По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 1,9 млрд взрослых людей имеют избыточную массу тела. Из них свыше 600 млн человек страдают от ожирения. За последнее десятилетие число больных ожирением увеличилось на 75%. Ожидается, что к 2030 г. в Европе от ожирения будут страдать уже 73% мужчин и 63% женщин [1].

Еще в середине XX в. ученые обратили внимание на взаимосвязь ожирения с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний. Впервые это сочетание описал G. Reaven в 1988 г. В течение последующих лет для обозначения подобной взаимосвязи предлагались различные термины: полиметаболический синдром, смертельный квартет, синдром Х и др. В настоящее время в литературе чаще употребляется название «метаболический синдром».

Метаболический синдром (МС) определяется как сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся фактором риска раннего развития атеросклероза. На данный момент существует три группы диагностических критериев МС: критерии ВОЗ, критерии, рекомендованные ATP III (Adult Treatment Panel III), и критерии Американской ассоциации клинических эндокринологов. Данные критерии МС объединяют наличие артериальной гипертензии (АГ), гипертриглицеридемии, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Согласно критериям ВОЗ, для диагностики МС необходимо лабораторное подтверждение инсулинорезистентности (ИР), в то время как по рекомендациям АТР-III обязательно наличие ожирения.

Распространенность МС в общей популяции колеблется от 14 до 24% в зависимости от критериев диагностики. Так, к примеру, каждый третий житель Новосибирска 45–69 лет имеет МС по критериям NCEP (National Center for Environmental Protection) ATP III (2001) и каждый второй – по критериям ВНОК (Всероссийское научное общество кардиологов, 2009) [2]. Наибольшая заболеваемость наблюдается в США (23,7%) [3]. По данным М.Н. Мамедова (2007), у женщин МС встречается в 2,4 раза чаще, с возрастом число больных увеличивается [4].

По данным ряда авторов, у больных МС растут риски основных сердечно-сосудистых событий: инсульта, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти. В работе С.М. Хохлунова и соавт. (2013) показано, что выраженность дислипидемии и коронарного атеросклероза больше при наличии МС, чем без него. Также у таких пациентов при развитии острого коронарного синдрома чаще применяются эндоваскулярные технологии (аортокоронарное шунтирование) [6, 7]. По данным А.М. Абдельлатиф (2016), МС являлся независимым предиктором летальности у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в период 36-месячного наблюдения.

Ключевым звеном патогенеза МС является первичная ИР и компенсаторная гиперинсулинемия. ИР, снижение биологических эффектов эндогенного или экзогенного инсулина встречаются у 58% лиц с АГ, у 84% – с гипертриглицеридемией, у 84% – с СД2. При сочетании СД2 (или нарушении толерантности к глюкозе – НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и АГ, т.е. с основными компонентами МС, частота обнаружения ИР составляет 95%. Это свидетельствует о том, что действительно ведущим механизмом развития МС является ИР [9]. Первоначально компенсаторная гиперинсулинемия позволяет поддерживать углеводный обмен в норме, но при этом способствует развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, которые приводят к возникновению СД и сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Частота и выраженность ИР при ожирении возрастают при увеличении общей жировой массы тела, особенно в висцеральной области. Механизмы развития ИР и абдоминального ожирения обусловлены взаимодействием ряда факторов: генетического, полового, возрастного, гормональных. Выделяют три вида ИР: пререцепторную, рецепторную и пострецепторную. Пререцепторная ИР может быть связана с генетически обусловленной продукцией измененной, неактивной молекулы инсулина или неполной конверсией проинсулина в инсулин. Также в развитии этого варианта ИР играет роль действие контринсулярных гормонов, инсулиназы, негормональных антагонистов инсулина – свободных жирных кислот. Рецепторная ИР обусловлена нарушением аффинности рецепторов клеток органов-мишеней к инсулину и активации тирозинкиназы, в результате чего нарушается механизм действия инсулина по принципу «ключ–замок». Пострецепторная ИР развивается вследствие уменьшения числа белков-транспортеров глюкозы (ГЛЮТ – глюкозные транспортеры) и снижения активности пируватдегидрогеназы и гликогенсинтетазы в мышечной ткани.

