Combination Of Autoimmune Hepatitis With Primary Sclerosing Cholangitis In 13-years-old Child


V.V. Shesterikova, N.V. Shesterikov, Ye.V. Lukina

Pediatric Clinic of SI MRSRCI n.a. M.F. Vladimirsky, Moscow
The article presents a case of a combination of two different autoimmune liver diseases in the same patient. Current concepts of the etiology of diseases, as well as approaches to the differential diagnosis are described. Significance of morphological and immunological studies for a timely verification of these diseases and the start of immunosuppressive therapy is emphasized.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – прогрессирующее гепатоцеллюлярное воспаление неясной этиологии, характеризующееся наличием перипортального гепатита, гипергаммаглобулинемии, печеночно-
ассоциированных сывороточных аутоантител и положительным эффектом иммуносупрессивной терапии [1].

АИГ – редкое заболевание, но лучше всего изученное среди всех аутоиммунных заболеваний печени. Его частота в европейских странах составляет 0,1–1,9 случая на 100 тыс. населения в год, распространенность – 2,2–17,0 больных на 100 т ыс. жителей. В структуре хронических заболеваний печени в России доля АИГ среди взрослых больных составляет 10–20 %, среди детей – 2 % [2].

Этиология АИГ неизвестна, однако в литературе обсуждается этиологическая роль гепатотропных вирусов (гепатита А, В, С, D; простого герпеса 1-го типа; Эпштейна–Барра; ветряной оспы), бактерий, лекарственных препаратов (в т. ч. интерферона при гепатитах В и С), токсинов и т. д. Однако причинную связь между действием токсических факторов и развитием АИГ установить не удается.

При наличии соответствующей генетической предрасположенности под воздействием триггерных факторов или без них возникает нарушение иммунной регуляции, проявляющееся дефектом функции Т-супрессоров, сцепленных с гаплотипом HLA A1B8DR3 в белой популяции в Европе и Северной Америке или аллелем HLA DR4, более распространенным в Японии и других странах Юго-Восточной Азии.

В результате происходит неуправляемая продукция В-клетками антител (АТ) класса IgG, разрушающих мембраны нормальных гепатоцитов. В совокупности аллели DR3 и/или DR4 выявляют среди у 80–85 % больных АИГ.

В настоящее время выделяют аутоиммунный гепатит I, II и III типов [1]. Первый тип – классический вариант, встречающийся в 80 % всех случаев болезни. Роль основного аутоантигена при АИГ I типа принадлежит печеночноспецифическому белку (liver specific protein, LSP). В сыворотке крови обнаруживают антинуклеарные (antinuclear antibodies, ANA) и/или антигладкомышечные (smooth muscle antibody, ASMA) AT в титре более 1 : 80 у взрослых и более 1 : 20 у детей. У 65–93 % больных с этим типом гепатита обнаруживают также перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические AT (p-ANCA) [3].

Второй тип определяется в 3–4 % случаев АИГ, болеют в основном дети от 2 до 14 лет. Основной аутоантиген – АГ микросом печени и почек 1-го типа (liver kidney microsomes, LKM1). При АИГ II типа в сыворотке крови обнаруживают AT к LKM1 (анти-LKM1).

АИГ III типа характеризуется наличием AT к растворимому печеночному АГ (soluble liver antigen, SLA) или анти-SLA в отсутствие ANA или анти-KLM1. При этом типе АИГ часто выявляют ASMA (35 %), антимитохондриальные AT (22 %), ревматоидный фактор (22 %) и анти-LMA (26 %).

Клиническая картина АИГ у детей в 50–65 % случаев характеризуется внезапным появлением симптомов, сходных с таковыми при вирусном гепатите. Иногда заболевание начинается незаметно с астеновегетативных расстройств, боли в области правого подреберья, незначительной желтухи. Иктеричность кожи и слизистых оболочек часто появляется на поздних стадиях болезни, бывает непостоянной и усиливается в периоды обострения. Характерно появление телеангиэктазий (на лице, шее, руках) и пальмарной эритемы. Печень уплотнена и выступает из-под края реберной дуги на 3–5 см; селезенка почти всегда увеличена. Нередко при АИГ у девочек встречается аменорея, у мальчиков может развиться гинекомастия.

