How To Effectively Manage Two Major Defects In Type 2 Diabetes Mellitus?


Ye.V. Biryukova (1), M.B. Antsiferov (2)

1 Moscow State Medical Stomatological University, Moscow, 2 Endocrinological Dispensary of Moscow Healthcare Department
The article considers the modern views on the pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus (DM2). The mechanisms of action of metformin and sulfonylureas from the standpoint of the pathogenesis of the disease are discussed. Particular attention is paid to the combined therapy of DM2. The results of comparative studies of efficacy and safety of fixed combinations of metformin with different sulfonylureas are presented. By the example of drug Amaryl-M, high efficacy of fixed combination (glimepiride + metformin) is shown, which is achieved due to the effect on two major pathogenetic defects in DM2. The potentials for use of this drug in patients of various categories are discussed.

Заболеваемость сахарным диа­бетом 2 типа (СД2) неуклонно растет во всем мире. В связи с этим эффективность его терапии остается актуальным вопросом совре­менной медицины [1, 2]. За последние годы значительно изменилась тактика лечения СД2 [3]. В клинических исследованиях была убедительно показа­на целесообразность как можно более раннего достижения заданного уровня гликемического контроля путем приме­нения фармакотерапии одновременно с немедикаментозными методами [4]. Известный феномен “метаболической памяти” проявляется на ранних стадиях нарушения углеводного обмена, поэто­му эффективный гликемический кон­троль, начатый до обнаружения явных патологических проявлений, имеет выраженный долгосрочный эффект.

Лечение СД2 может быть успешным лишь при четком понимании его пато­генеза, а также при индивидуальном подборе лекарственных средств с уче­том особенностей организма пациен­та и эффекта проводимого лечения. Кроме того, каждый сахароснижаю­щий препарат имеет свои достоин­ства и недостатки, противопоказания, что также необходимо учитывать при выборе медикаментозной терапии.

В развитии СД2 важную роль играют инсулинорезистентность (ИР) и дефи­цит секреции инсулина. ИР как наи­более раннее нарушение намного опе­режает клиническую манифестацию заболевания [2, 5]. Основными внеш­ними факторами, способствующими ее реализации, являются увеличение потребления высококалорийной жир­ной пищи, гиподинамия и избыточная масса тела. На преодоление централь­ной и периферической ИР направлен основной фармакологический эффект бигуанидов [4, 6]. История их приме­нения в лечении СД берет начало еще в средних веках, когда использовались препараты растительного происхожде­ния (Galega officinalis). В настоящее время метформин является единствен­ным бигуанидом, рекомендованным для фармакотерапии СД2. Его анти­гипергликемические эффекты – это сочетанный результат воздействия на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой ткани. И хотя преобладающим эффек­том является влияние метформина на продукцию глюкозы печенью, именно комбинация его действия на уровне всех трех видов ткани обусловливает положительный фармакологический профиль препарата. В ряде плацебо­контролируемых исследованиях пока­зано, что инсулинозависимое погло­щение глюкозы под влиянием препа­рата повышается на 20–30 % [2, 6].

Метформин осуществляет антиги­пергликемическое действие в основ­ном за счет снижения продукции глю­козы печенью, которая у больных СД2 повышена в 2–3 раза. Именно поэтому применение препарата приводит к сни­жению уровня глюкозы крови натощак [6]. Повышение продукции глюкозы печенью в ночное время у больных СД2 крайне неблагоприятно ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих препаратов в тече­ние дня. Другие эффекты метформина, например подавление окисления свободных жирных кислот и уменьшение всасывания углеводов в ЖКТ, также вносят существенный вклад в его анти­гипергликемическое действие. Вместе с тем метформин не оказывает влияния на второй основной механизм пато­генеза СД2 – дисфункцию β-клеток: в качестве монотерапии препарат не усиливает секрецию инсулина и прак­тически никогда не является причиной истинной гипогликемии [2, 3].

