Neurotropic Pharmacotherapy In Patients With Dorsopathies


M.V. Zhuravleva, A.A. Makhova

SEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPHSD, Moscow
The article presents the results of the combined treatment of patients with dorsopathies accompanied by pain and muscular-tonic syndromes. Evaluation of clinical efficacy of neurotropic complex Milgamma in monotherapy and in combined therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs was performed.

В структуре общей заболеваемости населения Российской Федерации (РФ) болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (БКМС) занимают 3-е место после болезней системы кровообращения и органов дыхания [1]. Социально-экономическое значение БКМС не только в РФ, но и во всем мире определяется высокой распространенностью, ранней инвалидизацией и снижением качества жизни больных [5]. Медико-социальная значимость проблемы возрастает в связи с демографическими особенностями, определяющими стабильный рост общей заболеваемости БКМС в популяции. Только по данным официальной статистики, с 2003 по 2007 г. показатель заболеваемости БКМС в РФ вырос на 23,9 % [2].

Дорсопатия – группа заболеваний костно-мышечной системы и соединительной ткани, ведущим симптомокомплексом которых является боль в туловище невисцеральной этиологии, проявляющаяся преимущественно в период активной трудовой деятельности [1, 6]. Боль – наиболее частая причина обращения пациентов за медицинской помощью. По оценке большинства исследователей, распространенность боли в общей популяции составляет от 7 до 64 %, а распространенность хронической боли – от 7,6 до 45,0 %.

Данные состояния приводят к длительной нетрудоспособности, значительно ухудшают качество жизни больных, тяжело поддаются терапии, требуют применения массы анальгетиков, что сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций [1, 3].

Предупреждение хронизации болевого синдрома у значительной части пациентов может быть обеспечено ранним устранением боли. В зависимости от причин возникновения боли в спине подразделяют на первичные (неспецифические) и вторичные (специфические). Основной причиной первичного болевого синдрома в большинстве случаев являются дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника с поражением крупных и мелких (дугоотростчатых) суставов, непосредственно остеохондроз с вовлечением в патологический процесс межпозвонковых дисков, вторичные изменения сухожильно-связочного аппарата, прилежащих мышц и фасций с раздражением болевых рецепторов (ноцицепторов). Вторичный болевой синдром связан с поражением спинальных корешков и спинномозговых нервов.

Считается, что мужчины несколько чаще страдают от радикулопатии, чем женщины. Кроме того, пик заболеваемости у мужчин опережает этот показатель в женской популяции приблизительно на 10 лет. По данным отдельных исследований, ежегодная заболеваемость цервикальной радикулопатией составляет 83 на 100 тыс. населения [9]. В 70 % случаев причиной радикулопатии является спондилез или протрузия диска. У 15 % пациентов удается установить в анамнезе чрезмерные физические нагрузки или травму. Значительно чаще встречается люмбальная радикулопатия. Заболеваемость составляет 7 %, при этом 4 % связано с грыжей диска и 3 % – со стенозом спинномозгового канала. В целом радикулярные боли составляют 10–15 % среди всех мышечно-скелетных болей в спине.

Большинство пациентов с цервикальной радикулопатией имеют благоприятный прогноз [9]. Однако у трети пациентов, например, с цервикальной симптоматической радикулопатией симптомы рецидивируют. Прогноз люмбальной радикулопатии чаще благоприятен; подавляющее большинство пациентов выздоравливают в течение 3 месяцев. Предвестником хронизации процесса является медленный регресс симптоматики, что ведет к сохранению боли от 6 месяцев до 2 лет и более. В практических условиях далеко не всегда возможно установить единственную причину боли, как правило, обусловленную сочетанием множества факторов.

В терапии острых болей в спине происходят существенные изменения. Главным отличием является отказ от строгой иммобилизации больных и переход к быстрой активизации с помощью комплексной терапии. При этом одно из условий успешной терапии – купирование болевого синдрома начиная с первого дня острого периода.