АИГ иногда сопровождается другими аутоиммунными синдромами, такими как [4]:
• ревматоидный артрит;
• гемолитическая анемия;
• нефропатия (гломерулонефрит);
• системная красная волчанка;
• иммунный тиреоидит;
• аутоиммунная тромбоцитопения;
• ревматический васкулит;

• иридоциклит;
• фиброзирующий альвеолит;
• синдром Рейно;
• бронхиальная астма;
• очаговая склеродермия;
• синдром Шегрена и др.

При обследовании больного в анализе крови обнаруживают гипергаммаглобулинемию, увеличение концентрации IgG, снижение концентрации общего белка, резкое увеличение СОЭ.

Гистологические изменения, отмечающиеся при АИГ, не являются патогномоничными, однако достаточно типичны. Наблюдается круглоклеточная инфильтрация портальных полей различной плотности (преимущественно Т-лимфоцитами). Воспалительные инфильтраты не захватывают желчные
протоки или сосудистую систему, но могут проникать через основную пластинку к клеточной дольке, вызывая отшнуровку и разрушение отдельных гепатоцитов или их небольших групп. В ряде случаев образуются мостовидные некрозы, которые могут распространяться вплоть до центральных участков
печеночной дольки. В далеко зашедших стадиях очаги некроза замещаются соединительной тканью и развивается цирроз печени (ЦП) с островками паренхимы и узлами-регенераторами различных размеров.

При ультразвуковом исследовании паренхима печени представляется уплотненной, в воротах печени обнаруживаются увеличенные лимфатические узлы, что характерно и для других диффузных заболеваний паренхимы печени.

Дифференциальную диагностику АИГ проводят с хроническим вирусным гепатитом, недостаточностью
α1-антитрипсина, болезнью Вильсона–Коновалова и другими заболеваниями печени.

Основа лечения – иммуносупрессивная терапия. Назначают преднизолон, азатиоприн или их сочетание. Комбинированную терапию рекомендуют для снижения вероятности развития побочных реакций от применения глюкокортикоидов. Позитивный ответ на иммуносупрессивную терапию – один
из критериев диагноза АИГ. Цель лечения – достижение полной ремиссии (отсутствие биохимических признаков воспаления и гистологических данных, указывающих на активность процесса).

При лечении клиническая, биохимическая и гистологическая ремиссия в течение 3 лет достигается среди 65 % больных. Пациенты с гистологически подтвержденным ЦП отвечают на терапию так же хорошо, как и пациенты без признаков ЦП: 10-летняя выживаемость больных АИГ с ЦП и без него
практически не различается, составляя 89 и 90 % соответственно [5]. Рецидивы на фоне терапии возникают в 40 % случаев, при этом увеличивают дозу преднизолона. Через год от начала ремиссии при отсутствии или минимальной выраженности морфологических изменений в печени иммуносупрессивную терапию отменяют. При повторном рецидиве назначают пожизненную поддерживающую терапию преднизолоном или азатиоприном.

Первичная профилактика АИГ не разработана, вторичная заключается в диспансерном наблюдении за больными, определении активности ферментов печени, содержания γ-глобулинов и ауто-АТ для своевременной диагностики рецидива, а т акже коррекции иммуносупрессивной терапии. Показаны
периодические курсы гепатопротекторов и поддерживающая терапия глюкокортикоидами.

Без лечения АИГ непрерывно прогрессирует, в исходе формируется ЦП макронодулярного или микронодулярного типа. У детей с первичной резистентностью к лечению прогноз неблагоприятен.
При неэффективности иммуносупрессивной терапии показана трансплантация печени. После трансплантации печени 5-летняя выживаемость больных АИГ составляет 90 % [1].

