Рефрактерная (син. резистентная, некурабельная) мигрень (РМ) – вариант клинического течения мигрени, при котором не эффективна стандартная противомигренозная терапия. По данным исследования, проведенного в одном из специализированных центров головной боли, распространенность РМ среди всех обращающихся пациентов составляет 5,1 % [3]. Критерии РМ и ее место в Международной классификации головных болей (МКГБ) в настоящее время разрабатываются [1]. Рабочие критерии представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Примечание. НВПС – нестероидные противовоспалительные средства, МИДАС – Migraine Disability Assessment.

Для постановки диагноза РМ необходимо наличие у пациента эпизодической или хронической мигрени, соответствующей критериям МКГБ II, и неэффективность большинства средств как для профилактики приступов, так и для их купирования. Необходимо отметить, что для оценки эффективности или неэффективности препарата пациенту следует принимать лекарственное средство в достаточной терапевтической дозе не менее 2 месяцев. Препарат для профилактики мигрени оценивается как эффективный, если снижает частоту дней с головной болью (ГБ) в месяц более чем наполовину. Препарат для купирования приступов оценивается как эффективный, если купирует мигренозную атаку или в значительной степени снижает интенсивность ГБ в течение 2 часов после его приема, по крайней мере в двух приступах из трех. Объективная оценка эффективности средств профилактики мигрени и купирования ее приступов проводится при помощи анализа дневника ГБ. РМ может сопровождаться чрезмерным использованием анальгетиков и, как правило, приводит к значительной дезадаптации пациента [2].

В клинической картине РМ утрачиваются черты типичного мигренозного приступа. Как правило, это хроническая, ежедневная, упорная ГБ. Если такая боль усиливается, могут отмечаться характерные для мигрени черты: тошнота, фотофобия, пульсирующий характер боли. Неспецифические характеристики РМ требуют проведения дифференциального диагноза с другими формами цефалгий. Среди вторичных форм ГБ наиболее часто под маской РМ протекают доброкачественная внутричерепная гипертензия, в т. ч. ее форма без отека диска зрительного нерва, идиопатическая внутричерепная гипотензия, а также ГБ, связанная с внутричерепными образованиями [12]. Для исключения грубой органической патологии возможно проведение компьютерной томографии. Методом выбора диагностики идиопатической внутричерепной гипотензии является магнитно-резонансная томография с контрастированием гадолинием, для этой формы цефалгии характерно утолщение мягкой мозговой оболочки. Идиопатическая внутричерепная гипертензия может быть подтверждена с помощью люмбальной пункции, которая позволяет выявлять повышение ликворного давления выше 200–250 мм водного столба [1]. В редких случаях РМ может развиваться de novo или имеющаяся эпизодическая мигрень может трансформироваться в рефрактерную в результате повреждения околоводопроводного серого вещества при органической патологии (рассеянном склерозе, инсульте) [12].

Распространенность эмоционально-аффективных расстройств чрезвычайно высока среди пациентов с РМ, что подразумевает наличие общих звеньев патогенеза. Сопутствующие тревога и депрессия вместе с хронической болью в значительной степени дезадаптируют больных РМ. Существует прямая корреляция между уровнями тревоги и депрессии и выраженностью ГБ, а также более низкой эффективностью терапии. Вместе с тем у пациентов с РМ в сочетании с эмоционально-аффективными расстройствами отмечается лучшая откликаемость на психофармакотерапию и поведенческую психотерапию. Наличие у пациента другой формы психиатрической патологии, расстройств личности (раздел II DSMIV – Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders) является одним из основных предикторов рефрактерности хронической мигрени [6].

Пациенты с РМ требуют длительного наблюдения. Оптимальным является наблюдение в специализированном центре ГБ, где при лечении пациентов соблюдаются следующие рекомендации:

1. Участие психиатра и психотерапевта в диагностике и лечении сопутствующих эмоционально-аффективных и поведенческих нарушений, расстройств личности.