Висцеральная жировая ткань обладает высокой метаболической активностью. Происходящий в ней интенсивный липолиз приводит к избыточному высвобождению свободных жирных кислот, под влиянием которых нарушается связывание инсулина гепатоцитами. Это приводит к нарушению его метаболизма в печени, что способствует развитию системной гиперинсулинемии, усиливающей впоследствии ИР.

В условиях ИР имеет место изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, вследствие чего происходит увеличение содержания триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение концентрации ЛПВП. Нарушения липидного обмена в свою очередь усиливают состояние ИР.

В последние годы в усилении ИР также обсуждается роль провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6 – ИЛ-6, фактор некроза опухоли α – ФНО-α). Источником ИЛ-6 являются не только адипоциты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. Причиной чрезмерной продукции ИЛ-6 может быть типичная для воспаления жировой ткани гипертрофия адипоцитов. В жировых клетках данный цитокин проявляет липолитический эффект, а также стимулирует секрецию и активность липопротеинлипазы. В клетках печени ИЛ-6 способствует высвобождению глюкозы, стимуляции расщепления гликогена за счет активации гликогенфосфорилазы и торможению синтеза гликогена [11, 12]. ФНО-α, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами, тормозит экспрессию внутриклеточных транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4, вследствие чего снижается утилизация глюкозы. С.А. Бутровой и соавт. (2007) были получены положительные корреляции ФНО-α с маркерами ИР (индексом HOMA и гиперинсулинемией) у пациентов с абдоминальным ожирением.

Также к развитию ИР может приводить дисбаланс содержания адипоцитокинов – веществ, вырабатываемых жировой тканью (лептин, адипонектин, резистин и др.).

Важную роль в формировании ИР, развитии СД2 и прогрессировании атеросклероза играет уровень адипонектина. В литературе описывается взаимосвязь содержания этого адипокина в крови с различными клиническими и метаболическими показателями. Так, получены данные об отрицательной корреляции уровня адипонектина плазмы с индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии (ОТ), отношением ОТ/ОБ (объем бедер), цифрами систолического и диастолического артериального давления, уровнями глюкозы и инсулина плазмы натощак, индексом ИР НОMА-IR [14, 15]. В исследовании А.Ф. Вербового и соавт. (2011) установлено снижение уровня адипонектина в крови у пациентов с СД2 и НТГ. У обследованных лиц с НТГ выявлена отрицательная корреляция между уровнями адипонектина и инсулина и НОМА-IR, что свидетельствует о роли гипоадипонектинемии в развитии ИР при НТГ. У больных СД2 таких корреляций не установлено, что можно объяснить уменьшением ИР у этих больных на фоне проводимого лечения.

В формировании ИР также может участвовать и гиперлептинемия. Так, в работах А.В. Пашенцевой (2012) и Е.И. Ворожцовой (2013) были получены положительные корреляции уровня лептина с индексом ИР HOMA-IR.

Вопрос о роли ИР и компенсаторной гиперинсулинемии как факторах риска ишемической болезни сердца (ИБС) стал обсуждаться учеными довольно давно. Результаты нескольких крупных проспективных исследований свидетельствуют о том, что повышенный уровень инсулина способствует развитию ИБС и является независимым предиктором риска развития инфаркта миокарда и смерти от ИБС. Установлено, что ИР связана с наличием осложнений инфаркта миокарда в виде нарушений ритма и проводимости сердца, ранней постинфарктной стенокардии, высокого класса острой сердечной недостаточности, а также с развитием неблагоприятного прогноза заболевания через 12 месяцев после инфаркта миокарда [18]. По данным А.В. Донцова (2016), МС у больных ИБС повышает сердечно-сосудистый риск за счет абдоминального ожирения, которое сопряжено с наличием ИР, гиперлептинемией и атерогенной дислипидемии.

В работе А.Ф. Вербового и соавт. (2011) приводятся данные о повышении резистина при НТГ и о достоверной положительной корреляции резистина и эндотелина, что может свидетельствовать о возможной роли адипокина в развитии эндотелиальной дисфункции.

