По данным ВОЗ, острые инфекции дыхательных путей – основная причина заболеваемости и смертности среди детей. Респираторные инфекции (РИ) являются причиной 20 % всех медицинских консультаций и 75 % назначений антибактериальных препаратов [1]. На их долю, особенно в осенне-зимний период, приходится более 90 % всех обращений за амбулаторной помощью, их прирост регистрируется во многих государствах мира вне зависимости от климато-географической зоны
и уровня социально-экономического развития страны [2]. К ведущим факторам риска РИ относятся посещение детских садов, контакт в семье со старшими братьями и сестрами, мужской пол, наличие курящих в доме и искусственное вскармливание на первом году жизни [3]. В индустриально развитых странах дети особенно часто болеют РИ. При этом существуют пациенты, которых условно называют
“детьми с рецидивирующими респираторными инфекциями”, или “часто болеющими детьми” (ЧБД), и относят к группе диспансерного наблюдения [4]. Частота РИ у ЧБД превышает 4 эпизода в год или 1 в месяц, если это период максимальной заболеваемости (октябрь–март). Повторные РИ приводят к нарушению развития, функционирования различных органов и систем, включая врожденный и
приобретенный иммунитет. В связи с частой заболеваемостью изменяется режим двигательной активности, дети реже находятся на свежем воздухе, что способствует развитию таких заболеваний, как рахит, отставание в физическом и психомоторном развитии. ЧБД широко и часто неоправданно
назначают большое количество медикаментов, в т. ч. жаропонижающие и антибиотики. По данным европейских исследований, ЧБД – это почти 5 % популяции детей в возрасте от 3 до 6 лет включительно, причем частота РИ не зависит от пола. По данным российских исследований, доля ЧБД
в детской популяции колеблется в широком диапазоне — от 15 до 75 %, не имея тенденции к снижению [5]. Анамнез часто болеющего ребенка обычно не отличается от такового детей с низкой и средней частотой РИ. Аналогично другим детям ЧБД обычно питаются грудным молоком хотя
бы до 4 месяцев, у них не выявляется повышенная частота пищевых аллергий или негативных реакций на вакцинацию. Эти дети также нормально растут, набирают массу и не отстают в развитии психомоторных функций. В то же время, очевидно, существуют наследуемые факторы, предрасполагающие к рецидивированию РИ. В частности, результаты эпидемиологического исследования свидетель-ствуют, что более 56 % ЧБД имеют хотя бы одного родителя с наблюдавшейся в детстве повышенной чувствительностью к РИ. Всего лишь у 9 % ЧБД оба родителя не относились в
детстве к этой группе.

Основными вирусными возбудителями РИ являются риновирусы (25–40 %), коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Реже встречаются респираторно-синцитиальный, адено-, энтеро-, рео- и пикорнавирусы. Смешанная гриппозно-аденовирусная инфекция регистрируется в 10–15 % случаев во время эпидемии гриппа. В межэпидемические периоды сочетание парагриппа и аденовирус-
ной инфекции отмечается только в 2,5–4,0 % случаев [6].

Острые вирусные заболевания респираторного тракта нередко осложняются бактериальной инфекцией. Заболевания, вызванные вируснобактериальными ассоциациями, характеризуются тяжелым течением и частым развитием осложнений. У ЧБД примерно в половине случаев развиваются бактериальные осложнения (синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии).

Развитие наиболее тяжелых форм РИ может быть связано с нарушениями в системе местного иммунитета. К формированию вторичной патологии в системе местного иммунитета приводят различные причины, среди которых важнейшее место занимают неблагоприятные экологические факторы. Влияние экологической обстановки на иммунную систему подтверждают исследования ВОЗ, согласно которым как в развитых, так и в развивающихся странах дети раннего возраста, проживающие в городах, переносят в 2 раза больше эпизодов РИ в год, чем аналогичные дети, проживающие в сельской местности. К снижению иммунитета приводят и нарушения экологии организма – дисбиозы, прежде всего слизистых оболочек (СО) желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы.

