятный, смертность среди больных, получающих современную терапию, составляет 15 % в течение года [3], средняя выживаемость с момента диагностики – 2,8–5,0 лет [4–7].

Выбор терапии при ЛГ определяется формой и тяжестью заболевания, поэтому эффективность лечения в значительной мере зависит от тщательности обследования больного [8, 9]. Лечение
следует начинать только после верификации диагноза при катетеризации правых отделов сердца и проведения острых проб с вазодилататорами [10].

Лекарственную терапию ЛГ подразделяют на основную и поддерживающую. Поддерживающая фармакотерапия включает использование антикоагулянтов, сердечных гликозидов и диуретиков. Следует отметить, что применение поддерживающей фармакотерапии основано на ограниченной
доказательной базе (см. таблицу).

Таблица. Рекомендации по применению поддерживающей терапии у больных ЛГ [15].

Так, использование антикоагулянтов обусловлено преимущественно сведениями о нарушении коагуляции и фибринолиза у этих больных [11–13], а также данными аутопсии о высокой распространенности среди них тромботических поражений [14]. Кроме того, среди больных ЛГ имеются неспецифические факторы риска венозной тромбоэмболии, такие как сердечная недостаточность и ограничение двигательной активности.

Исследования пероральных антикоагулянтов, преимущественно одноцентровые и ретроспективные, проведены для больных идиопатической ЛГ, наследственной ЛГ и ЛГ, вызванной применением анорексигенных средств [15]. В некоторых из исследований показано улучшение показателя выживаемости пациентов с ЛГ [16]. В Международных руководствах по лечению ЛГ пероральные антикоагулянты рекомендуют больным идиопатической и хронической тромбоэмболической формами заболевания [1, 15]. Антикоагулянтную терапию в связи с повышенным риском катетерассоциированного тромбоза в отсутствие противопоказаний также проводят больным, длительно получающим аналоги простациклинов для внутривенного введения.

Рекомендация по применению варфарина больными идиопатической ЛГ основана на результатах
одного проспективного и двух ретроспективных обсервационных неконтролируемых исследований [17].

При назначении антикоагулянтов рекомендуется тщательно взвешивать их потенциальную пользу и риск кровотечения, особенно для пациентов с портолегочной ЛГ и выраженным расширением вен пищевода. Полного консенсуса в отношении целевого международного нормализованного отношения (МНО) при применении антикоагулянтов больными ЛГ нет. В странах Северной Америки рекомендуют поддерживать МНО на уровне 1,5–2,5; в Европе – 2,0–3,0 [1, 15].

Рандомизированные клинические исследования диуретиков при ЛГ не проводились. Их рекомендуют для симптоматической терапии пациентам с правожелудочковой недостаточностью [15, 18]. Выбор конкретного

мочегонного препарата в международных рекомендациях оставляется на усмотрение лечащего врача [1, 15], в российских рекомендациях предпочтение отдается петлевым диуретикам: фуросемиду (20–120 мг/сут), этакриновой кислоте (50–100 мг/сут), торасемиду (5–10 мг/сут) [18]. К основному
мочегонному препарату можно добавить антагонист альдостерона [1, 18]. Во избежание резкого снижения объема циркулирующей крови и артериального давления (АД) дозы диуретиков необходимо тщательно титровать. В период лечения следует контролировать уровень электролитов в сыворотке
крови и функцию почек.

Применение кардиотоников, преимущественно дигоксина, рекомендуется при правожелудочковой недостаточности и для урежения частоты желудочковых сокращений у больных ЛГ с мерцанием или трепетанием предсердий [1]. В одном исследовании показано, что внутривенное введение
дигоксина больным идиопатической ЛГ приводит к умеренному повышению сердечного выброса и снижению уровня циркулирующего в крови норадреналина [19], однако данные об эффекте хронического применения дигоксина для этих больных отсутствуют. Практический опыт показывает,
что внутривенное введение добутамина часто приводит к улучшению различной продолжительности среди больных ЛГ конечной стадии, но клинических исследований добутамина у этой категории пациентов не проводилось.

