Диагностика и лечение жировой болезни печени в последние годы не только не теряет своей актуальности, но и становится важной социальной проблемой. Неправильный режим питания, увлечение фаст-фудом, гиперкалорийная пища, малоподвижный образ жизни, а также привычка “заедать” хронические стрессы способствуют увеличению частоты развития метаболического синдрома (МС), в основе которого лежит инсулинорезистентность (ИР). В свою очередь неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является печеночной составляющей МС и диагностируется в случае выявления жировых включений в ткани печени в отсутствие в анамнезе длительного употребления алкоголя в токсических дозах.

Распространенность НАЖБП в общей популяции не изучена, однако обнаружено, что наиболее часто заболевание диагностируется в среднем и пожилом возрасте [1, 2]. Максимальному риску развития НАЖБП подвержены женщины в возрасте от 40 до 60 лет с признаками МС [3]. По данным 2009 г., НАЖБП в России выявлена среди 27 % из 30 тыс. амбулаторно обследованных пациентов, при этом у 16,8 % диагностирована стадия неалкогольного стеатогепатита и у 2,9 % – цирроз печени [4].

Факторами риска развития НАЖБП являются ожирение, сахарный диабет 2 типа, голодание, парентеральное питание, наличие илеоцекального анастомоза, избыточный бактериальный рост в кишечнике, который наряду с эндотоксинемией играет важную роль в развитии ИР. В основе патологических реакций лежит активация купферовских клеток под воздействием большого количества бактериальных антигенов и токсинов, поступающих в печень с током крови по воротной вене. Активированные клетки синтезируют провоспалительные цитокины, которые в свою очередь стимулируют воспаление и коллагенообразование. Кроме этого провоспалительные цитокины (а именно фактор некроза опухоли α – ФНО-α) активируют фосфорилирование рецепторов к инсулину 1-го типа, что приводит к снижению их чувствительности.

Изменение числа и нарушение чувствительности рецепторов к инсулину приводят к развитию ряда патологических системных реакций. Так, изменение активности энзимов внутриклеточного метаболизма глюкозы (гликогенсинтетазы, пируватдегидрогеназы) способствует нарушению обмена углеводов в виде изменения толерантности к углеводам и/или развитию инсулиннезависимого сахарного диабета. Нарушение липидного обмена проявляется в активации синтеза свободных жирных кислот (СЖК) и триглицеридов (ТГ), усилении синтеза апо-В-липопротеидов, изменении синтеза или секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижении скорости β-окисления СЖК [5].

Увеличение поступления СЖК в печень за счет высокого их содержания в пище, высвобождения при липолизе жировой ткани, а также преобразования в жирные кислоты избыточного количества углеводов, поступающих в печень, сопровождается накоплением жира в гепатоцитах и звездчатых клетках. Мелкие капли жира в гепатоцитах начинают выявляться при световой микроскопии, если его количество возрастает до 2–3 %. Это патологическое состояние расценивается как жировая инфильтрация (стеатоз) печени. Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов представлены ТГ, субстратами для синтеза которых являются жирные кислоты и глицерофосфат. Продукция ТГ в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы. Транспорт ТГ из клетки осуществляется в составе ЛПОНП. Конъюгация ТГ с апопротеинами происходит на поверхностных мембранах эндоплазматического ретикулума с участием ряда ферментов. По мере прогрессирования метаболических нарушений снижаются синтез и секреция ЛПОНП, что приводит к нарушению выведения ТГ из печеночных клеток. Жировые вакуоли оттесняют и сдавливают органеллы гепатоцитов, что приводит к повреждению, растяжению и разрыву мембран. По мере накопления жира печеночная клетка становится все более уязвимой и чувствительной к токсическим влияниям [6–8].

Формирование следующей стадии НАЖБП – стеатогепатита – характеризуется воспалительно-некротическими изменениями в печени. Большинство авторов признают причиной воспаления оксидативный стресс и усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ) вследствие индукции цитохрома Р450 2Е1. Активные формы кислорода в виде свободных радикалов приводят к повреждению гепатоцитов: набуханию митохондрий и ломкости лизосом, нарушению целостности клеточных мембран и работы мембранозависимых транспортных систем гепатоцита. Именно на этой стадии развития заболевания происходит гиперпродукция цитокинов, а также секреция адипоцитами гормоноподобных субстанций – адипокинов. Накопление токсических промежуточных продуктов на фоне выраженных гормональных нарушений стимулирует коллагенообразование и развитие фиброза.