Наибольшее распространение в лечении болевого синдрома получили нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Так, по статистике, около 20 % больных в стационаре получают НПВС [3, 5]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВС имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию нежелательных лекарственных реакций (НЛР), сопровождаться развитием ряда нежелательных побочных эффектов, которые в целом встречаются примерно в 25 % случаев, а для 5 % больных могут представлять серьезную угрозу жизни [2, 11]. Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Среди 30–40 % больных, получающих НПВС, отмечаются диспепсические расстройства, у 10–20 % – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2–5 % – кровотечения и перфорации [2, 4]. К факторам риска гастротоксичности относятся женский пол, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Даже кратковременный прием небольших доз НПВС может приводить к развитию НЛР (поражению ЖКТ, нарушению функции почек и др.), которые в целом встречаются примерно у трети больных, а в 5 % случаев представляют серьезную угрозу жизни пациентов [1, 5]. Особенно высок риск побочных эффектов для лиц пожилого и старческого возраста, составляющих более 60 % потребителей НПВС. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения этих препаратов.

Важнейшей задачей современной медицины является повышение как эффективности, так и безопасности лекарственной терапии. Эта задача может быть решена не только путем поиска новых лекарственных веществ, но и благодаря более рациональному использованию уже существующих лекарственных средств [14].

Наиболее часто в комплексной терапии дорсопатий широко применяются комбинированные нейротропные препараты, содержащие тиамин (витамин В1), пиридоксин (витамин В6) и цианокобаламин (витамин В12). Интерес к широкому применению комбинации витаминов группы В при болях пришел из практики. В 1950-х гг. во многих странах их стали рассматривать как анальгетики. Хорошо известно, что витамины группы В являются нейротропными и существенным образом влияют на процессы в нервной системе (на обмен веществ, метаболизм медиаторов, передачу возбуждения). В отечественной практике витамины группы В применяются очень широко. Клинический опыт показывает, что парентеральное использование комбинации тиамина, пиридоксина и цианокобаламина хорошо купирует боль, нормализует рефлекторные реакции, устраняет нарушения чувствительности.

Доказано влияние высоких доз витаминов группы В на регенерацию поврежденных нервов. Так, цианокобаламин способствует ремиелинизации через активацию трансметилирования благодаря влиянию на синтез фосфолипидов и протеинов миелиновых оболочек периферических нервов. Одновременное применение тиамина, пиридоксина и цианокобаламина влияет на стимуляцию аксоплазматической части транспорта структурных элементов мембраны или миелиновой оболочки, например холина. Возможно, тиамин (В1) посредством усиления энергообеспечения в форме АТФ поддерживает аксоплазматический транспорт, в то время как пиридоксин (В6) участвует в синтезе транспортных белков, а цианокобаламин (В12) обеспечивает доставку жирных кислот для клеточных мембран и миелиновой оболочки. Доказано, что способствующие регенерации свойства тиамина, пиридоксина и цианокобаламина основаны на фармакологических эффектах, характерных для высоких доз этих витаминов и не зависящих от их дефицита. Наряду с описанными выше эффектами тиамину и пиридоксину может быть присуще также антиноцицептивное действие; обсуждаются анальгетические свойства витамина В12. Возможными точками приложения действия являются непосредственно болевые рецепторы и натриевые каналы поврежденных мембран чувствительных волокон.

Проведено более 90 исследований, показавших клиническое улучшение состояния пациентов с острыми болями в спине при применении витаминов группы В [1–5]. В экспериментальной работе по изучению эффектов комбинации витаминов В1, В6 и В12 при болях показано ингибирование ноцицептивных ответов, вызванных формальдегидом, не меняющееся после введения налоксона. Антиноцицептивный эффект комбинированного нейротропного комплекса может быть обусловлен ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов [6]. Во многих работах подчеркивается, что как комбинированное, так и раздельное применение витаминов В1, В6 и В12 обладает анальгезирующим эффектом. Показано, что комплекс витаминов группы В усиливает действие норадреналина и серотонина, главных антиноцицептивных нейромедиаторов. Кроме того, в эксперименте обнаружено подавление ноцицептивных ответов не только в заднем роге, но и в зрительном бугре [7]. Также выявлено, что этот витаминный комплекс способен усиливать антиноцицептивные эффекты неопиоидных анальгетиков в исследовании защитных рефлексов. Положительные результаты были получены в лечении как скелетно-мышечной, так и экспериментальной нейропатической боли [1–5, 8].