К препаратам специфической терапии ЛГ относят блокаторы кальциевых каналов, аналоги простациклина, ингибиторы эндотелиновых рецепторов и ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5). Блокаторы кальциевых каналов применяют в качестве лечения ЛГ с середины 1980-х гг. Основанием к
их применению явились патогенетические изменения, происходящие при идиопатической ЛГ: гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток, вазоконстрикция. РКИ эффекта от препаратов этой группы для пациентов с ЛГ не проводили. В одноцентровых нерандомизированных неконтролируемых исследованиях применение блокаторов кальциевых каналов больными идиопатической ЛГ ассоции-ровалось с благоприятным влиянием на выживаемость [20, 21]. Однако в
последние годы получено достаточно много данных, свидетельствующих о том, что пользу от применения препаратов этой группы может получить лишь небольшое число пациентов с идиопатической ЛГ (10–15 %), у которых наблюдался положительный ответ на острую пробу на вазореактивность [22].

При ЛГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, роль блокаторов кальциевых каналов еще более ограничена малым числом респондеров на пробы на вазореактивность и плохой переносимостью высоких доз этих препаратов [23]. Кроме того, при большинстве ассоциированных форм ЛГ, включая ЛГ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ-инфекцией, портальной гипертензией и веноокклюзионной болезнью/легочным капиллярным гемангиоматозом, даже от пациентов с положительным ответом на острую пробу с вазодилататором редко наблюдается адекватный терапевтический ответ на длительную терапию блокаторами кальциевых каналов [23]. Исключение составляют лишь больные, у которых ЛГ ассоциирована с применением анорексигенных
средств [24].

Пациентам, не прошедшим пробы с вазодилататором или с негативным ответом при проведении этих проб, назначать блокаторы кальциевых каналов не рекомендуется в связи с риском развития тяжелых побочных эффектов (гипотензии, синкопе, правожелудочковой недостаточности) и низкой
вероятностью эффективности. Выбор конкретного блокатора кальциевых каналов зависит от исходной частоты сердечных сокращений. Пациентам с относительной брадикардией предпочтение рекомендуется отдавать нифедипину и амлодипину, тахикардией – дилтиазему. Применения верапамила в связи с потенциальным отрицательным инотропным эффектом рекомендуетсяизбегать. Блокаторы кальциевых каналов используют в высоких суточных дозах: нифедипин – 120–240 мг, дилтиазем – 240–720 мг и амлодипин – до 20 мг/сут. Однако лечение следует начинать с низкой дозы (например, по 30 мг нифедипина с медленным высвобождением действующего вещества 2 раза в сутки, 60 мг дилтиазема 3 раза в сутки или амлодипина 2,5 мг/сут), а затем постепенно и с осторожностью повышать ее до максимально переносимой. Факторами, ограничивающими повышение дозы, обычно являются системная гипотония и отек нижних конечностей.

В период лечения блокаторами кальциевых каналов необходимо тщательно мониторировать их эффективность и безопасность. Первую оценку эффективности терапии, в т. ч. с катетеризацией правых отделов сердца, рекомендуется проводить через 3–4 месяца после их назначения [15]. Если
у больного с положительным ответом на пробу с вазодилататором при лечении блокаторами кальциевых каналов не удается достичь улучшения состояния (переход в функциональный класс
I или II), рекомендуется добавить препараты других групп или перевести его на другую терапию.

