Эпилепсия представляет собой хроническое полиэтиологи­ческое заболевание, лечение которого является одной из наиболее сложных проблем неврологии. Обилие форм эпилепсии, многообразие дей­ствия различных противоэпилепти­ческих препаратов, особенности их эффектов при разных формах эпилеп­сии и типах припадков создают суще­ственные трудности в выборе правиль­ной тактики лечения больных даже для опытного врача-эпилептолога. Цель фармакотерапии при эпилепсии заключается в предотвращении при­падков без влияния лекарственных средств на когнитивные процессы, без отрицательных системных эффектов при обеспечении постоянной концен­трации противоэпилептических пре­паратов (ПЭП) в крови [13, 19, 23].

Огромный арсенал противоэпилеп­тических препаратов отнюдь не реша­ет всех вопросов: применение первой монотерапии позволяет достигнуть ремиссии примерно в 60 % случаев, многим пациентам приходится под­бирать препарат в несколько этапов, тем не менее процент фармакорези­стентных форм заболевания продол­жает оставаться достаточно высоким: по последним данным P. Kwan (2011), он составляет 29 % [19].

Многоцентровые клинические испытания, необходимые для реги­страции нового препарата, показывают противоэпилептическую активность по сравнению с плацебо, однако катамне­стическое наблюдение за пациентами в таких исследованиях является недо­статочно длительным. Публикации, посвященные сравнительной эффек­тивности и переносимости базовых и новых ПЭП, не всегда сопоставимы. Вместе с тем подобные исследования чрезвычайно важны для выбора опти­мальной терапевтической тактики при каждой конкретной форме эпилепсии.

В настоящее время, когда наблю­дается рост рынка ПЭП, централь­ным вопросом является соотно­шение “цены” лечения/издержки, т. е. негативный эффект не дол­жен превышать выгоды – пози­тивного результата лечения [7]. В связи с этим в последние годы осо­бое внимание было уделено показа­телю удержания пациента на той или иной противоэпилептической тера­пии. Показатель удержания эффек­та (retention) является производным показателей эффективности и безо­пасности лекарственного средства и выражает готовность пациентов про­должать медикаментозное лечение. Снижение ретенции может зависеть не только от развития толерантно­сти, но и от других причин, например побочных эффектов, приемлемых с точки зрения врача, но не больного. Таким образом, показатель ретенции может быть результирующим показа­телем для оценки надежности и долго­срочности применения препарата [8].

Одним из новых ПЭП, широ­ко применяемых в России, является топирамат (Топамакс, Janssen-Cilag). Топирамат является препаратом широкого спектра действия, поэтому может применяться при любых формах фокальной эпилепсии, а также при ее генерализованных формах, что позво­ляет использовать его как препарат первой линии [4]. Несмотря на широту действия при любых типах приступов, топирамат имеет и свою мишень – ато­нические приступы падения.

Действие топирамата осущест­вляется посредством нескольких механизмов: блокада вольтаж­зависимых натриевых каналов; уси­ление ГАМК (γ-аминомасляная кислота)-трансмиссии; подавляющее воздействие на каинатный и АМРА (альфа-амино-3-гидрокси-5-метил­4-изоксазолпропионовая кислота) подтипы глутаматных рецепторов и наконец ингибирование угольной ангидразы, однако последнее свой­ство выражено намного слабее, чем у классического ингибитора уголь­ной ангидразы – ацетазоламида. Отмечено также вторичное влияние на К⁺-каналы, связанное с активацией L-типа Са²⁺-каналов, хотя не исклю­чается и прямое влияние. Видимо, поэтому топирамат имеет широкий спектр действия. Препарат обладает превосходными фармакокинетически­ми свойствами: он хорошо всасывается и при дозировках не более 200 мг/сут почти полностью выводится в неиз­мененном виде [8]. Биодоступность топирамата составляет около 80 % [5]. Поскольку период полувыведения составляет примерно 21 час, оптималь­ным является прием препарата 1–2 раза в сутки независимо от приема пищи. У топирамата отсутствует влия­ние на концентрацию других ПЭП, которые в свою очередь не действуют на его терапевтическую активность. “Терапевтическое окно” препарата очень широко – от 2 до 10 мг/кг/сут, однако у детей в связи с повышенным клиренсом топирамата необходим под­бор более высоких доз по сравнению с взрослыми — до 15 мг/кг/сут [9].

Согласно рекомендациям FDA (Food and Drug Administration) 2005 г., при идиопатических формах эпилеп­сии с генерализованными тонико­клоническими приступами в качестве монотерапии топирамат назван среди средств первой линии, в качестве аддитивного препарата он поставлен на второе-третье места. При сим­птоматических формах эпилепсии с вторично-генерализованными при­падками в качестве монотерапии топи­рамат назван препаратом выбора, при аддитивной терапии его выбор зави­сит от базового препарата. По потен­циальному тератогенному влиянию топирамат отнесен к группе ПЭП, обладающих минимальной тератоген­ностью (Leppic L.E., 2001), что рас­ширяет возможность его назначения женщинам репродуктивного возраста [9]. Однако в более поздних публи­кациях FDA предупреждаем о значи­тельном повышении риска возникно­вения расщелин области лица у ново­рожденных, матери которых в первом триместре беременности принимали топирамат [27].

Британский национальный фор­муляр по эпилепсии рекомендовал топирамат в качестве препарата пер­вой линии при тяжелой миоклони­ческой эпилепсии грудных детей, второй линии – при детской и юно­шеской абсанс-эпилепсии, синдроме Леннокса–Гасто, при эпилепсии с затылочными пароксизмами при элек­трическом эпилептическом статусе в фазу медленного сна.

Применение топирамата возможно в максимальном возрастном диапа­зоне: от младенческого до старческо­го возраста. По данным публикаций различных отечественных и зарубеж­ных авторов, при различных сроках наблюдения за больными ретенция на топирамате варьирует от 38 до 72 %. В то же время в большинстве публика­ций показатель ретенции топирамата в качестве моно- и аддитивного препара­та не анализируется раздельно. Целью данного исследования является оценка эффективности применения топира­мата (Топамакса) детьми и взрослыми в монотерапии в течение длительного времени.

Материал и методы

Исследование носило проспектив­ный характер и включало 103 пациента (61 женского и 42 мужского пола) в воз­расте от 5 до 43 лет. Длительность наб людения составила более 3 лет. Возраст дебюта заболевания варьировал от 2 до 40 лет. Все пациенты были подвер­гнуты динамическому клиническому наблюдению, проводились магнитно­резонансная томография, электроэце­фалогрфия, ЭЭГ-видеомониторинг.

При анализе факторов риска была выявлена наследственная отягощен­ность по эпилепсии у 5 больных, фебрильные приступы – в анамнезе у 7. По формам заболевания пациенты распределялись следующим образом: симптоматическая фокальная эпи­лепсия – 52 пациента, криптогенная фокальная эпилепсия – 51. Стартовую терапию топираматом получали 50 пациентов, другими ПЭП – 53.

Анализировалось влияние на часто­ту и тяжесть приступов, форму эпи­лепсии, качество жизни, удержание эффекта. Учитывая, что пока мишень для топирамата у взрослых недостаточ­но четко определена, мы попытались проанализировать наши данные и под этим углом зрения.

Результаты и обсуждение

Медикаментозная ремиссия была достигнута у 72 (70 %) больных: в 23 случаях – 3 года, в 28 – 4 года, 5 лет у 21 пациента. Все эти больные продолжают принимать топирамат, 9 женщин выно­сили 10 беременностей на монотерапии топираматом (1 женщина выносила 2 беременности). Родились 10 доно­шенных детей. Врожденных мальфор­маций или микроаномалий не выяв­лено.

В ходе данного исследования у 22 (21 %), пациентов, несмотря на адек­ватную суточную дозу препарата и дли­тельный период терапии, значимого улучшения по общепринятым крите­риям (прекращение или существен­ное урежение припадков) не наблю­далось. У них было отмечено пози­тивное влияние топирамата на другие характеристики припадков, такие как устранение вторичной генерализации, упрощение типа, облегчение выхода из припадка либо сочетание нескольких показателей. У 9 пациентов ремиссия была недостаточно длительной.

В первых клинических исследовани­ях эффективности топирамат применя­ли у больных, резистентных к предше­ствующей терапии, т. е. как препарат второй линии. Уже в этих работах была показана его высокая эффективность для пациентов как с парциальными (криптогенной и симптоматической природы), так и с вторично-генерали­зованными припадками. При этом топирамат в целом оказался несколько более эффективным в отношении гене­рализованных припадков по сравне­нию с парциальными [14, 21, 22, 24].

R. Guerrini и соавт., наблюдали 692 пациентов с различными формами эпилепсии в возрасте от 2 лет и старше, с установленным диагнозом эпилеп­сии. Препарат назначался как в каче­стве стартовой монотерапии, так и при переходе с монотерапии другими ПЭП. Доза топирамата составила от 100 до 400 мг/сут. Средние дозы у взрослых – 125 мг/сут, а у детей – 3,3 мг/кг/сут. Эффективность была оценена в общей группе и отдельно для пациентов с фокальным (n = 421) и генерализован­ным (n = 148) формами эпилепсии. В общей группе сокращение приступов более чем на 50 % наблюдалось в 76,3 % случаев (поллная ремиссия – 44,4 5); пациенты с фокальными формами: 73, 9 % (полная ремиссия – 39,4 %), с генерализованным: 83,8 % (полная ремиссия – 61,5 %), соответствен­но. Выход из исследования в связи с побочными эффектами наблюдался в 8,8 %, причем наиболее частой причи­ной послужили парастезии. Результаты исследования подтверждают высокую эффективность и хорошую переноси­мость топирамата у детей и взрослых в качестве стартовой монотерапии и при переходе с монотерапии другими ПЭП [18].