Изучено влияние нейротропных витаминов на цитохромы и другие ферменты метаболизма ксенобиотиков. Так, недостаточность тиамина и его дополнительное введение оказывают значительное влияние на активность микросомальных ферментов метаболизма ксенобиотиков. По данным Wade и соавт., дефицит тиамина активирует микросомальные монооксигеназы [1, 9]. При дефиците тиамина повышается активность микросомальных гидроксилазы, деметилазы и редуктаз, причем этот эффект был более выражен у животных с глубоким дефицитом тиамина. Увеличивается выход белка и фосфолипида микросом, что можно расценить как признак усиления пролиферации мембран эндоплазматического ретикулума [6, 8].

Следует подчеркнуть, что при нормальном и разнообразном питании поступления витаминов группы В в организм вполне достаточно, чтобы предотвратить какой-либо витаминодефицит. С появлением синтетических форм витаминов стало возможным получить в одной дозе препарата такое количество витаминов, которое человек мог бы получить с пищей в течение года. Однако в этих дозах витамины должны рассматриваться уже как новые лекарственные препараты. И что очень важно – в этих дозах их механизм действия часто оказывается иным, нежели хорошо известное физиологическое влияние, привычно рассматриваемое при анализе механизмов действия витаминов и при их применении в качестве заместительной терапии при витаминодефицитных состояниях. Витамины группы В в “высоких” терапевтических дозах: В1 – 100 мг, В6 – 100 мг и В12 – 1000 мкг, предназначены для лечения неврологических заболеваний периферической нервной системы (радикулопатии, невропатии). Одним из таких комплексов является немецкий препарат Мильгамма. В его состав также входит лидокаин, позволяющий сделать инъекции практически безболезненными. Небольшой объем ампул – всего 2 мл – также является удобным для пациента. Стандартный курс лечения при радикулопатии – 10 внутримышечных инъекций. Известно, что уже после 2-го дня терапии снижается выраженность болевого синдрома [2].

Целенаправленное воздействие на процессы фармакокинетики является важным резервом повышения эффективности лекарственных средств [2, 3]. Важнейший элемент фармакокинетики – биотрансформация, во многих случаях определяющая выраженность фармакологического эффекта вещества и его токсичность, т. к. может приводить как к образованию биологически неактивных метаболитов, так и к появлению активных и реакционноспособных метаболитов. Особенно большое значение имеют процессы биотрансформации для проявления эффекта диклофенака и других ненаркотических анальгетиков. [7]. Для целенаправленной регуляции биотрансформации лекарственных веществ наиболее пригодны природные регуляторы-витамины и коферменты, которые являются естественными компонентами внутренней среды, отличаются безвредностью и физиологичностью действия [1, 15].

В отдельных исследованиях была установлена возможность участия витаминов в процессах биотрансформации ксенобиотиков, причем действие витаминов может осуществляться классическим путем (т. е. через коферментные функции), а также благодаря влиянию на структуру и функции мембран, на участки ферментативного сопряжения обмена витаминов и ксенобиотиков [3, 5].

Исторически сложившаяся клиническая практика совместного применения НПВС с комплексом витаминов в последние годы получила научное обоснование. В 1990-х гг. группой исследователей во главе с А.А. Пентюком проведен ряд экспериментальных работ по влиянию производных тиамина и рибофлавина на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и фармакологический эффект анальгетиков, что создало основу рационального использования витаминных препаратов в качестве средств целенаправленной коррекции фармакологического эффекта анальгетиков. В исследованиях показано, что тиаминдифосфат обладает ингибирующим влиянием на ряд ферментов печени, особенно гидроксилазы и деметилазы. Этот факт приобретает заметное значение в связи с тем, что в биотрансформации ряда НПВС (в частности, диклофенака) значительное место принадлежит процессам гидроксилирования в фенольные метаболиты, которые в последующем конъюгируются с сульфатом и глюкуроновой кислотой и выводятся из организма.