Применение аналогов простациклина, антагонистов рецепторов эндотелина и ингибиторов ФДЭ-5 основы-вается на современных представлениях о патогенезе ЛГ (в соответствии с которыми выделяют 3 основные терапевтические мишени – повышение эффектов простациклина и оксида азота и снижение эффектов эндотелина [25]. Благоприятный эффект аналогов простациклина (простаноидов) при ЛГ обусловлен наличием у них сосудорасширяющих, антиагрегационных и антипролиферативных свойств [15]. Первым препаратом этой группы, зарегистрированным для лечения ЛГ, был эпопростенол. Он предназначен для внутривенного введения, оказывает быстрый эффект, достигая стабильных концентраций в крови менее чем через 30 минут после введения, но
имеет очень короткий период полувыведения (менее 6 минут), в связи с чем его необходимо вводить непрерывно с помощью инфузионной помпы и центрального венозного катетера [26]. Препарат сохраняет стабильное состояние при комнатной температуре не более 8 часов, поэтому его надо поддерживать в охлажденном состоянии. Кроме того, недостатком эпопростенола является развитие к нему толерантности, требующей постоянного повышения дозы [27]. Эффективность эпопростенола для больных идиопатической ЛГ была продемонстрирована в нескольких РКИ и систематических
обзорах [26–31]. Одно-, двух- и трехлетняя выживаемость при применении этого препарата составила 87,8 %, 76,3 и 62,8 %, что достоверно превышало ожидаемую выживаемость, рассчитанную на основании исторического контроля (58,9 %, 46,3 и 35,4 % соответственно) [32]. По результатам метаанализа, внедрение эпопростенола в медицинскую практику позволило повысить пятилетнюю выживаемость с 34 до 67 % [33].

Фактором, ограничивающим применение эпопростенола, является его переносимость. Побочные эффекты при длительном применении препарата встречаются часто. Наиболее распространенными среди них являются головная боль, покраснение кожи, боль в области нижней челюсти, диарея, тошнота, эритематозная сыпь, боль в спине, голенях и стопах [27]. Иногда развивается системная гипотония. Частота и выраженность побочных эффектов зависят от дозы. Максимально переносимая доза для большинства пациентов составляет 20–40 нг/кг/мин [29, 32]. Кроме того, при применении препарата существует риск развития серьезных нежелательных явлений, связанных со способом введения, – неправильного функционирования инфузионной помпы, обструкции катетера, инфекции в
месте введения и сепсиса. В связи с этим введение эпопростенола рекомендуется производить только в центрах, имеющих опыт работы с данным препаратом [34].

Трициклическое бензидиновое производное эпопростенола трепростинил отличается более длительным периодом полувыведения (4,5 часа) и удовлетворительной стабильностью, позволяющей вводить его в физиологическом растворе при температуре окружающего воздуха как внутривенно, так и подкожно. При внутривенном введении трепростинил вызывает побочных эффектов меньше, чем эпопростенол, однако сравнительных исследований по эффективности этих препаратов не проводилось [35–38]. Подкожное введение, осуществляемое с помощью микроинфузионной помпы и подкожных катетеров, позволяет значительно снизить риск инфекционных осложнений по сравнению с внутривенным введением [27]. Недавно за рубежом была зарегистрирована лекарственная форма трепростинила для ингаляционного введения, в стадии предрегистрационных исследований находится пероральная форма препарата. По сравнению с илопростом (см. ниже) ингаляционная форма трепростинила имеет ряд преимуществ – более редкое введение, более короткое время ингаляции, более удобный в использовании небулайзер [39].

Эффективность и безопасность трепростинила при подкожном введении для больных со II–IV функциональными классами (ФК) ЛГ были показаны в двух плацебо-контролируемых РКИ, включая большое двойное слепое исследование с участием 470 пациентов [40]. В открытом исследовании с
участием 860 больных ЛГ однолетняя выживаемость при подкожном применении трепростинила составила 91 %, четырехлетняя – 72 % [41]. Фактором, ограничивающим подкожное введение препарата, особенно в педиатрии, является болезненность инъекций.

Илопрост, предназначенный для ингаляционного введения с помощью небулайзера, вводится 6–9 раз в сутки в течение 10–15 минут. Его преимуществом перед препаратами для инъекционного введения является более редкая частота системных побочных эффектов, включая снижение системного АД. В целом илопрост хорошо переносится, в т. ч. при длительном применении [42], но может вызывать реактивный бронхоспазм, особенно у детей [43].

В многоцентровом рандомизированном исследовании лечение илопростом в течение 3 месяцев по эффективности (комбинированная конечная точка, включающая не менее 10 % улучшения по тесту 6-минутной ходьбы и улучшение ФК) значительно превосходило плацебо [44]. Согласно результатам мета-анализа, илопрост проявляет равную эффективность с антагонистом рецепторов эндотелина бозентаном и ингибитором ФДЭ-5 силденафилом, однако чаще вызывает серьезные побочные эффекты [45]. Двухлетняя выживаемость при его применении составила 87 % (по сравнению с ожидаемой 63 %), среднее повышение дозы в течение 2 лет – 16 % [42].

Препарат рекомендован в качестве лечения больных идиопатической ЛГ III и IV ФК. В ряде азиатских стран для лечения ЛГ разрешен пероральный аналог простациклина берапрост, однако в США и Европе от его дальнейших исследований отказались в связи с неблагоприятным соотношением польза/риск [34]. Улучшение симптоматики, наблюдавшееся в клинических исследованиях только в первые 3–6 месяцев лечения берапростом, сопровождалось частым развитием побочных эффектов [46]. В настоящее время в клинических исследованиях изучается аналог берапроста более длительного действия [47].

В целом простациклины рассматриваются в качестве препаратов выбора для больных тяжелой идиопатической формой ЛГ, однако их применение на ранних стадиях заболевания приносит существенную пользу и пациентам с легкими, а также среднетяжелыми формами [48]. Имеющиеся
данные позволяют предположить, что аналоги простациклина также эффективны при ЛГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, пороками сердца и ВИЧ-инфекцией [15]. Накапливаются сведения о том, что терапия простаноидами способствует нормализации уровня С-реактивного протеина – фактора, ассоциирующегося с улучшением отдаленных исходов [49].

Антагонисты рецепторов эндотелина устраняют сосудосуживающий и митогенные эффекты эндотелина-1 (ЕТ1), которому отводят важную роль в патогенезе ЛГ. В настоящее время в Европе и Северной Америке применяют два препарата этой группы – бозентан и амбрисентан. Третий антагонист рецепторов эндотелина, ситаксентан, был добровольно отозван производителем с рынка в декабре 2010 г. в связи с двумя случаями фатальной гепатотоксичности [50]. В РФ зарегистрирован только бозентан. Он является “двойным” антагонистом эндотелиновых рецепторов ЕТ1 – ЕТА и ЕТВ.
Препарат предназначен для приема внутрь и имеет достаточно благоприятные фармакокинетические свойства, позволяющие применять его 2 раза в сутки.

Эффективность применения бозентана продемонстрирована в клинических исследования больных идиопатической ЛГ. Применение бозентана приводило к повышению по сравнению с плацебо переносимости физической нагрузки, улучшению ФК, сердечно-легочной гемодинамики и качества
жизни пациентов, а также замедлению прогрессирования заболевания [51–54]. В ряде исследований показано существенное улучшение выживаемости пациентов по сравнению с историческим контролем [55–57]. В одном из них одно- и двухлетняя выживаемость при лечении бозентаном составила 97
и 91 % по сравнению с 91 и 84 % при применении эпопростенола [56]. Помимо влияния на выживаемость, по данным открытого исследования, бозентан увеличивал на 3,49 года по сравнению с историческим контролем продолжительность добавленной качественной жизни (quality-adjusted life years) больных ЛГ [58]. Однако в Кокрановском мета-анализе (11 РКИ, 1457 пациентов) удалось выявить лишь тенденцию к снижению смертности среди пациентов с ЛГ, получавших препараты группы антагонистов рецепторов эндотелина, включая бозентан [59]. В другом мета-анализе (10 РКИ, 1635 пациентов, в т. ч. 23,9 % с ЛГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, и 18,2 % –с врожденными заболеваниями сердца) прогнозируемая выживаемость при применении бозентана составила 77,8 % в течение года, 67,7 % – 2 лет и 59,3 % – 3 лет, что было значительно хуже приведенных выше показателей [60]. Есть данные об эффективности бозентана для больных ЛГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекций [56], врожденными заболеваниями сердца [61, 62] и заболеваниями соединительной ткани [63–66]. Бозентан представляется перспективным препаратом лечения хронической тромбоэмболической ЛГ [67, 68]. Согласно результатам метаанализа, его применение ассоциируется с улучшением гемодинамики и, возможно, переносимости физической нагрузки этими больными [69].

Основной проблемой при применении бозентана является его гепатотоксичность. Согласно данным
производителя, повышение уровня печеночных аминотрансфераз более чем в 3 раза наблюдается среди 11 % пациентов, получающих препарат [70]. Гепатотоксичность носит дозозависимый характер: в исследовании BREATHE-1 частота повышения уровня печеночных ферментов составила
14 % при применении бозентана в дозе 250 мг 2 раза в сутки и 4 % – при его применении в дозе 125 мг 2 раза в сутки (в группе плацебо – 3 %) [63]. Анализ данных 4994 пациентов (период наблюдения – 30 месяцев), принимавших бозентан в реальной медицинской практике, показал, что частота повышения печеночных ферментов в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы составила при его применении 7,6 %, частота отмены препарата по этой причине – 3,7 % [71].

В первые недели лечения бозентаном наблюдается снижение уровня гемоглобина, который стабилизируется примерно через 12 недель после начала терапии [72]. В исследовании BREATHE-5 среди пациентов с синдромом Эйзенменгера, получавших препарат, отмечено небольшое статистически недостоверное снижение сатурации смешанной венозной крови, не сопровождавшееся развитием нежелательных клинических явлений [61].

У 10–19 % больных ЛГ бозентан может вызывать периферические отеки [61, 64, 71, 73]. Механизм их развития не до конца ясен. У некоторых пациентов отеки возникают вследствие ухудшения правожелудочковой недостаточности, они также могут быть обусловлены вазодилатацией, вызываемой антагонистами рецепторов эндотелина, или влиянием на функцию почечных канальцев [74]. Амбрисентан в отличие от бозентана является селективным антагонистом рецепторов ЕТА и имеет более длительный период полувыведения (9–15 часов), позволяющий вводить его 1 раз в сутки. Его эффективность при пероральном приеме в дозах от 2,5 до 10 мг/сут больными ЛГ подтверждена результатами РКИ [75, 76]. Применение препарата приводило к улучшению состояния пациентов по
результатам теста с 6-минутной ходьбой и оценке по шкале индивидуального восприятия нагрузки Борга, улучшению ФК ЛГ, гемодинамических показателей и качества жизни больных.

Амбрисентан реже бозентана вызывает гепатотоксические реакции [77]. В ряде клинических исследований их частота составила менее 1 %, однако в этих исследованиях частота повышения уровня печеночных ферментов у пациентов группы плацебо также была очень низкой [78]. Следует отметить, что частота гепатотоксических реакций ситаксентана, впоследствии отозванного с рынка вследствие фатальных поражений печени, в клинических исследованиях была также ниже (7 %),
чем в исследованиях бозентана [78]. Амбрисентан реже бозентана вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия [79].

Мощным вазодилататором, селективно действующим на сосуды малого круга кровообращения, является оксид азота. За рубежом больным ЛГ проводят 2–3-недельные курсы ингаляционного оксида азота (20–40 пропроми́лле) в течение 5–6 часов в сутки. Результаты клинических исследований позволяют предполагать, что ингаляционный оксид азота может быть эффективной терапевтической опцией для лечения ЛГ разной степени тяжести [80, 81].

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 опосредован через усиление ффектов оксида азота. Предотвращая деградацию цГМФ, они усиливают расслабляющее действие оксида азота на гладкую мускулатуру сосудов и его антиагрегационную активность, вызывают снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка сердца. Возможно, что благоприятному эффекту препаратов этой группы при ЛГ могут способствовать их плейотропные эффекты. В частности, силденафил обладает антиоксидантными свойствами и оказывает антипролиферативный эффект [82–84]. Результаты одного исследования позволили предположить наличие у силденафила инотропного действия [85]. Помимо ФДЭ-5 силденафил ингибирует ФДЭ-1, уровень которой
повышается при ЛГ [86]. Кроме того, при лечении силденафилом в бóльшей степени, чем при лечении другими препаратами, повышается уровень эндотелиальных прогениторных клеток, число которых снижено при идиопатической и наследственной ЛГ [87].