Функция β-клеток поджелудочной железы играет ключевую роль как в развитии заболевания, так и в отве­те на все виды терапии. К сожале­нию, прогрессирующее нарушение секреции инсулина нельзя остановить даже с помощью существующей фар­макотерапии, ее можно лишь замед­лить. Основным фармакологическим стимулятором секреции инсули­на β-клетками являются препараты сульфонилмочевины (ПСМ) – наи­более известные и широко приме­няемые сахароснижающие средства. Механизм действия ПСМ сфокуси­рован на важнейшем патогенетиче­ском звене заболевания – секретор­ном дефекте β-клеток [7, 8]. Следует отметить, что ПСМ позволяют быстро снижать уровень гликемии у боль­ных СД2. ПСМ относятся к группе секретагогов благодаря способности стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной желе­зы, особенно в присутствии глюко­зы. Наличие в островках Лангерганса достаточного количества функцио­нально активных β-клеток является основой для проявления фармаколо­гического эффекта ПСМ [2, 3]. Есть данные о том, что ПСМ усиливают чувствительность β-клеток к глюко­зе и другим стимуляторам секреции инсулина [7, 8]. Периферическое (внепанкреатическое) действие, по-видимому, вторично обусловлено повышением инсулинемии, снижением глюкозотоксичности, что вызывает угнетение продукции глюкозы пече­нью и улучшение утилизации глюкозы периферическими тканями [3].

Исследования последних лет позво­лили получить точную характеристи­ку взаимодействия различных ПСМ с белками-рецепторами (SUR1), являю­щимися субъединицей АТФ-зависимых К+-каналов β-клетки [7, 8]. После взаи­модействия ПСМ с рецептором разви­вается цепь последовательных событий: закрытие АТФ-зависимых К+-каналов, прекращение трансмембранного пото­ка К+, деполяризация клеточной мем­браны. Последнее событие активирует вольтаж-зависимые кальциевые кана­лы, запускается механизм притока Са2+ внутрь β-клеток. Повышение внутри­клеточной концентрации Са2+ способ­ствует сокращению внутриклеточных миофибрилл и выделению зрелых гра­нул инсулина путем экзоцитоза [9]. В целом ПСМ активируют физиологи­ческий механизм, посредством кото­рого глюкоза стимулирует продукцию и выделение инсулина.

Детальное изучение отдельных ПСМ показало, что при общем механизме действия каждый из препаратов имеет свои фармакокинетические и фарма­кодинамические особенности, а также дополнительные эффекты, которые необходимо учитывать при лечении пациентов с СД2 [7, 8]. Неодинаковая аффинность ПСМ к специфическим рецепторам β-клеток поджелудочной железы обусловливает их различную сахароснижающую активность. Чем выше сродство ПСМ к рецептору, тем дольше будет продолжаться пода­вляющее влияние препарата на АТФ­зависимые К+-каналы, а значит, силь­нее будет стимулироваться эндогенная секреция инсулина за счет поступле­ния Са2+ в β-клетки. Однако чрезмер­ная, длительная стимуляция инсули­новой секреции, вызываемая некото­рыми ПСМ, может способствовать не только преждевременному истощению секреторной активности β-клеток, но и увеличению риска гипогликемий, прибавке массы тела. Поэтому прин­ципиальный подход к выбору того или иного ПСМ основывается на оценке баланса эффективности и безопасно­сти действия.

Одним из основных ПСМ является глимепирид, который характеризует­ся 100 %-ной биодоступностью [10]. Механизм действия глимепирида во многом аналогичен таковому у дру­гих ПСМ, но вместе с этим он имеет ряд особенностей (рис. 1). Показано, что в отличие от других препаратов глимепирид связывается не с класси­ческим СМ-рецептором (ММ 140 кД), а с низкомолекулярным белком субъе­диницы АТФ-зависимых К+-каналов (ММ 65 кД) – SURX [10]. Вследствие этого препарат в 2,5–3,0 раза быстрее связывается со своим рецептором по сравнению с глибенкламидом, т. е. характеризуется более быстрым нача­лом действия. Помимо этого глиме­пирид в 8–9 раз быстрее, чем глибенкламид, диссоциирует из комплекса глимепирид–белок и поэтому обеспе­чивает менее выраженное повышение концентрации инсулина в крови, сни­жая риск эпизодов гипогликемий, в т. ч. на фоне физической нагрузки. Известно, что тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне приема ПСМ могут быть длительными и сопровождать­ся высокой смертностью, особенно в группе больных СД2 пожилого возраста. Например, в исследовании UKPDS (UK prospective Diabetes Study ) гипогликемические состояния отме­чались в течение первого года лечения примерно у трети пациентов, полу­чавших глибенкламид [4]. Отдельного внимания заслуживает свойство глиме­пирида восстанавливать первую фазу секреции инсулина, т. е. приближать ее к физиологическому ответу β-клеток на прием пищи [10].