Согласно современным представлениям, в СО инициируются локальные иммунные реакции, несмотря на региональную разобщенность, функционирующие как единое целое [6]. Это возможно благодаря уникальной способности иммунокомпетентных клеток к миграции и рециркуляции. Например, лимфоциты, активированные в лимфоидной ткани в каком-либо участке СО, проходя через региональные лимфатические узлы и грудной проток, попадают в кровеносное русло, а затем в СО желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы. Таким образом, любая эффекторная клетка, исходящая из одного участка СО, может осуществлять иммунный ответ в любых других ее участках.

Защитные механизмы, составляющие основу мукозального иммунитета, разделяются на врожденные и приобретенные. В количественном отношении содержание факторов врожденного иммунитета может сильно различаться при патологии СО верхних и нижних дыхательных путей. Различия отмечаются и при изучении адаптивного иммунитета. В частности, речь идет о содержании различных цитокинов и их рецепторов, что проявляется в симптоматике воспалительного ответа (например, вазодилатация
в носовой полости и одновременно бронхоспазм) [7].

В становлении мукозального иммунитета особое значение имеет миграция специфических В- и Т-клеток из мест встречи с антигеном в другие участки бронхолегочной системы. Т-клетки осуществляют цитотоксические и хелперные функции, могут регулировать активность других иммунокомпетентых клеток. В-клетки продуцируют секреторные иммуноглобулины класса А (sIgA), которые определяются только в секретах СО. Основная функция sIgA – предохранение СО от проникновения микроорганизмов. Они обеспечивают нейтрализацию вирусов на поверхности СО, угнетают многие виды бактерий, потенцируют эффекты факторов врожденного иммунитета, связывают токсины, а также обладают противовоспалительным действием.

Нарушения в функционировании мукозального иммунитета приводят к развитию многих заболеваний инфекционной и аллергической природы. Нарушения иммунных реакций могут ызывать различные внешние и внутренние факторы. В результате многие инфекции приобретают тенденцию к хронизации. У часто болеющих детей и взрослых формируется порочный круг: на фоне ослабленного иммунитета чаще отмечаются РИ, в силу чего еще больше ослабляется иммунитет [8]. При частых РИ выявляются различные нарушения в местном иммунитете, в частности снижение способности
к выработке интерферона и снижение содержания sIgA. Это ведет к падению эффективности местной иммунной защиты, персистенции микроорганизмов в дыхательных путях и способствует развитию хронического воспаления.

Частые рецидивирующие РИ в большинстве случаев являются клиническими проявлениями вторичного иммунодефицита. При этом важно исключить первичные иммунодефициты, например селективный дефицит IgА, для которого характерна склонность к РИ, и общую вариабельную иммунную недостаточность, которая может манифестировать в любом возрасте на протяжении жизни человека [9].

В ходе многочисленных исследований показано, что при рецидивирующих острых РИ изменения в результатах иммунологического обследования, доступного в большинстве лечебно-профилактических учреждений, могут не выявляться. При более детальном обследовании демонстрируются признаки вторичного иммунодефицита либо иммунного дисбаланса, которые могут проявляться количественным и функциональным дефицитом Т-лимфоцитов, изменением синтеза цитокинов, транзиторным дефицитом IgG и IgА; дефицитом гранулоцитарного хемотаксиса, дефицитом антимикробной активности и др. Ряд исследователей указывает на нарушение процессов интерферонообразования среди больных данной группы [10]. Уровень IgA и его фиксация на СО считаются наиболее важными факторами, обеспечивающими резистентность к инфекциям. Лизоцим оказывает антибактериальное действие в комплексе с sIgA и комплементом. Снижение синтеза sIgA и лизоцима указывает на наличие иммунодефицита в системе местного иммунитета у больных данной категории [11].