2. Тщательное исключение вторичного характера ГБ. Мигренеподобная ГБ, не отвечающая на высокоэффективную для большинства пациентов с мигренью терапию, может оказаться более редкой формой вторичной цефалгии.

3. Выявление и особенности ведения “проблемного” пациента. Среди пациентов, страдающих ГБ, или хронической болью вообще, встречаются больные, требующие чрезвычайно пристального внимания и в то же время исключительно низко приверженные терапии. “Проблемные” пациенты характеризуются конфликтностью, чрезмерной требовательностью, несогласием со своим диагнозом и тактикой лечения, диссоциацией между выраженностью боли и социальной активностью, зависимостью от других лиц (чрезмерное вовлечение близких в проблему боли, что приводит к еще большей дезадаптации).

4. Выявление злоупотребления обезболивающими средствами и поведения, приводящего к лекарственному абузусу. Пациенты с тяжелой РМ могут злоупотреблять противомигренозными средствами по разным причинам: одни – в силу недостаточной эффективности стандартных доз препаратов для купирования приступа, другие пациенты принимают чрезмерное количество обезболивающих средств, т. к. не могут терпеть боль, или прием анальгетика позволяет снизить уровень тревоги. У части пациентов прием анальгетика является формой обсессивного поведения. В этом случае имеет значение информирование пациента о диагнозе и прогнозе медикаментозно-индуцированной ГБ, негативной роли злоупотребления средствами для купирования приступов, в т. ч. соматических осложнениях при злоупотреблении обезболивающими средствами (развитие язвенной болезни желудка, анальгетиковой нефропатии), обучение стратегиям преодоления боли.

5. Коррекция нарушений сна, которые могут быть обусловлены как тревожно-депрессивными расстройствами, так и приемом лекарственных средств. Необходимо также помнить, что апноэ во сне является одним из факторов хронификации мигрени.

6. Взаимное доверие врача и пациента, доступность дополнительного консультирования, в т. ч. и по телефону (коррекция дозы и приема препаратов).

В лечении РМ можно выделить три основных направления:

1. Комбинация стандартных средств для профилактики мигрени (β-адреноблокаторы, антиконвульсанты топирамат и вальпроевая кислота, трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов).

2. Использование средств профилактики мигрени второй линии (антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина [СИОЗСН], ботулотоксин, антиконвульсанты с противоболевым действием габапентин и прегабалин, нейролептики, миорелаксант тизанидин, комбинированные оральные контрацептивы).

3. Немедикаментозная терапия (когнитивно-поведенческая психотерапия, образовательная программа для пациентов “Школа головной боли”, электростимуляция затылочного нерва, блокада затылочного нерва, акупунктура, биологическая обратная связь).

Для достижения клинического результата чаще всего требуется использование всех трех направлений. С целью оптимизации подбора терапии РМ был предложен стратифицированный подход, основанный на оценке степени РМ. Степень рефрактерности мигрени оценивается при помощи специально разработанной и валидизированной шкалы (табл. 2). Суммарный балл 2–4 оценивается как легкая рефрактерность, 5–7 – как умеренная рефрактерность, 8–10 баллов – как тяжелая рефрактерность [11].

Таблица 2.

При рефрактерности мигрени легкой степени эффективно “агрессивное” купирование приступов триптанами. Высокой эффективностью обладает лечение ботулотоксином. При умеренной и тяжелой рефрактерности мигрени для купирования приступов остаются эффективными лишь опиатсодержащие средства; эффекта профилактики можно добиться лишь комбинированной психотропной фармакотерапией или при помощи электронейростимуляционных методик [11].

Агрессивное купирование приступа мигрени подразумевает:

• прием препаратов в начале приступа, когда боль умеренная или слабая;

• использование высоких терапевтических доз препаратов (например, суматриптан 100 мг, ибупрофен 400 мг);

• комбинацию препаратов различных групп (например, триптанов с НПВС);

• использование лекарственных форм с быстрым всасыванием (шипучие таблетки, саше, спреи и т. д.);

• комбинацию с антагонистами дофамина (метоклопрамид 5–20 мг, домперидон 30–60 мг);

• прием не более 2 разовых доз препаратов в неделю, по возможности избегая приема опиатсодержащих препаратов.