Наиболее часто встречающаяся сердечно-сосудистая патология у пациентов с ИР и ожирением – АГ. Одним из звеньев ее патогенеза является эндотелиальная дисфункция. Эндотелий играет главную роль в поддержании тонуса сосудов благодаря выделению медиаторов вазоконстрикции и вазодилатации. В норме инсулин вызывает расслабление стенки сосудов благодаря высвобождению оксида азота. Следует отметить, что способность инсулина усиливать эндотелийзависимую вазодилатацию значительно снижается при ожирении и ИР [6]. По данным Н.В. Блиновой (2017), у подавляющего большинства пациентов с МС и АГ 1-й степени определяется увеличение концентрации эндотелиальных вазоконстрикторов (эндотелин-1 у 85% и тромбоксан В2 у 90%). Важным эффектом инсулина, приводящим к гипертензии, является и его влияние на активность симпато-адреналовой системы при ожирении. Гиперинсулинемия при ожирении стимулирует активность симпатической нервной системы на уровне сердца, сосудов и почек и повышает продукцию катехоламинов, что приводит к увеличению сердечного выброса, спазму периферических сосудов и повышению общего периферического сосудистого сопротивления [22]. Повышается реабсорбция натрия в проксимальных канальцах почек, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови и общего периферического сопротивления сосудов. Увеличиваются сердечный выброс, минутный объем крови. Дополнительное сужение просвета артериол и увеличение общего периферического сопротивления происходят за счет непосредственного стимулирующего влияния инсулина на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Происходит подавление глюкозостимулирующей экспрессии гена ангиотензина в клетках проксимальных канальцев почек, растормаживается экспрессия гена, а секреция ангиотензиногена усиливается, что вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

В литературе имеются данные о связи между уровнем иммунореактивного инсулина натощак, ИР и артериальной сосудистой ригидностью [23]. В то же время в исследовании ICARUS (LIFE) выявлено, что при АГ уровень инсулина и выраженность ИР являются независимым предиктором артериальной сосудистой ригидности только у пациентов, не получавших антигипертензивной терапии [24]. По данным Н.А. Сухатериной (2016), более выраженная ИР наблюдается у больных с сочетанием АГ с хронической обструктивной болезни легких.

Гипертензия у людей с ожирением может также быть связана с гиперлептинемией. Сократительный эффект лептина связан с активацией симпатической нервной системы [26].

И.А. Фомина (2009) выявила достоверную корреляцию лептина с систолическим и диастолическим артериальным давлением у юношей с пубертатным ожирением.

Ожирение является независимым фактором, сопряженным с развитием гипертрофии левого желудочка – ГЛЖ [28]. Данные о более часто развивающейся ГЛЖ у мужчин и женщин с МС имеются и в работе А.С. Дрогановой (2016). Также опубликованы данные о связи между уровнем инсулина плазмы крови натощак и выраженностью ГЛЖ [29]. Предполагается, что ИР связана с развитием ремоделирования ЛЖ по пути концентрической гипертрофии миокарда [30]. У 85% пациентов с МС и АГ 1-й степени наблюдается диастолическая дисфункция ЛЖ [21].

При ожирении изменяются как морфометрические показатели: наблюдается увеличение конечно диастолического размера ЛЖ, увеличиваются размеры левого предсердия, диаметра корня аорты, масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), так и функциональные: повышается сердечный выброс, ударный объем [31]. Однако если при избыточной массе тела увеличение ММЛЖ соответствует большей гемодинамической нагрузке, то при ожирении увеличение ММЛЖ превышает компенсаторные нужды. Таким образом, при ожирении изначально увеличение ММЛЖ представляет собой физиологическую реакцию сердечно-сосудистой системы, но в дальнейшем оно переходит в «диспропорциональную» ГЛЖ, не адекватную существующей гемодинамической нагрузке.

На развитие ГЛЖ у больных ожирением может влиять и гипоадипонектинемия. По данным Е.В. Митрошиной (2011), у мужчин с дебютом ожирения в пубертатном периоде при содержании адипонектина менее 10 мкг/мл достоверно увеличивались ММЛЖ и индекс массы миокарда ЛЖ относительно роста, относительно лиц с более высокими концентрациями этого адипонектина. У юношей с пубертатным ожирением выявлена обратная взаимосвязь толщины задней стенки ЛЖ и адипонектина. Это подтверждается и результатами эксперимента, в котором показано, что гипоадипокинемия при нагрузке давлением сопровождается ГЛЖ. Введение адипонектина предотвращало формирование ГЛЖ [33].

