Ramipril: Potentials For The Use In Coronary Heart Disease


L.O.Minushkina

FSBI "Educational and Research Medical Center" of Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow
The review considers the potentials for the use of ACE inhibitors in patients with coronary heart disease (CHD). The hemodynamic and neurohumoral effects of the drugs in this group, and features of pharmacokinetics are discussed. The research on one of the drugs of this group – ramipril – is considered in detail. Detailed descriptions of the results of AIRE and HOPE trials as a basis for inclusion of ramipril in the treatment recommendations for patients with acute myocardial infarction and for the secondary prevention of high-risk patients with CHD are presented. Evidence of the efficacy of ramipril in the treatment of myocardial infarction and possible mechanisms to reduction of the risk of complications are presented.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) – это одна из наиболее часто применяемых групп сердечно-сосудистых препаратов. Они появились в конце 1970-х гг., с тех пор сфера их использования значительно расширилась. Препараты этой группы используются в лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда (ОИМ); вторичной профилактике осложнений [1].

Гемодинамические и нейрогуморальные эффекты иАПФ

Основой механизма действия иАПФ является блокада образования ангиотензина II и вслед за этим – альдостерона. Ангиотензин II является одним из стимуляторов тонуса симпатической нервной системы, поэтому при использовании иАПФ снижается высвобождение катехоламинов – адреналина и норадреналина и уменьшается активность вазопрессина. К основным гемодинамическим эффектам иАПФ относится периферическая вазодилатация и уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления. Ингибиторы АПФ существенно не влияют на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в отличие от других вазодилататоров не вызывая рефлекторной тахикардии. Обеспечивая артериальную и венозную вазодилатацию иАПФ при сердечной недостаточности уменьшают пред- и постнагрузку на сердце, способствуя снижению артериального давления (АД) в малом круге кровообращения, улучшают диастолическое наполнение сердца, что приводит к увеличению сердечного выброса. Препараты данной группы обладают рядом нейрогуморальных эффектов, которые обеспечивают нормализацию функции эндотелия: увеличение высвобождения оксида азота, снижение секреции эндотелина, уменьшение образования ингибитора активатора плазминогена. Нейрогормональные эффекты иАПФ приводят к уменьшению синтеза межклеточного матрикса, увеличению эластичности сердца и сосудистой стенки, а уменьшение постнагрузки способствует улучшению функции миокарда и процессов ремоделирования.

Таким образом, основные гемодинамические эффекты иАПФ и их дополнительные нейрогуморальные эффекты создают основу для применения препаратов этой группы больными инфарктом миокарда (ИМ) в целях профилактики ремоделирования миокарда, сердечной недостаточности и основных неблагоприятных исходов.

Особенности фармакокинетики иАПФ

Группа иАПФ достаточно разнородна по своим фармакокинетическим свойствам. Все иАПФ, кроме каптоприла и лизиноприла, являются пролекарствами (эфирами) и после всасывания подвергаются биотрансформации в печени – деэстерификации. Применение препаратов в виде пролекарств позволило улучшить их биодоступность и увеличить продолжительность действия. К препаратам с наибольшей биодоступностью относятся периндоприл (около 75 %) и рамиприл (около 60 %). Большинство иАПФ выводятся почками в виде активного вещества. Для фозиноприла, периндоприла и рамиприла характерен двойной путь выведения – почками и печенью. Важным свойством иАПФ является их способность проникать в ткани и блокировать тканевую ренин-ангиотензиновую систему. Это свойство в бoльшей степени присуще липофильным препаратам – фозиноприлу, рамиприлу, квинаприлу.

Ингибиторы АПФ отличаются и по своей способности связывать АПФ, и по скорости диссоциации комплекса ингибитора с ферментом. В терапевтической концентрации препарат должен блокировать до 50 % циркулирующего в крови АПФ. Это создает достаточный терапевтический эффект, не вызывая токсических реакций. Скорость диссоциации комплекса ингибитор–фермент определяет продолжительность действия и режим применения препарата. Так, например, скорость диссоциации комплекса рамиприл-АПФ в 72 раза превышает таковую каптоприл-АПФ и в 6 раз эналаприл-АПФ, что обеспечивает более удобный для больного режим применения рамиприла.