Следует особо подчеркнуть целе­сообразность монотерапии топира­матом в случаях вновь выявленной эпилепсии с неуточненным типом припадков, причем в данной ситуации топирамат оказывается эффективнее, чем карбамазепин и вальпроаты [3]. К.Ю. Мухин и соавт. показали высо­кую результативность применения топирамата при стартовой монотера­пии симптоматических парциальных приступов и особенно симптоматиче­ской лобной эпилепсии – одной из наиболее резистентных клинических форм [11]. Результаты исследования SANAD (Standart and New Antiepileptic Drugs) продемонстрировали эффектив­ность монотерапии топираматом при лечении юношеской миоклонической эпилепсии, которая в большей степени проявлялась в отношении миоклони­ческих и тонико-клонических припад­ков. В связи с этим топирамат может являться препаратом выбора при раз­витии побочных эффектов от приема вальпроатов в лечении ЮМЭ [12].

Частота побочных эффектов при терапии топираматом не превыша­ет таковую при применении других современных ПЭП, однако основные из них достаточно патогномоничны для топирамата. К ним относятся значительное снижение массы тела и нефролитиаз. По данным С. Tassinari и соавт. (1996), снижение массы тела возникает примерно у 17 % больных [24]. Считается, что данный эффект имеет линейную зависимость от дозы и чаще возникает при применении высоких доз. Так, при суточной дозе 200 мг снижение массы тела достигает около 1 кг, тогда как при дозе около 800 мг – 6 кг [24]. Другой отдаленный побочный эффект – нефролитиаз, встречается, согласно инструкции по применению, в 1–10 % случаев, в сред­нем – в 5 % (в популяции – до 3,5 %). В целях профилактики образования мочевых конкрементов рекомендуют использовать адекватную гидратацию организма и избегать ингибиторов карбоангидразы, в частности ацетазо­ламида [23].

Данные литературы о психотропных эффектах топирамата носят неодно­значный характер. Нами была про­ведена оценка качества жизни в дру­гой серии исследований 103 больных эпилепсией на фоне терапии топира­матом (топамаксом) по результатам опросника QOLIE-89 (Quality of Life in Epilepsy Inventory). Выявлено умень­шение выраженности хронических

тревожных расстройств, улучшение эмоционального статуса, особенно у женщин. Наиболее выраженное пози­тивное влияние на качество жизни отмечено у пациентов с эпилепсией при монотерапии препаратом в дозе до 300 мг/сут, длительностью тече­ния заболевания не более 6 лет и в отсутствие клинически выраженной тревоги/депрессии (см. рисунок). При увеличении дозы топирама­та достоверно нарастали озабочен­ность припадком, снижение эффекта медикации, а также эмоциональных и физических ролевых ограниче­ний, уменьшение болевых реакций. У пациентов с частыми приступами, длительностью заболевания более 6 лет, имеющих расстройство сна и тревожно-депрессивные нарушения, на фоне терапии выявлено снижение уровня внимания/концентрации, что ограничивает применение топирамата у этой категории больных. Негативное влияние этого препарата на память и языковые функции подтверждено не было [9].

Рис. Показатели качества жизни в динамике в зависимости от режима терапии

В рамках проведенного К.Ю. Му­хиным и соавт. (2008) исследования сравнительной эффективности топи­рамата, вальпроатов и карбамазепина было оценено влияние топирамата на когнитивные функции у пациентов с установленным когнитивным дефи­цитом и различными расстройства­ми поведения. Из 35 обследованных пациентов положительный эффект в отношении когнитивных функций был доказан для 17 % больных симптомати­ческой фокальной эпилепсией с выра­женными когнитивными расстройст­вами. Положительный эффект в отно­шении нарушений поведения отмечен в 8,5 % случаев в виде уменьшения тревоги, снижения раздражительности и стабилизации эмоционального фона. Удержание на терапии топираматом в данном исследовании составило 82 % при длительности катамнеза более 18 месяцев [12].