Принципы профилактической терапии РМ отличаются от принципов терапии хронической и частой эпизодической мигрени. Если при нерефрактерной мигрени предпочтение отдается монотерапии и выбор препарата зависит от коморбидного заболевания, то при РМ необходима комбинированная фармакотерапия, при этом необходимо выбирать наиболее эффективные средства лечения и мигрени, и коморбидного расстройства. Некоторые возможные комбинации представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Ряд проведенных исследований свидетельствует об эффективности других средств терапии РМ. Повторные инъекции ботулотоксина (100–200 ЕД) пациентам с РМ позволили значительно уменьшить число дней с интенсивной ГБ и снизить количество используемых анальгетиков [8]. В исследовании A.V. Krymchantowski и соавт. была показана эффективность атипичного нейролептика кветиапина у пациентов, резистентных к комбинированной терапии трициклическими антидепрессантами, β-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов [5]. В открытых исследованиях эффективность в отношении РМ показали антиконвульсант зонизамид [9], транквилизатор клоназепам [7], антагонист NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов мемантин [4], циннаризин [13].

Отказ от чрезмерного использования препаратов для купирования мигрени является одним из важнейших аспектов лечения пациентов с РМ. Отмена “абузусного” препарата можно проводить одномоментно или постепеннно, в условиях стационара или амбулаторно. В проведенных исследованиях преимуществ какого-либо метода показано не было. Для редукции симптомов отмены, в частности развития ГБ, связанной с прекращением приема анальгетиков, может использоваться детоксикация, или “медикаментозный мост”. Рекомендации по терапии периода отмены включают регидратацию, назначение простых анальгетиков, кортикостероидов, транквилизаторов, нейролептиков, антидепрессантов, вальпроатов, внутривенного дигидроэрготамина, кислорода и электрической стимуляции.

Показания к отмене абузусного препарата в стационаре:

1. Умеренная или интенсивная ГБ, не отвечающая на адекватное и “агрессивное” лечение в амбулаторных условиях и требующая повторного введения обезболивающих средств парентерально.

2. Наличие у пациента продолжающейся тошноты, рвоты, диареи.

3. Токсические эффекты абузусного препарата, наличие лекарственной зависимости, а также выраженные симптомы отмены, в т. ч. судорожные приступы, которые требуют парентерального введения лекарственных средств и динамического наблюдения.

4. Дегидратация, нарушение электролитного баланса, изменение общего состояния пациента.

5. Изменение соматического статуса или электрокардиограммы, связанные как с самим заболеванием, так и с применяемыми препаратами.

6. Множественные повторные вызовы бригады скорой медицинской помощи по причине некупирующейся боли.

7. Значимое коморбидное соматическое или психиатрическое заболевание.

8. Наличие выраженных поведенческих и/или психологических факторов, являющихся барьером к эффективной терапии.

При РМ фармакотерапию рекомендуется сочетать с нелекарственными методами лечения. Среди нелекарственных методов терапии РМ обсуждаются электрическая стимуляция затылочного нерва, транскраниальная магнитная стимуляция, биологическая обратная связь, релаксационные техники, когнтитивно-поведенческая терапия, акупунктура, изменение образа жизни (гигиена сна, физическая активность).

Таким образом, РМ – тяжелая форма течения мигрени, зачастую сочетающаяся с эмоционально-аффективными нарушениями и расстройствами личности и осложняющаяся развитием лекарственного абузуса. Рациональная комбинированная фармакотерапия, влияющая как на частоту приступов, так и на сопутствующие расстройства, в сочетании с немедикаментозными методами лечения является основным способом лечения пациентов с РМ.