Применение иммуномодуляторов приводит к снижению частоты и тяжести респираторных заболеваний, профилактике возможных осложнений. В настоящее время в клинической практике мы располагаем рядом иммуномодуляторов с высокой доказательностью эффективности [11], однако в отношении большинства препаратов этой группы существуют лишь данные нерандомизированных исследований либо полученные результаты достаточно противоречивы [12].

Тем не менее клинический опыт убеждает нас в целесообразности применения иммуномодуляторов среди ЧБД, что особенно актуально при аллергических заболеваниях. Так, до 80 % обострений бронхиальной астмы связаны с риновирусной инфекцией [6], что повышает важность препаратов, обладающих иммуномодулирующими и противовирусными свойствами одновременно.

Именно к числу таких препаратов относится Гроприносин (инозин пранобекс), сочетающий свойства универсального иммуномодулятора с прямой противовирусной активностью в отношении широкого спектра заболеваний, вызываемых ДНК- и РНК-вирусами (грипп, парагрипп, риновируные и аденовирусные инфекции, простой герпес, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, острые и хронические заболевания дыхательных путей) [14].

Противовирусное действие препарата Гроприносин состоит как в прямом подавлении вирусов, так и в усилении специфического и неспецифического противовирусного иммунитета. Прямой противовирусный эффект Гроприносина обусловлен нарушением синтеза вирусной РНК, что делает невозможной репликацию полноценных РНК и ДНК соответствующих типов вирусов. Иммуномодулирующий эффект проявляется активацией системы комплемента, синтеза эндогенного
интерферона и усилением гуморального иммунного ответа. При наличии вторичного клеточного иммунодефицита усиливается дифференцировка и пролиферация Т-лимфоцитов, нормализуются соотношения регуляторных клеток, повышается функциональная активность Т-лимфоцитов и синтез
интерлейкина-2, активируются естественные киллеры и фагоцитоз.

При гриппе, острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), остром бронхите или обострении хронического бронхита прием Гроприносина начинают при появлении первых признаков заболевания: недомогание, кашель, насморк. При раннем начале лечения значительно легче контролировать течение заболевания, хотя вероятность развития возможных осложнений снижается и при более позднем применении препарата [15].

Быстрая локализация очагов инфекции, вследствие чего уменьшается инфекционная нагрузка на организм, облегчение симптомов заболевания, снижение риска развития осложнений, ре- и суперинфекции, а также уменьшение потребности в антибактериальных и противовоспалительных препаратах, хорошая сочетаемость со всеми симптоматическими лекарственными средствами обусловливают клиническую эффективность Гроприносина, позволяют его при вирусных РИ как
для монотерапии, так и в схемах комплексного лечении [15].

Е.Н. Сергиенко и соавт. показали, что Гроприносин обладает противовирусным действием в отношении штаммов вируса гриппа А и В без выраженной типовой специфичности как в лечебном, так и в профилактическом режимах применения. Ингибирующее влияние препарата на репродукцию вирусов гриппа выявлено и при предварительной обработке культуры клеток (профилактический режим), и при внесении препарата непосредственно после инфицирования клеток (терапевтический режим) [16]. При этом был выявлен дозозависимый эффект: увеличение концентрации препарата сопровождалось потенцированием противовирусного действия независимо от типа вируса. Гроприносин ингибировал репродукцию вирусов гриппа как типа А (H1N1 и H3N2), так и типа В. Следует отметить, что ингибирующее влияние на репродукцию вирусов гриппа типа А было выражено сильнее, чем на репродукцию вируса гриппа типа В.