Клиническая картина НАЖБП скудна и неспецифична. Заболевание может длительно протекать бессимптомно и патологические знаки со стороны печени часто обнаруживаются случайно – при обследовании по поводу другой патологии (сахарного диабета, артериальной гипертензии, эндокринных нарушений). Жалобы со стороны большинства больных могут отсутствовать. Однако у части пациентов наблюдаются проявления астенического (повышенная утомляемость, слабость) и диспепсического (метеоризм, тошнота, нарушения стула, тяжесть в правом подреберье) синдромов. При физикальном обследовании у части пациентов пальпируется в различной степени увеличенная печень. При эхографическом обследовании выявляется жировая инфильтрация печени, в семиотику которой входят компактное расположение эхосигналов, повышение эхогенности ткани печени (“белая печень”), обеднение сосудистого рисунка, дистальное затухание эхосигнала.

Биохимическая картина НАЖБП характеризуется умеренно выраженным цитолитическим синдромом – повышением активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в достаточно широком диапазоне, у части пациентов отмечается повышение активности маркеров холестаза – щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтранспептидазы, обычно не превышающей 2–3 норм. Уровень билирубина у больных неалкогольным стеатогепатитом обычно в пределах нормальных значений, белково-синтетическая функция печени сохранена, уровень альбумина и протромбина снижается только при развитии цирроза печени и печеночной недостаточности.

Простым и надежным методом оценки наличия и выраженности ИР является определение HOMA-IR (HOmeostasis Model Assesment) по формуле: HOMA-IR = I0 х G0/22,5, где I0 – уровень инсулина натощак (мкМЕ/мл), G0 – уровень глюкозы натощак, (ммоль/л). О наличии ИР свидетельствует значение HOMA-IR ≥ 2,7.

В связи с неспецифичностью клинико-биохимической картины диагноз НАЖБП должен верифицироваться данными морфологического исследования гепатобиоптата.

В ткани печени больных выявляют следующие нарушения:

• жировую дистрофию печени различной степени выраженности (крупнокапельную, мелкокапельную, смешанную);

• воспалительную инфильтрацию (центролобулярную, реже портальную и перипортальную) нейтрофилами, лимфоцитами, гистиоцитами;

• фиброз различной степени выраженности (перигепатоцеллюлярный, перисинусоидальный и перивенулярный).

НАЖБП протекает доброкачественно, однако, по данным динамического морфологического исследования ткани печени, примерно у половины пациентов со временем наблюдается усиление фиброза. По данным литературы, формирование цирроза печени имеет место у 7–16 % взрослых пациентов.

Лечение больных НАЖБП, развившейся в рамках МС, начинают с коррекции основных его проявлений. Первичными должны быть мероприятия, направленные на снижение массы тела: изменение образа жизни, уменьшение калорийности питания, увеличение двигательной активности. Важно помнить, что слишком быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессированию фиброза. В то же время снижение массы тела на 11–20 кг/год (7–10 % от исходной массы) положительно влияет на выраженность стеатоза, воспаления и степень фиброза печени. Безопасный уровень потери массы тела (500–1500 г в неделю) достигается при суточной калорийности 25 ккал/кг и активных физических упражнениях и/или применении ингибитора кишечной липазы орлистата. На фоне снижения массы тела и нормализации биохимических показателей наблюдается достоверное уменьшение стеатоза, воспаления и фиброза печени.

С учетом доминирующей роли оксидативного стресса в развитии и прогрессировании НАЖБП с целью коррекции метаболических нарушений показано применение препаратов с антиоксидантной активностью. Таким препаратом считается Тиогамма (Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия), действующим веществом которого является меглюминовая соль тиоктовой кислоты. В организме тиоктовая (α-липоевая) кислота синтезируется при окислительном декарбоксилировании α-кетокислот и является эндогенным антиоксидантом. По характеру биохимического воздействия тиоктовая кислота близка к витаминам группы В, участвует в регулировании липидного и углеводного обменов, способствует нормализации обмена холестерина. Участвуя в процессах окисления жирных кислот в митохондриях, тиоктовая кислота уменьшает содержание субстратов для синтеза ТГ и предупреждает развитие жировой дистрофии печени [9–11].