Таким образом, рамиприл является препаратом с удобным для больного режимом применения (возможно, однократно в сутки, хорошей тканевой специфичностью, липофильностью и двойным путем выведения. В настоящее время на фармацевтическом рынке появились его генерические препараты, одним из которых является Дилапрел® (Вертекс, Россия). Рамиприл – это одно из препаратов, для которых впервые были получены доказательства эффективности среди больных ИБС, в частности при ИМ.

Острый инфаркт миокарда

При остром ИМ иАПФ необходимо назначать в ранние сроки (в первые 36 часов) [2]. Особенно показано назначение иАПФ пациентам с передним ИМ, имеющим признаки систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) или клинические признаки сердечной недостаточности. Эффективность раннего применения иАПФ при ИМ была доказана в нескольких крупных исследованиях (ISIS-4 для каптоприла, GISSI-3 для лизиноприла, SMILE для зофеноприла). В целом при мета-анализе, включившем 100 тыс. больных ИМ, показано, что раннее применение иАПФ позволяет снижать смертность от ИМ в первые 30 дней с 7,6 до 7,1 %. Успех терапии выше среди больных сахарным диабетом, пациентов группы высокого риска осложнений, а также пациентов с сердечной недостаточностью.

К исследованиям, в которых иАПФ назначали в более поздние сроки при ОИМ (более 48 часов от ОИМ), относятся исследования SAVE (каптоприл) и TRACE (трандалоприл), AIRE (рамиприл). Мета-анализ этих исследований показал, что длительная (на протяжении 2,6 года) терапия иАПФ позволяет снижать общую смертность с 29,1 до 24,3 %. Уменьшается риск повторных ИМ, а также госпитализаций из-за декомпенсации сердечной недостаточности.

Для рамиприла существуют доказательства эффективности при применении в ранние сроки. В большом исследовании группы из 3352 больных ОИМ сравнивали раннее (в первые сутки) и отсроченное (на 14-е сутки) применение рамиприла. Доза препарата титровалась до 10 мг/сут. В группе, получавшей рамиприл на ранних сроках ИМ, была выделена подгруппа с начальной дозировкой 0,625 мг/сут. Оказалось, что раннее применение рамиприла приводит к более значимому нарастанию фракции выброса ЛЖ после ИМ по сравнению с отсроченным. Начало терапии с очень низких доз препарата не предотвращает риска гипотензии, поэтому нецелесообразно [3].

Эффективность применения рамиприла при ИМ связана с его влиянием на постинфарктное ремоделирование ЛЖ. Это подтверждено данными двух небольших исследований, в которых структура и функция ЛЖ оценивались по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). В одном из них оценивали влияние терапии рамиприлом в дозе 2,5–20 мг/сут на массу миокарда и сократимость ЛЖ у больных, перенесших первый Q-инфаркт миокарда и имевших фракцию выброса менее 40 %. МТР-исследование проведено исходно и через 3 месяца лечения. К 3-му месяцу достоверного снижения АД не отмечено, но выявлено уменьшение массы миокарда ЛЖ и увеличение фракции выброса ЛЖ [4]. В аналогичном исследовании, но с включением больных, имевших фракцию выброса (ФВ) более 40 %, оказалось, что применение рамиприла вызывает уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ, но не приводит к нарастанию ФВ [5]. Таким образом, более выраженный эффект терапии отмечен среди более тяжелых больных.