Рис. 1. Стимуляция секреции инсулина глимепиридом

Еще одним важным моментом является использование эквивалент­ных по сахароснижающей активности доз ПСМ, что определяется различ­ными значениями такого параметра, как соотношение инсулин/глюкоза. В экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro установлено, что этот показатель был у глимепирида самым низким. Так, соотношение общего прироста инсулина в плазме к общему снижению глюкозы в крови составило для глимепирида 0,03, для гликлазида – 0,11, а для глибенкламида – 0,16, т. е. при минимальной секреции инсули­на, стимулированной глимепиридом, достигается максимальное снижение уровня гликемии [10].

Следует отметить, что фармакоки­нетика глимепирида у лиц пожилого и молодого возраста не различается [10]. Препарат полностью метаболизирует­ся в печени и выводится двумя путями: 60 % – с мочой и 40 % – через желудочно-кишечный тракт. Это делает возможным его применение при умеренной почечной недостаточ­ности.

Известно, что сердечно-сосудистая патология, особенно ИБС, является основной причиной смертности боль­ных СД2 [11]. Глимепирид отличатся высокой селективностью действия.

Обладая слабым сродством к АТФ­чувствительным калиевым каналам кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (с угнетением этих каналов связаны некоторые побочные эффекты ПСМ, такие как снижение коронарного кровотока и удлинение времени миокардиальной реполяриза­ции), глимепирид не нарушает адапта­цию миокарда к условиям ишемии [10]. Это свойство свидетельствует о воз­можностях его использования паци­ентами с заболеваниями сердечно­сосудистой системы. Изучение in vivo гемодинамических показателей при применении различных ПСМ в экс­перименте на животных моделях про­демонстрировало, что все препараты снижали частоту желудочковых экс­трасистол, вызванных 20-минутной окклюзией коронарной артерии [12]. При этом глимепирид более выражен­но уменьшал число преждевременных сердечных сокращений, частоту желу­дочковой тахикардии в период ише­мии миокарда, угнетал повышенную агрегационную активность тромбоци­тов [10].

Почему необходима комбинированная сахароснижающая терапия?

С одной стороны, очевидно, что для усиления сахароснижающего эффек­та любого препарата требуется повы­шение его дозы. Однако это может сопровождаться усугублением побоч­ных эффектов лекарственного сред­ства и, к сожалению, далеко не всегда способствует успеху терапии (рис. 2). С другой стороны, в клинической диабетологии существует понятие “клиническая инерция” в управлении гипергликемией [13]. Иначе говоря, многие пациенты с СД2 длительно получают монотерапию тем или иным сахароснижающим препаратом, но при этом целевые значения гликемическо­го контроля годами не достигаются, а фармакотерапия не меняется. Такая тактика приводит к тому, что часть больных СД2 в первые годы лечения находятся в состоянии субкомпенса­ции, а секреторная функция β-клеток быстро истощается. Таким образом, в результате прогрессирующего харак­тера заболевания достижение желае­мого терапевтического эффекта еще более затруднительно из-за снижения числа функционирующих β-клеток [3]. В исследовании UKPDS было четко продемонстрировано, что через 3 года после установления диагноза СД2 в комбинированной терапии нуждались 45 % пациентов, а через 9 лет – 75 % [4]. На практике это означает, что гораздо большее, чем имеется, число больных СД2 требуют комбиниро­ванного лечения. К тому же комби­нированная терапия помогает избе­гать побочных эффектов, поскольку позволяет использовать более низкие дозы каждого из действующих пре­паратов.

Рис. 2. Использование максимальных доз метформина в качестве монотерапии и степень гликемического контроля (по GarberA.G.)

Выбор препаратов для комбинированной терапии

Исходя из патогенеза СД2, оправдан­но назначение препаратов, как улуч­шающих чувствительность тканей к инсулину, так и стимулирующих его секрецию. С другой стороны, необ­ходимо учесть, что эффективность тех или иных комбинаций сахаро­снижающих препаратов различается по влиянию на уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). В этом контексте комбинация метформина с ПСМ обла­дает выраженным антидиабетическим действием [3, 4].

Итак, комбинация метформина и ПСМ обоснована с точки зрения воз­действия на главные механизмы раз­вития СД2 (дисфункция β-клеток, ИР, гиперпродукция глюкозы печенью), а также ее эффективностью (сахаро­снижающие эффекты суммируются) и переносимостью. Результаты клини­ческих исследований продемонстри­ровали эффективность раннего при­менения комбинированной терапии при неэффективности терапевтиче­ских доз только ПСМ или метформи­на [3, 14]. Начинать лечение с комби­нации двух сахароснижающих препа­ратов рекомендуется сразу, если при постановке диагноза СД2 исходный уровень HbA1c составляет 7,6–9,0 %. К комбинированной терапии также прибегают в случае, если на фоне моно­терапии через 6 месяцев отмечается снижение HbA1c менее чем на 0,5 % или не достигается индивидуальная цель терапии [15].

Так как СД2 является хроническим заболеванием, его лечение представля­ет длительный, пожизненный процесс. Однако даже применение самых эффек­тивных комбинаций препаратов может не увенчаться успехом, если пациент не захочет регулярно принимать лекар­ство и четко выполнять все рекомен­дации врача (см. таблицу). То есть от приверженности пациента режиму лечения напрямую зависит и прогноз СД2 [17]. При применении комбиниро­ванных сахароснижающих препаратов с фиксированными дозами больные, получающие лекарственные средства длительное время, лучше соблюдают предписанный режим терапии [18], а повышение приверженности терапии при использовании фиксированной комбинации (ФК) сахароснижающих средств сопровождается улучшением гликемического контроля. Это было четко показано в работе S. Thayer и соавт. В этом исследовании снижение уровня HbA1c составило 1,1 % при переводе с монотерапии на ФК против 0,8 % при переводе на терапию двумя отдель­ными препаратами. В целом ФК увели­чивают возможности фармакотерапии в достижении целевого уровня гликемии.

Таблица. Влияние соблюдения рекомендаций врача на результаты лечения СД2 и прогноз

В двойном слепом проспективном многоцентровом исследовании, вклю­чившем больных СД2, не достигших компенсации на монотерапии метфор­мином (2000 мг) или глибенкламидом (20 мг), было продемонстрировано, что ФК глимепирид + метформин по эффективности превосходит извест­ную ФК глибенкламид + метформин (рис. 3). Более того, в группе пациен­тов, получавших ФК глимепирид + метформин, доля пациентов, которые достигли целевого уровня HbA1c, была в 1,7 раза больше (44,6 % в группе гли­мепирид + метформин против 26,8 % в группе глибенкламид + метформин). Важно отметить, что доля пациен­тов с гипогликемическими реакция­ми легкой и средней тяжести была в 2 раза меньше в группе ФК глимепи­рид + метформин, чем в группе ФК глибенкламид + метформин (17,1 про­тив 29,9 % соответственно; р = 0, 047). Эпизодов тяжелой гипогликемии в обеих группах не отмечено [19].

Рис. 3. Уровень HbA1c через 12 месяцев терапии фиксированными комбинациями глимепирид + метформин и глибенкламид + метформин

В исследованиях R.D. Shimpi и соавт. сравнивали эффективность и безо пасность разных комбинаций (глиме­пирид + метформин и глибенкламид + метформин). Через 12 недель терапии установлено, что снижение уровня HbA1c составило 1,4 и 1,2 % соответственно (р = 0,05). Улучшение контроля гли­кемии сопровождалось достоверны­ми различиями, свидетельствующими о преимуществе ФК глимепирид + метформин в отношении гликемии натощак, общего холестерина, тригли­церидов, липопротеидов низкой плот­ности [20].

В 2011 г. в России была зарегистри­рована фиксированная комбинация глимепирид 2 мг + метформин 500 мг (Амарил М). Препарат показан пациен­там с СД2, не достигшим компенсации на монотерапии метформином, моно­терапии ПСМ, или пациентам, полу­чавшим комбинированную терапию ПСМ + метформин в начальных или средних терапевтических дозах. Кроме того, возможно назначение Амарила М при исходно высоком уровне HbA1c (≥ 7,6 %), когда рекомендуется начинать лечение с комбинации двух препаратов [1]. Амарил М принимают 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи. В случае перевода с комбинации отдель­ных препаратов глимепирида и метфор­мина на Амарил М последний назнача­ют с учетом принимаемых до этого доз.

В заключение следует отметить, что все чаще в терапии СД2 применяются комбинации нескольких препаратов, воздействующих на разные патогене­тические механизмы.


About the Autors


Biryukova Elena Valeryevna - MD, Professor at the Department of Endocrinology, Moscow State Medical Stomatological University;
Antsiferov Mikhail Borisovich - MD, Professor, Chief Physician of Endocrinological Dispensary of Moscow Healthcare Department, Chief Endocrinologist of Moscow Healthcare Department


Similar Articles


Бионика Медиа