При ожирении происходит жировая инфильтрация миокарда и накопление эпикардиального жира. При этом в клетки миокарда в большем количестве поступают, а затем утилизируются жирные кислоты. Уровень плазменных липидов является возможным звеном между метаболическими нарушениями при ожирении и гипертрофией миокарда. Различными исследователями были обнаружены связи между уровнями общего холестерина (ОХ), ЛПВП, триглицеридов и ММЛЖ [34]. По результатам некоторых работ были сделаны выводы о том, что именно уровень триглицеридов является одним из предикторов ГЛЖ [35]. Помимо этого имеются данные о взаимосвязи ММЛЖ с уровнем лептина у пациентов с СД2 на фоне абдоминального ожирения, что также дает возможность определить роль данного адипокина в развитии ГЛЖ у этих пациентов [16]. Сведения об участии лептина в ремоделировании миокарда у лиц с СД2 также обнаруживаются в работе А.В. Пашенцевой (2012), в которой автор выявила положительную корреляцию между уровнем лептина и конечным диастолическим размером ЛЖ у женщин и между содержанием лептина и диаметром правого желудочка у мужчин. Резистин также играет роль в ремоделировании миокарда у больных СД2 и пубертатным ожирением [36]. Проведение корреляционного анализа позволило выявить обратную взаимосвязь резистина с конечными диастолическим и диастолическим объемами. А.В. Пашенцева (2012) выявила у мужчин с СД2 положительную корреляцию между диаметром легочной артерии и резистином.

Ожирение сопряжено не только с увеличением ММЛЖ, но и с его систолической и диастолической дисфункцией. Также при ожирении умеренно увеличиваются размеры полости и толщина стенки правого желудочка [37]. Часто встречаются публикации о расширении левого предсердия у пациентов с ожирением по сравнению с лицами с нормальным ИМТ [38]. Механизмы увеличения левого предсердия при ожирении скорее всего те же, что вызывают ГЛЖ: повышение ИМТ, АГ, объемную перегрузку и, возможно, нарушение диастолического наполнения ЛЖ.

Многие экспериментальные работы подтверждают протективные эффекты адипонектина на сердечно-сосудистую систему. Введение мышам с нокаутированным геном адипонектина и индуцированной АГ адипонектина, синтезированного аденовирусом, способствовало регрессу симптомов заболевания [39]. У мышей с дефицитом адипонектина перегрузка давлением приводила к развитию концентрической кардиальной гипертрофии и увеличению летальности [40]. Важным эффектом адипонектина является его антиатеросклеротическое действие, связанное с подавлением продукции макрофагами провоспалительных цитокинов [41], со снижением активации ядерного фактора, вызываемой ФНО-α, и с торможением адгезии моноцитов на эндотелии сосудов [42]. Адипонектин уменьшает поглощение окислительных ЛПНП макрофагами и тормозит образование пенистых клеток, что в свою очередь препятствует формированию атеросклеротических бляшек и развитию атеросклероза [43]. Большое значение имеет стимуляция адипонектином продукции оксида азота эндотелиальными клетками, следствием чего является расширение сосудов и снижение артериального давления [44]. Имеются сообщения о том, что адипонектин способствует стабилизации атеросклеротических бляшек [45] и уменьшает тромбообразование [46], а также стимулирует ангиогенез и активирует репаративные процессы в сосудах [40].

В исследовании F. Otsuka (2006) гипоадипонектинемия у мужчин независимо от других факторов риска коррелировала с коронарным атеросклерозом, подтвержденным данными коронарографии. В шестилетнем проспективном исследовании, проведенном среди здоровых 18 225 работников здравоохранения мужского пола 40–75 лет, было выявлено максимальное снижение риска развития инфаркта миокарда у лиц с самыми высокими показателями адипонектина плазмы [48]. В работе N. Ouchi и соавт. (1999) в группе мужчин и женщин с установленным диагнозом коронарного атеросклероза были выявлены более низкие показатели адипонектина плазмы по сравнению с контрольной группой, подобранной по возрасту и ИМТ.