Влияние препарата на постинфарктное ремоделирование связано с блокадой активности ренин-ангиотензиновой системы, наступающей уже на ранних сроках от начала лечения. В исследовании группы из 20 больных ОИМ оценили гемодинамические и нейрогуморальные эффекты раннего применения рамиприла. Препарат назначали в первые 24 часа от момента ИМ. Начальная доза составила 1,25 мг/сут. В течение последующих 4 дней доза титровалась до 5 мг/сут. В группе рамиприла АД через 8 часов от начала приема препарата оказалось достоверно ниже, чем в группе плацебо (84 ± 2 и 77 ± 2 мм рт. ст.; p < 0,05) и оставалось ниже в последующие дни. Отмечено достоверное снижение периферического сосудистого сопротивления. При этом сердечный и ударный индексы, давление в легочной артерии и ЧСС достоверно не изменились. Уже через час после приема препарата получено снижение активности АПФ, достигшее максимума к 5-му дню терапии (на 71 %). Постепенно снижалась и активность ангиотензина II (максимально на 34 %). Активность ренина постепенно возрастала. Увеличилась и концентрация эпинефрина (на 71 %), снизилась активность вазопрессина (на 77 %) [6].

Эффективность рамиприла и его влияние на риск повторных неблагоприятных исходов могут быть связаны с воздействием иАПФ на систему фибринолиза, особенно значимое в ранние сроки после ИМ. Так, в исследовании HEART (Healing and Early Afterload Reduction Therapy) 120 больные были рандомизированы в три группы. Первая получала низкие дозы рамиприла – 0,625 мг/сут, вторая – рамиприл в дозе 1,25 мг/сут с титрацией до 10 мг/сут и третья – плацебо. Препарат назначали в первые 24 часа от появления симптоматики. Оценивали динамику на фоне лечения уровня и активности ингибитора активатора плазминогена (ИАП), антигена ИАП и тканевого активатора плазминогена (ТАП). За первые 14 дней лечения в группах, получавших рамиприл, отмечаено снижение активности ИАП на 22 %. Существенных различий по уровню ТАП не зарегистрировано [7].

Наиболее существенным, доказавшим эффективность рамиприла при ИМ было исследование AIRE (Acute lnfarction Ramipril Efficacy Study). В него были включены больные ОИМ, имевшие клинические или рентгенологические признаки недостаточности кровообращения. Всего в исследовании участвовали 2006 больных. Включение больных проведено на 3–10-е сутки от момента дебюта ИМ. Больные рандомизировались для приема рамиприла в дозе 5 мг 2 раза в сутки или плацебо. Средний срок наблюдения в среднем составил 15 месяцев. За это время уровень общей смертности составил 22,6 % в группе плацебо и 16,9 % – в группе рамиприла. Таким образом, было достигнуто абсолютное снижение риска общей смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % доверительный интервал [ДИ] – 11–40 %; p = 0,002) [9]. Отмечено достоверное снижение риска наступления первой жесткой конечной точки (смерть, инфаркт, инсульт, декомпенсация хронической сердечной недостаточности – ХСН) на 19 %. Эффект лечения рамиприлом зарегистрирован к 30-му дню наблюдения [10]. Лечение рамиприлом достоверно снижало риск тяжелой ХСН на 23 %. При этом риск повторных ИМ и инсультов достоверно не изменялся. Следует отметить, что тяжелая декомпенсация ХСН регистрировалась среди 46 % умерших больных, в то время как повторные ИМ у этих больных предшествовали смерти в 19 % случаев, тяжелая ишемия миокарда – в 23 %. В группе, получавшей рамиприл, отмечено достоверное снижение риска внезапной сердечной смерти на 30 %. В группе рамиприла была отмечена и тенденция к снижению риска смерти от сердечной недостаточности на 19 %, однако статистически значимых различий зарегистрировано не было [11].

В эхокардиографическом субисследовании выраженность нарушения систолической функции сердца оценивали по экскурсии АВ-плоскости. В группе рамиприла через 6 месяцев отмечено достоверное ее увеличение, в группе плацебо – динамики показателя не выявлено. Рамиприл улучшал систолическую функцию сердца пациентов как с клинически выраженной ХСН, так и с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ [12].

Дополнительно в Британских центрах на группе из 603 больных было продолжено наблюдение в течение более 3 лет после окончания исследования. Средний срок наблюдения за больными составил 59 месяцев. К концу наблюдения смертность среди больных группы плацебо составила 38,9 %, среди больных группы, получавшей рамиприл, – 27,5 %. Относительное снижение риска при этом было 36 %, абсолютное – 11 %. Таким образом, эффект от раннего применения иАПФ при ИМ сохранялся и при очень длительном наблюдении [13].

После окончания исследования AIRE рамиприл оказался одним из наиболее часто назначаемых иАПФ. В большом когортном исследовании в чешской популяции оказалось, что рамиприл и периндоприл являются наиболее часто назначаемыми иАПФ больным, перенесшим ОИМ [14]. В Канаде было проведено ретроспективное когортное исследование, в котором были проанализированы истории болезни 18 453 больных старше 65, перенесших ИМ с 1996 по 2000 г. Анализировали выживаемость их в зависимости от принимаемого иАПФ. При этом эналаприл, лизиноприл, каптоприл и квинаприл ассоциировались с более высокой по сравнению с рамиприлом смертностью. Смертность при применении рамиприла и периндоприла достоверно не отличалась и была существенно меньше, чем при лечении другими иАПФ [15].

Вторичная профилактика или высокий риск сердечно-сосудистых осложнений

Среди больных, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, а также среди больных групп высокого риска (больные сахарным диабетом; имеющие несколько факторов риска) даже в отсутствие признаков сердечной недостаточности или систолической дисфункции ЛЖ длительная терапия иАПФ приводит к улучшению прогноза и снижению риска осложнений [16]. Это показание к назначению иАПФ базируется и на данных исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), в которое были включены больные, перенесшие сердечно-сосудистые события или имевшие сахарный диабет в сочетании с одним из дополнительных факторов риска. Всего в исследовании участвовали 9297 больных, которых рандомизировали в группы для приема рамиприла, витамина Е, их комбинации и плацебо. Доза рамиприла титровалась до 10 мг/сут. Наблюдение продолжалось 4,5 года. Из всех больных, включенных в исследование, 80,6 % имели в анамнезе коронарные осложнения, 43,4 % – периферический атеросклероз, 38,3 % – сахарный диабет и 10,8 % – инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Больше половины больных имели в анамнезе ИМ. В группе рамиприла было достигнуто снижение риска сердечно-сосудистой смертности, ИМ, острого нарушения мозгового кровообращения, новых случаев сахарного диабета, повторных госпитализаций. При этом протективные эффекты рамиприла не были связаны только со снижением АД. В качестве основной конечной точки данного исследования рассматривалась комбинация случаев ИМ, инсульта и сердечно-сосудистых смертей. Снижение риска первичной комбинированной конечной точки при терапии рамиприлом составило 22 %. Кроме того, было выявлено достоверное снижение риска ИМ на 20 %, инсульта – на 32 %, сердечно-сосудистой смертности – на 26 % и общей смертности – на 16 %. В исследовании HOPE при лечении рамиприлом больных с высоким риском осложнений отмечено достоверное снижение риска ИМ и случаев внезапной смерти на 21 %. При этом снижение риска фатальных ИМ было недостоверным, а снижение риска нефатальных ИМ – достоверным. Не отмечено достоверного уменьшения числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, однако в группе рамиприла было меньше случаев ухудшения течения стенокардии и потребности в реваскуляризации [17].

При оценке риска внезапной смерти, случаев доказанной аритмической смерти и остановки сердца с последующей реанимацией оказалось, что в группе рамиприла за 4,5 года наблюдений зарегистрировано 155 таких случаев, в группе плацебо – 195. Снижение риска этих событий составило 21 % [18].

Частота развития тяжелой гиперкалиемии достоверно не возрастала. Риск основных неблагоприятных исходов был существенно выше среди пациентов с гипокалиемией (отношение шансов = 1,44), однако снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии рамиприлом достоверно не было связано с влиянием препарата на уровень калия крови [19].

Известно, что большинство сердечно-сосудистых событий происходит в ранние утренние часы. При анализе результатов исследования HOPE попытались установить, влияет ли терапия рамиприлом на циркадный ритм развития сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что в этом исследовании терапия рамиприлом приводила к значимому снижению риска ИМ. Однако распределение числа коронарных событий по времени суток в группе рамиприла оставалось тем же, что и в группе плацебо. Таким образом, на циркадный ритм рамиприл существенно не повлиял [20].

Интерес представляют также данные об эффективности рамиприла для больных пожилого возраста (старше 70 лет). Среди больных, участвовавших в исследовании HOPE, таких было 2755. Из этой популяции больных 53,3 % имели в анамнезе ИМ, 27 % – нестабильную стенокардию, 42,5 % – процедуры коронарной реваскуляризации. В подгруппе пожилых больных было достигнуто достоверное снижение риска первичной комбинированной конечной точки, а также достоверное снижение риска преимущественно коронарных исходов – риска ИМ, сердечно-сосудистой смертности и потребности в процедурах реваскуляризации.

Как было показано в субисследовании протокола HOPE, что высокая исходная активность ренина плазмы крови ассоциируется со значимым увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов на 38 % и сердечно-сосудистой смертности на 89 %. Таким образом, эта группа больных требует проведения более активной антигипертензивной и профилактической терапии [21]. В том же исследовании показано, что прогностической значимостью обладают и уровень proBNP и некоторые маркеры воспаления (фибриноген, адгезивные молекулы, растворимый рецептор интерлейкина-10), однако при рассмотрении прогностической модели с включением классических факторов риска диагностическое значение сохранял только proBNP [22].

В рамках исследования HOPE был проведен ряд дополнительных субисследований. Одним из них было исследование SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E), в котором на 732 больных изучалось влияние терапии рамиприлом на прогрессирование каротидного атеросклероза. Терапия рамиприлом существенно тормозила прогрессирование атеросклероза и приводила к уменьшению толщины комплекса интима-медиа на 37 %, что коррелировало со снижением риска инсульта. Влияние рамиприла на каротидный атеросклероз было независимо от приема препаратов других групп.

В исследовании HOPE часть больных продолжали наблюдать после окончания исследования; так, 4528 больных наблюдались после окончания исследования еще в течение 2,6 года; 72 % больных группы рамиприла и 68 % – группы плацебо продолжали получать иАПФ после окончания исследования. При этом снижение риска в группе больных, получавших рамиприл, оставалось достоверным и при дальнейшем наблюдении на 19 % снизился риск ИМ, на 15 % – риск реваскуляризации, на 34 % – риск новых случаев сахарного диабета [23].

Рамиприл при длительном использовании хорошо переносится. На группе из 92 больных АГ, набранных в исследование по тем же критериям, что и для включения больных в исследование HOPE, была проанализирована переносимость рамиприла. При титрации дозы оказалось, что 25,3 % пациентов достигли дозы рамиприла 10 мг/сут, 28,2 % больных – 7,5 мг/сут, 30,9 % – 5 мг/сут и 15,5 % – 2,2 мг/сут. Развитие нежелательных эффектов отметили 22,6 % больных и 13,0 % прекратили лечение из-за их развития. Наиболее частыми нежелательными эффектами оказались кашель (15,1 %), слабость (6,0 %) и гипотензия (2,4 %) [24]. В аналогичном многоцентровом исследовании с включением 3881 больного доля пациентов, прервавших лечение рамиприлом, оказалась меньше (9,8 %). Из них 4 % больных прервали лечение из-за появления сухого кашля и еще 5,8 % – из-за других нежелательных явлений [25].

Таким образом, рамиприл – это один из тех иАПФ, который обладает не только оптимальными фармакокинетическими свойствами (липофильностью, тканевой специфичностью, двойным путем выведения), но и большой доказательной базой эффективности для больных ИБС и ОИМ.


About the Autors


Minushkina L.O. - Prof. at the Department of Cardiology and General Therapy FSBI "Educational and Research Medical Center" of Administrative Department of the President of the Russian Federation. e-mail: minushkina@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа