Гетерогенность ответа на противовирусную терапию (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) свидетельствует о необходимости поиска прогностических (положительных/отрицательных) факторов в отношении ответа на лечение. Современные фармакогенетические аспекты ХГС позволяют по-новому взглянуть на указаннные проблемы, а фармакогеномика ХГС дает ответы на многие вопросы о генетических аспектах HCV-инфекции.

В настоящее время благодаря ПВТ комбинацией пегилированного интерферона альфа (пег-ИФН-α) и рибавирина общая частота достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) составляет 54–56 %, однако на конечные результаты лечения влияет множество факторов со стороны как вируса, так и “хозяина”. Наиболее важным вирусным прогностическим фактором является генотип вируса гепатита С (HCV): частота СВО при инфициро­вании HCV 2-го или 3-го генотипа составляет 70–90 % при ПВТ в течение 24 недель, в то время как при инфицировании HCV 1-го генотипа – только 40–50 % при продолжительности лече­ния 48 недель [1, 2]. Низкая вирусная нагрузка (< 400 тыс.–600 тыс. коп./ мл) позволяет не только рассчитывать на более высокие показатели СВО [1, 2], но при наличии быстрого вирусо­логического отвеат (БВО) – авиремии через 4 недели лечения – проводить высокоэффективную ПВТ короткими курсами: 24 недели при инфициро­вании HCV 1-го генотипа [3] и 12–16 недель при инфицировании HCV 2-го или 3-го генотипа [4].

Рис. 1. Частота СВО (%) при ПВТ ХГC в зависимости от различных генотипов ПЕН rs12979860 гена интерлейкина-28В, в т.ч. различных этнических популяциях (данные исследования IDEAL)

К факторам “хозяина”, снижающим частоту СВО при ПВТ ХГС, относят­ся мужской пол и зрелый возраст [1], ожирение [2], стеатоз печени [1, 2], инсулинорезистентность [3], стадия цирроза печени [4], ранняя менопау­за [1, 2]. Этническая принадлежность значимо влияет на результаты ПВТ при инфицировании HCV 1-го гено­типа: низкая частота СВО отмечается среди афроамериканцев [5], тогда как у лиц азиатской этнической группы регистрируются самые высокие пока­затели СВО [6] в сравнении с евроа­мериканцами [7]. Влияние этнической принадлежности на результаты ПВТ ХГС стали основой для поиска гене­тических факторов “хозяина”, опреде­ляющих гетерогенность ответа на лечение HCV-инфекции.

В первой декаде XXI в. реализован гло­бальный проект Genome-Wide Association Study (GWAS) – расшифровка генома человека и изучение взаимосвязи между специфическими полиморфизмами единичных нуклеотидов (ПЕН) разных генов и особенностями различных забо­леваний. В последние годы установлена ассоциация генетических особенностей “хозяина” по результатам ПЕН гена интерлейкина-28B (ИЛ-28В) с частотой СВО при проведении ПВТ.

Впервые ассоциация между ПЕН гена ИЛ-28В и результатами ПВТ ком­бинацией пег-ИФН-a и рибавирином была продемонстрирована на популя­ции больных ХГС (n = 1671) из иссле­дования IDEAL. Необходимо отметить, что в рамках данной исследовательской работы изучено 500 тыс. ПЕН, однако взаимосвязь с частотой СВО выявлена лишь для семи из них, причем стойкая и отчетливая зависимость была доказа­на только в отношении ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В как среди всех больных, так и в группах различной этнической принадлежности (рис. 1) [8]. Вскоре вслед за этим масштабным исследова­нием появились данные о взаимосвязи между другими ПЕН гена ИЛ-28В и результатами ПВТ – совершенно опре­деленно для rs8099917 (g.12011383T > G) и менее значимо для rs12980275 (g.12000001A > G) [9, 10].

Первоначальные данные по ПЕН гена ИЛ-28В касались исключительно больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа [8–10], в то время как место и значение ПЕН гена ИЛ-28В при инфицировании HCV 2-го и 3-го генотипов оставались неясными. В настоящее время показано, что часто­та генотипа СС по ПЕН rs12979860 среди больных ХГС с HCV 2-го и 3-го генотипов составляет 46 и 55 % соот­ветственно, в то время как при HCV 1-го генотипа – 33,5 % [11]. Некоторые авторы продемонстрировали взаимос­вязь между ПЕН rs8099917 и частотой СВО при 2-м и 3-м генотипах HCV [12]. Безусловно не требует обсуждения тот факт, что с учетом общих высоких результатов ПВТ в данной популяции больных для выявления влияния ПЕН гена ИЛ-28В требуется изучение боль­шой когорты пациентов.

Важно понимать, что ключевым зве­ном в оценке взаимосвязи генотипа ПЕН гена ИЛ-28В с вариантом ответа на ПВТ является кинетика вирусной массы во время лечения. Показано более значимое и более быстрое сни­жение вирусной нагрузки в течение первых 4 недель лечения у больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа, с генотипом СС по ПЕН rs12979860, чего не наблюдалось среди больных ХГС, инфицированных HCV 2-го и 3-го генотипов [13]. В связи с данными особенностями динамиче­ских изменений концентрации РНК HCV у больных ХГС, инфицирован­ных HCV 1-го генотипа, при генотипе СС по ПЕН rs12979860 и генотипе ТТ по ПЕН rs8099917 наблюдается большая частота БВО [14] – ниболее важного положительного прогности­ческого фактора ответа на ПВТ.

Каково же практическое значение данных по ПЕН гена ИЛ-28В при опре­делении тактики лечения больного ХГС? На сегодня не совсем понятны место и значение данных ПЕН гена ИЛ-28В в выборе схемы лечения – “двойная” (классическая) ПВТ комбинацией пег­ИФН-α или “тройная” (очень дорогая и трудно переносимая) ПВТ комбинацией пег-ИФН-α, рибавирина и ингибитора протеазы? Возможное практическое применение данных ПЕН rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28В представлено на рис. 2. Так, при наличии набора поло­жительных факторов ответа на лечение (например, благоприятных генотипов ПЕН rs12979860 и rs8099917, низкой стартовой вирусной нагрузки, отсут­ствия “продвинутого” фиброза, значи­мого стеатоза и инсулинорезистетно­сти) у больных ХГС с HCV 1-го геноти­па возможно не только использование “двойной” ПВТ, но и уменьшение ее срока при констатации БВО (в т. ч. при инфицировании HCV 2-го или 3-го генотипа).

Рис. 2. Алгоритм использования данных по ПЕН гена ИЛ-28В при ХГС

Не вызывает сомнений тезис об однозначной необходимости “трой­ной” ПВТ пег-ИФН-α, рибавирином и ингибитором протеазы у больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа, с набором отрицательных прогности­ческих признаков (например, неблаго­приятных генотипов ПЕН rs12979860 и rs8099917, высокой стартовой вирус­ной нагрузки, “продвинутого” фибро­за, выраженного стеатоза, наличия инсулинорезистентности).

Споры же о тактике ведения могут касаться больных с благоприятны­ми вариантами генотипов ПЕН гена ИЛ-28В и набором других неблаго­приятных прогностических факторов или, наоборот, с неблагоприятны­ми вариантами генотипов ПЕН гена ИЛ-28В и рядом других позитивных прогностических факторов. В первом случае возможно начало лечения со стандартной “двойной” ПВТ с оцен­кой БВО и последующим присоеди­нением третьего противовирусного препарата (боцепревира) в отсутствие достижения авиремии через 4 недели терапии или продолжением лечения двумя противовирусными препарата­ми со стандартной продолжительно­стью при наличии БВО. Во втором случае, очевидно, стоит признать более целесообразной “тройную” ПВТ, хотя этот подход неоднозначен, и в данной группе больных также возможно нача­ло лечения со стандартной “двойной” ПВТ с оценкой БВО. Совершенно ясно, что для разработки алгоритма индивидуализированной “двойной” и/или “тройной” ПВТ, основанной на вирусологическом ответе, потребуется как проведение новых срав­нительных клинических испытаний, так и тщательный анализ результа­тов уже проведенных клинических исследований.