Наиболее широко известным механизмом действия тиоктовой кислоты является антиоксидантная активность, заключающаяся в дезактивации свободных радикалов и нормализации функции глутатионовой системы [12, 13].

Следующим важным доказанным механизмом действия тиоктовой кислоты является гиполипидемический, заключающийся в снижении синтеза холестерина и высвобождении жирных кислот из жировой ткани.

Гипогликемическое действие тиоктовой кислоты состоит в стимуляции активности транспортеров глюкозы и самого процесса внутриклеточного транспорта глюкозы, а также в торможении глюконеогенеза и кетогенеза. Тиоктовая кислота регулирует обмен веществ, снижая концентрацию глюкозы в крови, тем самым способствуя преодолению ИР. Этот свойство тиоктовой кислоты трудно переоценить для больных МС, в патогенезе которого важное место занимает нарушение утилизации глюкозы.

В исследованиях показано также противовоспалительное действие тиоктовой кислоты, проявляющееся вследствие подавления активности цитокинов воспаления (интерлейкина-1, ФНО-α), играющих одну из основных ролей в развитии ИР и прогрессировании воспалительных изменений в ткани печени. Рекомендации по применению тиоктовой кислоты базируются на результатах многочисленных зарубежных исследований (ALADIN, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY) [10, 11]. Мета-анализ результатов этих исследований, включивший 1258 пациентов, показал, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в течение трех недель значительно уменьшает неврологическую симптоматику [10, 14]. В данных исследованиях особенно значимый эффект был получен при применении тиоктовой кислоты больными инсулиннезависимым сахарным диабетом на фоне МС. Это является важнейшим обоснованием применения Тиогаммы при НАЖБП, развивающейся вследствие нарушений углеводного, жирового и белкового обменов при МС [15, 16].

Таким образом, исходя из вышеописанных свойств тиоктовой кислоты, очевидно, что препарат Тиогамма оказывает следующие патогенетически обоснованные действия, позволяющие корректировать основные метаболические нарушения, развивающиеся при МС и НАЖБП [9, 17]:

• инсулиноподобное действие на трансмембранный транспорт глюкозы [11], повышает скорость транспорта глюкозы в клетку, способствуя накоплению гликогена в клетке;

• положительно влияет на метаболизм холестерина;

• благотворно воздействует на репаративные процессы (в т. ч. в гепатоцитах) и улучшает печеночную функцию [11];

• снижает воспаление, понижая выраженность ПОЛ, связывая свободные радикалы и свободное тканевое железо;

• предупреждает развитие жировой инфильтрации печени;

• повышает энергообеспечение клетки и способствует профилактике развития кетоацидоза;

• способствует профилактике и купированию реологических расстройств и сосудистых нарушений вследствие подавления синтеза оксида азота гепатоцитами.

Суточная доза препарата составляет 600 мг в один прием внутрь или за одну инфузию (медленное введение препарата со скоростью не более 50 мг в минуту). Решение о продолжительности лечения принимает лечащий врач в зависимости от клинико-биохимической активности заболевания. Однако с учетом необходимости коррекции глубоких метаболических нарушений рекомендуется проведение терапии Тиогаммой в течение не менее 2–4 месяцев с возможными повторными курсами (по показаниям). Препарат обладает хорошим профилем переносимости и безопасности, редко встречаются аллергические реакции по типу крапивницы. Не выявлено тератогенного или канцерогенного действия тиоктовой кислоты. Ряд работ отечественных и зарубежных авторов свидетельствует об эффективности Тиогаммы в комплексном лечении НАЖБП [12, 13].

Таким образом, многочисленные системные воздействия тиоктовой кислоты на углеводный, жировой и белковый обмены делают применение Тиогаммы патогенетически обоснованным при жировой болезни печени, ассоциированной с ИР и сахарным диабетом 2 типа.