М.М. Абелевич и соавт. рассматривали изменение показателей клеточного и гуморального иммунитета у детей до применения Гроприносина, а также спустя 2 недели и 2 месяца после начала лечения [17]. При этом на раннем этапе терапии были отмечены активация В-клеточного звена иммунитета с увеличением уровней IgA и IgM, а также возрастание содержания CD8+-лимфоцитов и HLA–DR+-клеток, на позднем этапе – переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG, нормализация и/или повышение концентрации HLA–DR+-клеток и снижение количества CD3+-клеток. Эти изменения в иммунном статусе сочетались с повышением эффективности лечения детей с неблагоприятным преморбидным фоном и рецидивирующими РИ. Проведя сравнительные клинические и углубленные иммунологические исследования детей с рецидивирующими РИ, получивших лечение Гроприносином, М. Golebiowska-Wawrzyniak и соавт. подтвердили выводы российских ученых, показав
сокращение частоты рецидивов РИ на 81,2 % по сравнению с показателями до применения препарата. При этом тяжесть ОРВИ снизилась на 60,3%, продолжительность эпизодов ОРВИ сократилась на 88,2 %, а т. н. общий индекс клинических симптомов снизился на 72,5 % по сравнению с аналогичными показателями до применения Гроприносина. Частоту применения антибиотиков удалось при этом сократить на 93,5 %, а других неантибактериальных препаратов – на 78,3 % [18].

Согласно данным Л.В. Осидак и соавт., Гроприносин у детей, включая пациентов с неблагополучным преморбидным фоном, сокращал продолжительность практически всех симптомов заболевания, в т. ч. температурной реакции, интоксикации и катаральных явлений в носоглотке. При этом продолжительность эпизодов ОРВИ не превышала 6–8 дней у 64–70 % детей, принимавших препарат, что существенно превосходит аналогичный показатель у детей контрольной группы (4–25 %) [19].

В аналогичном по принципам исследовании с меньшим числом детей Н.С. Парамонова и О.А. Волкова также показали профилактическую эффективность Гроприносина в отношении снижения частоты и продолжительности эпизодов ОРВИ. После его применения число детей, перенесших первичные и повторные эпизоды ОРВИ, уменьшилось в 3,5 раза по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе. Авторы также полагают, что подтверждением лечебно-профилактической эффективности Гроприносина является сравнительно более легкое течение ОРВИ, снижение в 3–4 раза частоты развития таких осложнений, как острый бронхит, пневмония и отит [20].

Измененные параметры иммунного статуса, отмеченные у длительно и часто болеющих детей, могут являться стартовым механизмом формирования хронической воспалительной патологии, в т. ч. бронхиальной астмы. Поэтому профилактические мероприятия, направленные на усиление защитных свойств СО верхних дыхательных путей, должны проводиться с помощью иммуномодуляторов с ком-
плексным механизмом действия, которые реально препятствуют проникновению патогенных микроорганизмов в организм человека.

Клинические наблюдения указывают на целесообразность более раннего применения иммуномодуляторов одновременно с этиотропной химиотерапией. При этом зачастую более углубленные иммунологические исследования указывают на корригирующую роль комплексной терапии, что невозможно выявить в условиях обычного иммунологического мониторинга [22].

Иммуномодуляторы могут также использоваться в целях иммунопрофилактики и иммунореабилитации. На этих этапах их применения указанные препараты чаще назначаются в виде монотерапии, при этом данные иммунного статуса не должны быть единственным критерием назначения иммуномодуляторов. Так, например, у практически здоровых лиц иногда выявляются некоторые изменения в иммунном статусе, не требующие иммунокоррекции. В то же время после перенесенной тяжелой РИ, сопряженной с различными стрессовыми воздействиями, каждый пациент нуждается в проведении иммунореабилитации вне зависимости от результатов иммунологического обследования, чаще всего
проводимого в ограниченном объеме.

Таким образом, рассмотренные исследования свидетельствуют о перспективности применении
Гроприносина среди ЧБД с отягощенным преморбидным фоном. Прослеживается тенденция сокращения длительности и облегчение тяжести ОРВИ на фоне лечения этим им муномодулятором, что является важнейшим подтверждением его эффективности.