В длительном проспективном иссле­довании эффективности топирамата и леветирацетама (Н.Р.R. Bootsma и соавт., 2007) удержание на терапии указанными препаратами через год составило 51,7 и 65,6 % соответствен­но. Через 2 года данные показатели составили 38,3 и 45,8 %. Таким обра­зом, по данным этих авторов, потери ретенции у топирамата меньше, чем у леветирацетама: соответственно 13,4 против 19,8 % [15].

По данным S. Chung и соавт. (2007), при наблюдении в течение 2 лет ретен­ция у топирамата составила 44,2 % [16].

A. Verrotti и соавт. (2007) иссле­довали эффективность монотерапии топираматом среди 55 пациентов с симптоматической лобной эпилепси­ей (16 случаев стартовой монотерапии и 39 – при переходе с других ПЭП). Полная ремиссия была достигнута у 18 % больных, а значительное уреже­ние частоты приступов – еще в 60 % случаев. При этом в группе стартовой монотерапии полная ремиссия была зарегистрирована для 37,5 % паци­ентов и значительное сокращение частоты приступов – для 31,2 %, а в группе перехода с других ПЭП – по 10,2 % для каждого параметра. Таким образом, была показана хоро­шая эффективность монотерапии топираматом при симптоматической лобной эпилепсии, причем этот пре­парат оказался более эффективным при применении в качестве стартовой монотерапии [25].

Y. Lu и соавт. (2007) провели долго­срочное (36 месяцев) исследование эффективности и переносимости топи­рамата в составе поли- и монотера­пии 320 пациентов (275 взрослых и 45 детей) с различными формами эпилеп­сии, из них 156 больных имели гене­рализованные приступы, у 151 были фокальные приступы и у 13 – неклас­сифицируемые. В дозе 100 мг/сут полу­чали топирамат 268 пациентов и 52 – в дозе 100–200 мг/сут. Побочные явле­ния наблюдались у 98 (30,6 %) больных. Наиболее частыми из них были потеря массы тела (8,4 %), парестезии (7,2 %), снижение памяти (3,8 %) и головокру­жение (2,8 %). Большинство побочных явлений были умеренно выраженными и преходящими. Прекращение прие­ма топирамата в связи с побочными явлениями наблюдалось у 13 (4,1 %) пациентов: в 7 (54 %) случаях – сни­жение памяти, в 4 (31 %) – паресте­зии, в 1 (7,5 %) – потеря массы тела, в 1 (7,5 %) – кожная сыпь. При этом количество побочных эффектов при приеме топирамата в виде монотерапии было значительно ниже, чем при при­еме препарата в составе политерапии (16,4 и 47,8 % соответственно) [20].

T.A. Glauser и соавт. (2007) прове­ли двойное слепое контролируемое исследование эффективности и пере­носимости стартовой монотерапии топираматом у детей. В исследование был включен 151 пациент в возрасте от 6 до 15 лет с различными формами эпилепсии (фокальными и генерали­зованными приступами). Все больные были распределены в две группы: топи­рамат 50 мг/сут (n = 74) и топирамат 400 мг/сут (n = 77). Через 12 месяцев процент ремиссии составил 62 и 85 % соответственно. Выход из исследова­ния наблюдался в 4 % случаев в группе топирамат-50 и в 14 % – в группе топи­рамат-400. Наиболее частые побочные эффекты включали головную боль, уменьшение аппетита, потерю массы тела, сонливость, головокружение, трудности с концентрацией внима­ния и парестезии. Таким образом, T.A. Glauser и соавт. продемонстрирова­ли хорошую эффективность и перено­симость монотерапии топирамат у детей и подростков [17].

B исследовании В.А. Карлова и Н.В. Фрейдковой, охватившем наи­больший в отечественной литературе контингент пациентов, получавших топирамат (290 детей и взрослых), была выявлена его высокая эффективность Топирамат может быть эффектив­ным при всех формах эпилепсии и всех типах эпилептических припад­ков. При первично- и вторично­генерализованных припадках он способен существенно уменьшать тяжесть приступов и облегчать выход из них, что может служить самостоя­тельным показанием для его приме­нения [2, 9]. Он является препаратом выбора в составе комплексной тера­пии при таких тяжелых формах эпи­лептических синдромов, как ранние миоклонические эпилепсии, синдром Леннокса–Гасто, а также в качестве аддитивного препарата при детской и юношеской абсанс-эпилепсии, элек­трическом эпилептическом статусе в фазу медленного сна [3, 9].

Для взрослых топирамат может быть препаратом выбора – главным образом для больных симптома­тической эпилепсией с вторично­генерализованными припадками уме­ренной частоты, не имеющих нару­шений сна и выраженных тревожно­депрессивных расстройств, при дли­тельности заболевания не более 6 лет [10]. Суммарный пролонгированный показатель ретенции на монотерапии топираматом в данном исследовании составил 70 %.