В экспериментальных работах показано замедление биотрансформации диклофенака под действием тиаминдифосфата, что усиливало его обезболивающий эффект [4]. Это, вероятнее всего, объясняется повышением концентрации НПВС в плазме крови. Влияние на метаболизм лекарственных средств путем изменения активности метаболизма ферментов позволяет получить сравнимый клинический эффект при применении существенно более низкой дозы НПВС, что ведет к снижению числа и выраженности побочных эффектов при использовании этой группы лекарственных средств.

G.D. Bartoszyk и соавт. изучали потенцирование антиноцицептивного эффекта диклофенака витаминами группы В на модели каррагенининдуцированной гиперальгезии у животных. Было показано, что только высокие дозы комплекса витаминов (667 мг/кг B1 и B 6, 6,7 мг/кг B12) обладали собственной ноцицептивной активностью. Тем не менее более низкие дозы (100–250 мг/кг B1 и B6, 1–2,5 мг/кг B12) дозозависимо потенцировали антиноцицептивную активность диклофенака. В этой экспериментальной модели показано, что назначение витаминов группы В одновременно с диклофенаком позволяет снижать дозы НПВС, что в дальнейшем было подтверждено в клинических исследованиях [2, 3].

Клинические исследования больных ревматоидным артритом продемонстрировали, что витамины группы B дозозависимо усиливают антиноцицептивную активность НПВС [7–13]. Подтверждением полученного взаимодействия препаратов стало изучение влияния тиаминдифосфата на фармакокинетику диклофенака у больных, страдающих ревматоидным артритом. Всем больным до назначения тиаминдифосфата проведено фармакокинетическое исследование после перорального приема 100 мг диклофенака. Затем на протяжении недели больные наряду с диклофенаком получали 100 мг тиаминдифосфата внутримышечно и через неделю исследование повторяли. Под влиянием тиаминдифосфата период полувыведения диклофенака увеличился более чем в 2 раза. Прирост площади под фармакокинетической кривой увеличился в 4 раза. Биодоступность увеличилась в 1,43 раза [5].

Есть указания на то, что витамины группы В усиливают анальгезию при одновременном их применении с диклофенаком при острых болях в спине, что может сократить сроки лечения и уменьшить дозировки диклофенака, снизив таким образом риск побочных эффектов [9–12].

В контролируемом клиническом исследовании [2, 12] комбинированного применения диклофенака (50 мг) и комплекса витаминов группы В (В1 – 50 мг, В6 – 50 мг, В12 – 0,25 мг) на протяжении двух недель было показано, что 29 пациентов досрочно прекратили лечение в связи с полным регрессом боли. Из них 65 % получали комбинированную терапию, а 35 % – только диклофенак. Отмечено также, что в комбинированной группе уже через три дня лечения уменьшилась острота боли по субъективному отчету больных. Результаты данного исследования подтверждают роль витаминов группы В в усилении анальгетического действия НПВС. Таким образом, подчеркивается роль витаминов группы В в усилении обезболивающего эффекта, акцентируется, насколько актуально значение комбинированных препаратов в лечении дорсопатий, включающих нейротропные витамины группы В в необходимой лечебной дозировке.

Группа немецких ученых в многоцентровом двойном слепом исследовании сравнивала эффективность применения диклофенака в дозе 25 мг в качестве монотерапии и комбинированного лечения диклофенаком 25 мг и витаминами группы В: В1 (тиамином нитратом 50 мг), В6 (пиридоксином хлоридом 50 мг) и В12 (цианокобаламином 0,25 мг) для купирования острой боли в спине у 418 пациентов. После значительного уменьшения болевого синдрома 53 из 184 пациентов, получавших комбинированную терапию, 48 из 192 пациентов на монотерапии диклофенаком завершили исследование через неделю. Оценка по опроснику боли и данные по уменьшению болевого синдрома были статистически более значимыми в группе комбинированной терапии (р < 0,05) [9].

В последние годы появились новые, высокоэффективные формы витаминов, в частности биологически активная жирорастворимая форма тиамина (витамина В1) – бенфотиамин, активность которого по сравнению с водорастворимыми формами тиамина в 8–10 раз выше, а возможности проникновения в нервную клетку и конвертирования в активный метаболит тиамина еще выше [3, 14].