В некоторых работах установлена связь между гипоадипонектинемией, повышением риска развития инсульта и увеличением летальности после перенесенного инсульта [49, 50]

Установлена ассоциация гипоадипонектинемии с выраженностью воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункцией, что может являться фактором прогрессирования атеросклеротического процесса [51]. В некоторых исследованиях подтверждена роль гипоадипонектинемии как фактора риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных СД2 [52]. В работе Н.В. Морковских (2010) при изучении прогностических факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 установлено снижение уровня адипонектина у мужчин, причем в большей степени в группе пациентов с перенесенными макрососудистыми осложнениями.

У женщин с СД2 достоверного снижения уровня адипонектина выявлено не было. Автор показал, что уровень адипонектина плазмы у мужчин с СД2 является наиболее информативным прогностическим маркером риска сердечно-сосудистых осложнений.

Повышение концентрации адипонектина плазмы у мужчин с СД2 ассоциировано с увеличением уровня ЛПВП и со снижением уровня триглицеридов и С-реактивного белка, что сопровождается уменьшением сердечно-сосудистого риска [54].

М. von Eynatten и соавт. (2006) не обнаружили связи между концентрацией адипонектина и содержанием лейкоцитов, С-реактивного белка, ИЛ-6 в плазме при ИБС. Однако авторы не отрицают противовоспалительного эффекта адипонектина, а высказывают предположение, согласно которому роль системного воспаления во взаимоотношениях между адипонектином и процессом атеросклероза снижается с течением болезни. При этом антиатеросклеротические свойства адипонектина реализуются по большей части через влияние на концентрацию ЛПВП [15]. О положительной связи между уровнями адипонектина и ЛПВП свидетельствуют и другие исследования [11]. Наиболее значимой функцией ЛПВП считается участие в обратном транспорте холестерина, т.е. доставка «излишка» холестерина из сосудистого русла в печень. Не исключено, что повышая концентрацию ЛПВП, а также аполипопротеидов А1 и А2 в плазме крови, адипонектин противостоит развитию атерогенной дислипидемии. Кроме того, более высокие уровни гормона связаны с пониженным содержанием триглицеридов в плазме и отрицательно коррелируют с отношением ОХ/ЛПВП [11]. Поскольку гипертриглицеридемия и низкий уровень холестерина ЛПВП являются независимыми факторами риска ИБС, влияние адипонектина на различные показатели липидного спектра имеет существенное значение.

В исследовании R. Baratta и соавт. (2004) было сказано, что связь между уровнями плазменного адипонектина и концентрацией триглицеридов и холестерина ЛПВП не зависит от ИМТ, что косвенно подтверждает участие этого адипоцитокина в регуляции липидного метаболизма.

В ряде исследований было установлено, что у больных тяжелой сердечной недостаточностью высокие уровни адипонектина являются предиктором летальности [55], при этом парадоксальное увеличение его концентрации может быть связано с компенсаторной экспрессией адипонектина жировой тканью для ограничения процессов альтерации эндотелия [56].

Другой гормон жировой ткани, лептин, рассматривается как маркер сердечно-сосудистых заболеваний [57]. Этот адипокин играет патогенетическую роль в формировании атеросклеротической бляшки с учетом его положительных связяй с С-реактивным белком и рецептором ИЛ-6 – двух воспалительных медиаторов, участвующих в патогенезе атеросклероза. Также лептин вызывает гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов и может стимулировать сосудистое ремоделирование путем повышения продукции профибротических цитокинов. Также лептин повышает секрецию проатерогенных липопротеидов в макрофагах, усиливает агрегацию тромбоцитов и стимулирует высвобождение С-реактивного белка в эндотелиальных клетках коронарных артерий.

Резистин, секретируемый макрофагами при проникновении в атеросклеротические аневризмы, действует на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов, тем самым внося свой вклад в атерогенез [58]. Недавно была определена роль резистина в повышении уровня ЛПНП [59], что впоследствии может дать новые терапевтические возможности в лечении атеросклероза. Имеются работы, в которых установлено повышение уровня резистина и при ИБС [60, 61].

В заключение стоит отметить, что в связи с неуклонно растущей распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний и как следствие – высокой летальности от них, МС и его компоненты остаются актуальной проблемой для ученых.