Сахарный диабет (СД) является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран мира.

Первые попытки лечения СД пероральными препаратами относятся к 1926 г., когда Frank, Nothmann и Wagner синтезировали и применили в клинике одно из производных дигуанидина – синталин [1].

Несколько лет препарат применялся в Германии для лечения больных СД, но из-за выраженного гепатотоксического действия был запрещен.

В 1959 г. впервые стал использоваться диметилбигуанид – метформин. С середины 1950-х гг. бигуаниды стали широко применяться и в 1960–1970-е гг. в медицинскую практику вошли фенформин и буформин, однако вскоре был отмечен их существенных недостаток – развитие лактацидоза. В 1977 г. фенформин был запрещен для клинического применения в США, Канаде и ряде других странах. В нашей стране он практически не использовался.

Глюкофаж является оригинальным препаратом метформина [2]. Он при меняется как антигипергликемичский препарат для лечения СД 2 типа (СД2) уже более 50 лет. В противоположность производным сульфонил-мочевины, стимулирующим секрецию инсулина, Глюкофаж усиливает его действие на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность (в основном печеночной и мышечной периферических тканей) к действию инсулина. Механизм действия Глюкофажа – антигипергликемический, а не гипогликемический, т. к. уровень глюкозы в крови уменьшается только в тех случаях, когда он был исходно повышен.

Метформин повышает захват глюкозы мышцами и жировой тканью путем усиления связывания инсулина с рецепторами и повышения активности транспортеров глюкозы ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4. Он снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает гликогенолиз и всасывание глюкозы в кишечнике, усиливает ее утилизацию, снижает аппетит. Кроме того, Глюкофаж улучшает клинические показатели у пациентов как с предиабетическим состоянием (Diabetes Prevention Program) [3], так и при установленном СД2 (UK Prospective Diabetes Study) [4]. Имеются данные, что Глюкофаж может способствовать снижению выраженности диабетиче-ских осложнений [4].

В последние годы некоторые авторы отметили ухудшение тканевой чувствительности к инсулину и у больных СД 1 типа (СД1). В ряде исследований указывается на наличие инсулинорезистентности у пациентов с медленнопрогрессирующим вариантом течения СД1 (LADA) [5]. При этом отмечается, что при LADA она выше, чем при впервые выявленном СД1, но меньше, чем при СД2. В настоящее время не существует специальных алгоритмов лечения пациентов с LADA. Однако многие исследователи не рекомендуют таким больным препараты сульфонил-мочевины, т. к. стимулируя секрецию инсулина в условиях аутоиммунного процесса, они способствуют ее быстрому истощению. С учетом наличия при LADA инсулинорезистентности целесообразным считается использование препаратов, направленных на ее преодоление, в первую очередь метформина, что может существенно расширять возможности его применения [6, 7].

Существенным ограничением в отношении применения метформина являются нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут наблю­даться, по данным различных авторов, примерно у 20 % больных, в основ­ном при инициации терапии [8]. Эти НЯ часто исчезают при продолжении приема препарата, а также при умень­шении его дозы. Все же считается, что 5 % пациентов полностью прекращают прием метформина из-за НЯ со сто­роны ЖКТ. Следует также отметить, что фармакокинетические параметры метформина делают необходимым прием препарата 2–3 раза в сутки. Для некоторых пациентов это представляет определенные трудности, т. к. при­нимают еще несколько препаратов по поводу сопутствующих заболеваний. Низкая комплаентность при полипраг­мазии сопровождается увеличением смертности [9].

Применение инновационной формы метформина пролонгированного дей­ствия Глюкофажа Лонг (Glucophage XR в Европе и США) может спо­собствовать оптимизации лечения среди многих пациентов, получаю­щих традиционную лекарственную форму.

Всасывание стандартного метформи­на происходит на протяжении ограни­ченного участка верхних отделов ЖКТ и практически отсутствует в нижних его отделах. Степень абсорбции мет­формина из ЖКТ зависит от скорости его эвакуации из желудка.

Новая лекарственная форма метфор­мина пролонгированного действия – Глюкофаж Лонг, создана с исполь­зованием технологии диффузионной системы GelShield, особенностью которой является наличие двойного гелевого гидрофильного матрикса. Внешний плотный аморфный поли­мер, не содержащий метформин, окру­жает расположенные в нем гранулы внутреннего полимера, содержащие метформин [10].

Уникальная система диффузии через гелевый барьер GelShield обе­спечивает контролируемое замедлен­ное высвобождение метформина из таблетки и замедленный пассаж самой таблетки по ЖКТ. При проглатыва­нии таблетка Глюкофажа Лонг набу­хает и превращается в гелеобразную массу. Высвобождаясь из внутреннего полимера, метформин диффундирует через внешний полимерный матрикс, поступая в ЖКТ для абсорбции. Если при применении стандартной формы 90 % метформина высвобождают­ся в течение 30 минут, то при лече­нии Глюкофажем Лонг аналогичная его доля высвобождается за 10 часов. Скорость поступления метформина в ЖКТ не зависит от выраженности перистальтики или от изменения pH, что помогает свести к минимуму вари­абельность высвобождения препарата как у одного пациента, так и в попу­ляции.

Высокая эффективность и лучшая переносимость препарата Глюкофаж Лонг были подтверждены в ряде кли­нических исследований с участием большого числа пациентов с СД2.

Целью двойного слепого исследова­ния, проведенного S. Schwartz и соавт. [11], было изучение эффективности, переносимости и безопасности новой пероральной формы метформина с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг) по сравнению с мет­формином обычного высвобождения при применении пациентами с СД2 на протяжении 24 недель.

Взрослые больные СД2 (впервые выявленным; получающие немедика­ментозное лечение или терапию перо­ральными сахароснижающими препа­ратам) рандомизировались к одному из трех режимов терапии метформи­ном пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг 1500 мг/сут в 1 прием, 1500 мг/сут в 2 приема, 2000 мг/сут в 2 приема) или стандартному метфор­мину (1500 мг/сут в 2 приема).

Во всех группах через 12 недель отмечено статистически значимое (p < 0,001) снижение среднего уровня HbA1c. При этом в двух группах, полу­чавших Глюкофаж Лонг по 1500 мг/ сут, среднее снижение концентрации HbA1c (-0,73 и -0,74 %) не отлича­лось достоверно от такового в группе стандартного метформина (-0,70 %), при том что у пациентов, получав­ших терапию метформином пролон­гированного действия в дозе 2000 мг/ сут, наблюдалось более выраженное снижение уровня HbA1c (-1,06 %). Быстрое снижение уровня глюкозы плазмы натощак начиналось на пер­вой недели, продолжаясь до восьмой недели, а затем поддерживалось на достигнутом уровне до конца иссле­дования. В целом частота НЯ была сходной во всех группах, но в груп­пах, получавших метформин с про­лонгированным высвобождением, число пациентов, досрочно прекра­тивших лечение из-за возникновения тошноты в начальном периоде, было меньшим, чем в группе метформина с быстрым высвобождением. Таким образом, терапия метформином про­лонгированного действия Глюкофаж Лонг 1 или 2 раза в день была так же безопасна и эффективна, как и терапия стандартным метформином 2 раза в день, обеспечивая снижение уровня гликемии на протяжении 24 недель лечения.

K. Fujioka и соавт. провели два двой­ных слепых рандомизированных кли­нических исследования по изучению метформина пролонгированного дей­ствия Глюкофаж Лонг по сравнению с плацебо [12]. В одном исследовании 240 пациентов с CД2, декомпенсиро­ванным на фоне диеты и физических нагрузок, были рандомизированы в соотношении 2 : 1 в группы терапии метформином пролонгированного действия в дозе 1000 мг или плацебо 1 раз в день. Пациентам с уровнем HbA1c ≥ 7 % и < 8 % после 12 недель терапии метформин с замедленным высвобождением (суммарная суточ­ная доза составила 1500 мг) назначал­ся еще на 12 недель. Второе исследова­ние проводилось с целью определения оптимальной дозы метформина про­лонгированного действия Глюкофаж Лонг, в него входили 742 пациента с СД2, декомпенсированным на фоне диеты, рандомизированных в группы плацебо или метформина пролон­гированного действия в дозах 500, 1000, 1500 или 2000 мг 1 раз в день или 1000 мг 2 раза в день в течение 16 недель.

Частота возникновения диареи или тошноты/рвоты по данным этих двух исследований была примерно на 50 % ниже, чем в другом 14-недельном плацебо-контролируемом исследова­нии (n = 451), проведенном с целью определения оптимальной дозы мет­формина с быстрым высвобождением для пациентов с СД2, декомпенси­рованным на фоне диете [13]. Доля пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании из-за НЯ со стороны ЖКТ, на фоне терапии пре­паратом Глюкофаж Лонг была суще­ственно ниже, чем при применении стандартного метформина (1,8 про­тив 5,9 %). При изучении различных дозировок метформина пролонгиро­ванного действия показана дозозави­симость эффектов этой формы пре­парата при приеме 1 раз день, причем максимальное действие было достиг­нуто при применении доз 1500 и 2000 мг/сут.

Динамика снижения уровня HbA1c в группе больных, получавших мет­формин пролонгированного действия по 1000 мг дважды в день (-1,2 %), была сходной с таковой в груп­пе пациентов, получавших 2000 мг препарата за 1 прием (-1,0 %). Не было отмечено снижения эффектив­ности при переводе пациента со стан­дартного метформина на его форму с пролонгированным высвобожде­нием.

Полученные результаты подтверж­дают данные, согласно которым сахароснижающий эффект метфор­мина пролонгированного действия Глюкофаж Лонг при приеме 1 раз в день сравним с таковым стандартного метформина, назначаемого в несколь­ко приемов на протяжении дня. Не было установлено четкой дозозависи­мости в отношении возникновения НЯ со стороны ЖКТ при назначе­нии метформина с пролонгированным высвобождением в дозах от 1000 до 2000 мг [14].

В дальнейшем K. Fujioka и соавт. провели двойное слепое рандомизи­рованное исследование, в котором изучалась эффективность перевода больных СД2 с обычного метформина на терапию метформином пролонги­рованного действия [15]. Пациенты получали стандартный метформин по 500 мг 2 раза в день на протяжении двух недель вводного периода, а затем 217 были рандомизированы к продол­жению терапии этим препаратом или переводу на метформин пролонгиро­ванного действия Глюкофаж Лонг в дозе 1000–1500 мг 1 раз в день. В зада­чи данного исследования не входило сравнение переносимости препаратов, однако было показано, что на фоне применения метформина пролонги­рованного действия частота возник­новения НЯ со стороны ЖКТ была на 10 % ниже по сравнению с приемом аналогичной дозы стандартного мет­формина.

Глюкофаж Лонг выпускается в таблетках по 500 и 750 мг, в упаковках по 30 или 60 штук. Рекомендуется начи­нать прием Глюкофажа Лонг с одной таблетки по 500 мг в сутки, постепен­но увеличивать дозу до 2 таблеток по 750 мг в сутки с вечерним приемом пищи. Максимальная дозировка: 4 таблетки по 500 мг или 3 таблетки по 750 мг однократно.

Таким образом, лучшая переноси­мость метформина с пролонгирован­ным высвобождением обеспечивается оригинальной структурой таблетки. Всасывание метформина из таблетки с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг) более медленное и длительное по сравнению с обычной формой, что позволяет избегать появ­ления НЯ со стороны ЖКТ, обеспечи­вает лучшую переносимость препарата и способствует повышению привер­женности пациентов с СД2 терапии метформином.