В частности, препарат Мильгамма композитум (Вёрваг Фарма, Германия) содержит 100 мг бенфотиамина (биологически активная жирорастворимая форма тиамина) и 100 мг пиридоксина гидрохлорида в драже [3, 14].

В случае выраженного болевого синдрома лечение препаратом целесообразно начинать с внутримышечного введения в течение 5–10 дней с последующим переходом на прием внутрь драже Мильгамма композитум по схеме 1 драже 3 раза в сутки 2–3 недели либо на интермиттирующий парентеральный метод введения.

А.Б. Данилов в своей работе (2008) приводит результаты сравнительного исследования эффективности нейротропного комплекса Мильгамма композитум, диклофенака и их комбинации в лечении острых болей в нижней части спины [2]. Исследование проведено с участием 90 пациентов, страдающих острыми болями в спине.

Критерий включения – интенсивность боли не менее 6 баллов по визуальной аналоговой десятибалльной шкале. В результате показано, что монотерапия Мильгаммой композитум при таких болях сопровождается достоверным снижением интенсивности болевого синдрома со второго дня и на протяжении всего курса лечения в отсутствие нежелательных побочных явлений. Терапия острых болей в спине диклофенаком является эффективной, однако в 40 % случаев сопровождается нежелательными побочными явлениями, при этом выявлено, что эффективность монотерапии Мильгаммой композитум при интенсивных болях не уступала диклофенаку, что с учетом лучшего профиля безопасности делает этот препарат универсальным как при слабых, так и при сильных болях.

С точки зрения динамики комбинированная терапия диклофенаком и Мильгаммой композитум давала более выраженный обезболивающий эффект регресса боли, чем монотерапия (Мильгамма композитум или диклофенак). Показано более быстрое и выраженное снижение боли в первые дни терапии, что очень важно – особенно при интенсивных болях. Положительный эффект отмечается уже в первый день терапии, что нужно учитывать при необходимости срочного купирования болевого синдрома. Вполне вероятно, что комбинированная терапия (НПВС + витамины группы В) может сократить сроки лечения, а также позволит обсуждать достижение желаемого уровня обезболивания путем применения более низких доз НПВС, что поможет снизить частоту и выраженность побочных эффектов. Таким образом, комбинация препарата Мильгамма с диклофенаком может быть рекомендована при очень высокой интенсивности боли для быстрого ее купирования уже в первые дни лечения. Важно отметить, что и в качестве монотерапии для купирования болевого синдрома комплексный препарат Мильгамма продемонстрировал высокую эффективность и достаточную безопасность.

Заключение

Важнейшей задачей современной медицины является повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии. Эта задача может быть решена не только путем поиска новых лекарственных веществ, но и благодаря более рациональному использованию уже существующих лекарственных средств.

Мета-анализ результатов значительного числа клинических исследований подтвердил эффективность и безопасность комбинированного препарата Мильгамма композитум в лечении больных БКМС и дорсопатий. Препарат оказывает выраженное анальгетическое действие, сопоставимое с традиционными НПВС. Это может свидетельствовать о том, что в препарате Мильгамма композитум комбинация витаминов группы В обладает четким анальгетическим механизмом действия и не является результатом обычного традиционного физиологического воздействия этих витаминов. На фоне лечения комбинированными препаратами бенфотиамина, пиридоксина и цианокобаламина пациентов с дорсопатиями значительно снижается интенсивность болей и уменьшается количество потребляемых анальгетиков. Применение комплексной терапии НПВС и препаратом Мильгамма композитум способствует повышению эффективности и безопасности лечения, позволяет уменьшить курсовую дозу НПВС. Корректная оценка факторов риска НЛР, рациональное применение комплексной терапии позволяют существенно повысить безопасность и эффективность фармакотерапии многих широко распространенных заболеваний. Результаты исследований, определяющие распространенность БКМС и дорсопатий, индивидуальную особенность пациента, должны быть основой ранней диагностики и лечения с применением эффективных и безопасных лекарственных средств.


About the Autors


Zhuravleva Marina Vladimirovna - MD, Professor at the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases SEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPHSD.
Makhova A.A. – PhD in Medical Sciences, Assistant Professor at the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases SEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPHSD


Similar Articles


Бионика Медиа