Редко, но все же встречается сочетание у одного и того же больного двух различных аутоиммунных заболеваний печени. Этот феномен получил название перекрестного синдрома (ПС). Выделяют несколько форм ПС, наиболее встречаемыми из которых являются АИГ/первичный билиарный цирроз
(АИГ/ПБЦ) и АИГ/первичный склерозирующий холангит (АИГ/ПСХ). ПС АИГ/ПСХ встречается в основном у
детей и лиц молодого возраста; описаны их случаи, при которых клинические, биохимические, иммунологические и гистологические признаки свидетельствовали об АИГ, а данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, магнитно-резонансной холангиографии (МРХ) и гистологического исследования указывали на типичную картину ПСХ.

Стандартная схема лечения ПС АИГ/ПСХ в настоящее время отсутствует. Однако стоит подчеркнуть, что у детей наблюдается хороший эффект от лечения глюкокортикоидами, поскольку преобладают признаки АИГ.

Сложность диагностического поиска и выбора тактики лечения демонстрирует клинический случай течения ПС АИГ/ПСХ у ребенка 13 лет.

Больной Т. 13 лет поступил в педиатрическую клинику ГУ МОНИКИ 19.09.2011. Из анамнеза известно, что мальчик болен с мая 2010 г., когда появились слабость, вялость, снижение аппетита; через год обнаружились желтушность кожи и склер. С подозрением на вирусный гепатит госпитализирован в стационар по месту жительства. При обследовании данных на вирусный гепатит получено не было. В лабораторных показателях отмечены эозинофилия (30 %), повышение СОЭ (44 мм/ч), увеличение уровней печеночных трансаминаз (АСТ 242 ЕД/л, АЛТ 201 ЕД/л), щелочной фосфатазы (ЩФ; до 1570 ЕД/л). Альфа-фетопротеин и β-хорионический гонадотропин в пределах нормы. На компьютерной томографии органов брюшной полости: увеличение лимфатических узлов ворот печени и парааортально, умеренная гепатоспленомегалия, дилатация билиарных протоков. Консультирован
онкологом: убедительных данных на онкопатологию нет. На фоне терапии (Смекта, Аллохол, Урсосан, Аципол) отмечена положительная динамика в виде улучшения самочувствия и лабораторных показателей.

С 23.06.2011 по 28.07.11 ребенок на ходился на обследовании в отделении гастроэнтерологии РДКБ с диагнозом "хронический гепатит неуточненной этиологии, низкой степени активности. Фиброз печени. Эозинофилия неуточне нной этиологии". Лабораторные показатели: общий билирубин 32,6 мкмоль/л, АЛТ 127 ЕД/л, АСТ 183 ЕД/л, ЩФ 601 ЕД/л, γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП; 64 ЕД/л), суточная экскреция меди – 19,1 мкг/л (в динамике 18,1 мкг/л). Аутоиммунные маркеры (аntids-DNA, ANCA, ANA) – отрицательные, маркеры вирусных гепатитов отрицательные. Рекомендована гепато-
протективная терапия.

После выписки у мальчика в течение месяца отмечено постепенное нарастание астенического синдрома, иктеричности кожи и склер, появились множественные телеангиоэктазии и пальмарная эритема, лихорадка. При госпитализации в стационар по месту жительства в течение 5 дней зарегистрирован прирост уровня билирубина (за счет обеих фракций) до 100 мкмоль/л/сут, появились симптомы энцефалопатии. Максимальный уровень общего билирубина составил 540 мкмоль/л. Переведен в педиатрическую клинику ГУ МОНИКИ в тяжелом состоянии.