В любом случае определение ПЕН гена ИЛ-28В имеет большое про­гностическое значение в отношении результатов ПВТ. При этом необ­ходимо подчеркнуть, что данные о ПЕН rs12979860 и rs8099917 не могут быть инструментом решения вопроса о назначении ПВТ или отказе от ее проведения; в совокупности с други­ми прогностическими факторами они позволяют лишь более точно опреде­лить шанс конретного больного на излечение от ХГС при использовании конкретной схемы ПВТ.

Продуктом экспрессии гена ИЛ-28В является интерферон-l3 (ИФН-l3) – цитокин семейства ИФН-l, в которое также входят ИФН-l1 (кодируется геном ИЛ-29) и ИФН-l2 (кодируется геном ИЛ-28А). Гены ИЛ-28А, ИЛ-28В и ИЛ-29 локализованы на хромосоме 19 [15]. ИФН-l1, ИФН-l2 и ИФН-l3 отно­сятся к интерферонам 3-го типа, обла­дают структурным сходством с молеку­лами семейства ИЛ-10; их продукция индуцируется вирусными инфекциями (как и ИФН 1-го типа – ИФН-α и ИФН-β). По аналогии с ИФН 1-го типа передача сигнала от ИФН-l осу­ществляется по системе Jak/STAT с индукцией ИФН-стимулированных генов, однако рецепторы для них свои – α-цепь рецептора ИЛ-28В (IL28Ra) и β-цепь рецептора ИЛ-10 (IL10Rb) [16]. В противовес ИФН-α и ИЛ-10 рецеп­торы ИФН-l экспрессируются преимущественно на эпителиальных клетках, ткани печени и в периферических мононуклеарных клетках [15, 16].

Рис. 3. Роль различных генотипов ПЕН гена интерлейкина-28В при острой и хронической HCV-инфекции

Несмотря на расшифровку струк­туры и функций ИФН-l, механизмы влияния ПЕН гена ИЛ-28В на результаты ПВТ и частоту спонтанного клиренса HCV-инфекции не вполне ясны. Предполагалось, что и ПЕН rs8099917, и ПЕН rs12979860 влияют на экспрессию ИЛ-28В, однако для ПЕН rs12979860 это было опровергну­то, в то время как при генотипе GG ПЕН rs8099917 действительно наблю­дается низкий уровень mRNA ИЛ-28В [17]. Генотип GG ПЕН rs8099917 и генотип ТТ ПЕН rs12979860 ассоции­рованы с увеличением базовой экс­прессии ИФН-стимулированных генов в печени больных ХГС. Причем известно, что данный феномен ассо­циируется с отсутствием ответа на ПВТ [16], а характер экспрессии ИФН­стимулированных генов является одним из важнейших прогностических факторов ответа на лечение [17].

Современная гипотеза о влияния ПЕН гена ИЛ-28В на особенности HCV-инфекции представлена на рис. 3 [18]. При хронической HCV-инфекции при благоприятных генотипах ПЕН гена ИЛ-28В отмечается низкий базовый уро­вень индукции ИФН-индуцированных генов, однако при ПВТ отмечается выра­женная индукция ИЛ-28В и, соответ­ственно, ИФН-индуцированных генов, что проявляется высокой частотой СВО. У больных ХГС с неблагоприятными генотипами ПЕН гена ИЛ-28В отмеча­ется исходно высокий базальный уро­вень ИФН-индуцированных генов, что не сопровождается индукцией ИЛ-28В при ПВТ, следовательно, имеет место низкая частота СВО.

Таблица. Клиническое значение ПЕН гена ИЛ-28В

Таким образом, современные дан­ные по фармакогенетике и фармакоге­номике HCV-инфекции в ближайшее время обоготят арсенал необходимых в практике врача-гепатолога, гастроэнтеролога, инфекциониста и терапевта исследований определением ПЕН гена ИЛ-28В (см. таблицу), а в перспективе, возможно, и новым лекарственным средством – ИФН-l, изучение которо­го в данном направлении с учетом его противовирусного и антипролифера­тивного эффектов в настоящее время уже ведется [19].