В клинических исследованиях силденафила участвовали преимущественно пациенты с II–III ФК, в т. ч.
71 % пациентов с идиопатической ЛГ и 25 % – с ЛГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани. При применении в дозах 25–100 мг 2–3 раза в сутки он вызывал улучшение гемодинамики, повышение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение ФК ЛГ [88].

В ряде мета-анализов продемонстрирована равная эффективность силденафила с аналогами простациклина и антагонистами рецепторов эндотелина [45, 89]. По результатам P. Steele и соавт.,
однолетняя выживаемость при применении силденафила (75,2 %) была сопоставимой с таковой при применении эпопростенола (78,4 %), бозентана (77,8 %), трепростинила (76,1 %), ситаксентана (75,8 %) и берапроста (74,1 %) [60]. Силденафил показан для лечения больных ЛГ II–III ФК [1]. В настоящее время нет данных, поддерживающих его применение больными бессимптомной ЛГ. Его также не следует рассматривать в качестве препарата первого выбора для пациентов с тяжелой формой заболевания (IV ФК, показатель теста 6-минутной ходьбы < 100 м) [90]. Рекомендуемая доза силденафила, согласно инструкции по медицинскому применению, составляет 20 мг 3 раза в сутки, однако длительный стабильный эффект препарата продемонстрирован лишь при применении
дозы 80 мг/сут. Ограничение дозы 60 мг/сут обусловлено проблемами безопасности, т. к. ряд наиболее распространенных побочных эффектов препарата (покраснение кожи, головная боль, нарушения зрения) носит дозозависимый характер [88].

Силденафил в целом хорошо переносится больными ЛГ, в т. ч. при длительном применении, однако при его назначении следует оценивать уровень системного АД, а также выяснять, не принимает ли пациент сопутствующие препараты, способные усиливать его гипотензивный эффект (нитраты,
α-адреноблокаторы).

Другим ингибитором ФДЭ-5, зарегистрированным за рубежом для лечения ЛГ, является тадалафил (40 мг/сут). Основанием для его регистрации по данному показанию явились результаты 16-недельного РКИ, в котором тадалафил в дозах от 2,5 до 40 мг сравнивали с плацебо у больных ЛГ [91]. Полученные результаты были сходными с таковыми исследования SUPER-1, в котором изучали силденафил [88]. Применение тадалафила приводило к улучшению результатов теста 6-минутной ходьбы на 44 м,
улучшению гемодинамических показателей и качества жизни пациентов. Переносимость тадалафила сходна с таковой силденафила.

Результаты недавно опубликованного 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (n = 66) свидетельствуют, что варденафил в дозе 5 мг 2 раза в сутки также эффективен при ЛГ и хорошо переносится больными [92].

Пациентам, у которых наблюдается ухудшение (или отсутствует улучшение) состояния на фоне монотерапии, эксперты рекомендуют комбинированную фармакотерапию [1, 15]. В основу этой рекомендации положено преимущественно теоретическое предположение, будто терапевтический
эффект может усиливаться при воздействии ЛС на разные патогенетические мишени [93]. Это предположение подтвердилось в ряде клинических исследований, однако имеющиеся в настоящее время данные не позволяют окончательно доказать наличие преимуществ комбинированной тера

пии по сравнению с монотерапией. По результатам мета-анализа 6 РКИ (858 пациентов) комбинированная терапия улучшает клинические и гемодинамические исходы, но не снижает смертность по сравнению с монотерапией [94]. Потенциально полезные комбинации включают сочетание простаноидов с антагонистами рецепторов эндотелина, простаноидов с ингибиторами
ФДЭ-5 и ингибиторов ФДЭ-5 с антагонистами рецепторов эндотелина.

Таким образом, в настоящее время на международном фармацевтическом рынке имеется достаточно много ЛС разных фармакологических групп для лечения ЛГ, однако смертность этих больных остается на высоком уровне. Поиск эффективной и безопасной фармакотерапии ЛГ продолжается. В стадии разработки находятся препараты нескольких фармакологических классов – ингибиторы Rho-киназы,
стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат и др.), вазоакти́вные полипептиды, ингибиторы транспортера серотонина, ингибиторы протеинтирозинкиназы (иматиниб), фактор роста сосудистого эндотелия и др. [34].