При поступлении в сознании, вялый, дезориентирован во времени. Кожные покровы и склеры иктеричные, множественные телеангиоэктазии, пальмарная эритема. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Органы дыхания без патологии. Пульс 90 в минуту, среднего наполнения. Артериальное давление 110 и 70 мм рт. ст. Со стороны сердца патологии не выявлено. Язык густо обложен белым налетом. Живот мягкий, не вздут, безболезненный при пальпации. Печень + 4 см относительно края правой реберной дуги по среднеключичной линии, селезенка + 1 см.

Лабораторные данные: гемоглобин 104 г/л, билирубин общий 490 мкмоль/л, прямой 268,4 мкмоль/л, непрямой 222,5 мкмоль/л, АЛТ 1821 ЕД/л, АСТ 795 ЕД/л, ГГТП 199 ЕД/л, ЩФ 353 ЕД/л, С-реактивный белок 12,55 мг/л, цинк 15,44 мг/л, LE-клетки не обнаружены, АТ к гладкой мускулатуре (ASMA)
40 ЕД/л, суточная экскреция меди – в пределах нормы.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: диффузные изменения печени. Гепатомегалия. Признаки портальной гипертензии. Реактивные изменения желчного пузыря и поджелудочной железы. Компьютерная томография органов брюшной полости: хронический гепатит с признаками портальной гипертензии (спленомегалия, расширение селезеночной и воротной вен). Выраженное увеличение гепатопанкреатодуоденальной области вероятнее всего связано с диффуз-
ным поражением паренхимы печени. Магнитно-резонансная холангиопанкреатикография: данных на первичный склерозирующий холангит не получено. Биопсия печени (серийные срезы пункционной биопсии печени): В биоптате печени выраженные дистрофические изменения гепатоцитов, большое
количество крупных клеток, в т. ч. многоядерных, в части клеток ядра отсутствуют, в цитоплазме – гранулы желчи. Портальные тракты расширены за счет фиброза и выраженной воспалительной инфильтрации, разрушающей пограничную пластинку. В воспалительном инфильтрате примесь плазматических клеток и эозинофилов. Выраженные признаки интраканаликулярного холестаза. Желчные протоки визуализируются хорошо. Отмечается наличие порто-портальных септ с тенденцией
к их слиянию и образованию ложных долек. Заключение: хронический гепатит умеренной степени активности в стадии формирования микронодулярного цирроза печени, выраженный холестаз. Морфологические изменения соответствуют гигантоклеточному гепатиту (неонатальному), причиной
которого у взрослых детей могут быть аутоиммунный гепатит и парамиксовирусная инфекция. Однако полностью исключить сочетание ПСХ и АИГ не представляется возможным.

Таким образом, анализ клинической картины заболевания и лабораторно-инструментальных данных позволили диагностировать у ребенка АИГ высокой степени активности в сочетании с ПСХ с исходом в микронодулярный ЦП.

Лечение включало: преднизолон 60 мг/сут (1 мг/кг), урсодеоксихолевую кислоту 1000 мг/сут, адеметионин 800 мг/сут, лактулозу. На фоне проводимой терапии состояние мальчика значительно улучшилось, стал активным, иктеричность кожных покровов и склер регрессировала, нормализовались
все лабораторные показатели крови. Выписан в удовлетворительном состоянии домой с рекомендациями постепенного снижения дозы преднизолона с 25 мг/сут под наблюдением детского
гастроэнтеролога.


About the Autors


Shesterikova Valentina Viktorovna - Junior Research Scientist at Pediatric Clinic of SI MRSRCI n.a. M.F. Vladimirsky.
E-mail: krivousova.valya @ mail.ru;
Shesterikov Nikolay - Junior Research Scientist at Pediatric Clinic of SI MRSRCI n.a. M.F. Vladimirsky.
E-mail: mikolka_42@mail.ru;
Lukina Evgenia Viktorovna - Junior Research Scientist at Pediatric Clinic of SI MRSRCI n.a. M.F. Vladimirsky
E-mail: jekilook@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа