В настоящее время лечение инсульта проводится в двух основных направлениях — восстановления кровоснабжения мозга и нейропротекции (реперфузия), а также защиты ткани от ишемического повреждения [1, 2]. В то же время, если терапия, направленная на восстановление церебральной перфузии, имеет достаточную доказательную базу, обосновывающую ее использование, то в отношении нейропротекции продолжаются споры о целесообразности и эффективности ее использования при церебральной ишемии. Так, согласно Европейским рекомендациям по ведению больных ишемическим инсультом (2008), в настоящее время нет нейропротективных препаратов, достоверно улучшающих исход заболевания, кроме одного — цитиколин. По данным мета-анализа результатов исследования этого препарата, выявлена умеренная клиническая эффективность цитиколина [3] и отмечено, что клинические испытания препарата продолжаются. Проведенные исследования показали эффективность применения цитиколина с первых часов церебральной ишемии, что определяется его способностью поддерживать стабильность цитоплазматических и митохондриальных мембран нейронов.

Роль клеточных мембран в физиологических и патологических процессах

Известно, что многие физиологические процессы протекают на мембранах, которые обеспечивают необходимый градиент веществ внутри клетки и во внеклеточном пространстве, осуществляют барьерную функцию, сохраняя внутриклеточный гомеостаз. Мембраны нейронов обладают возбудимостью, таким образом они интегрируют информацию из окружающей среды, поддерживают электрохимический градиент, избирательно регулируя ток ионов в клетку или из клетки через ионные насосы. На мембране располагаются разнообразные рецепторы, осуществляющие трансляцию информации от нейрона к нейрону [4].

В последние годы доказана значимость расстройств обмена мембранных фосфолипидов (ФЛ) в возникновении и прогрессировании патологических изменений в нейронах. Повреждение ФЛ клеточных мембран может инициировать нарушение клеточной сигнализации, появление эксайтотоксичности возбуждающих аминокислот и усиление апоптоза [5, 6]. Разрушение клеточных мембран характерно для дегенерации нейронов при различных заболеваниях [6].

Особое внимание уделяется метаболизму главного ФЛ мембран - фосфатидилхолину, в катаболизме которого принимают участие различные ферментные системы, активизирующиеся в патологических условиях [6]. Так, активация фосфолипазы Б опосредуется адренергической стимуляцией и глутаматом. Весьма важно, что для данного процесса не требуется АТФ, в то время как недостаток этого макроэрга приводит к нарушению физиологических метаболических путей. Разрушение фосфатидилхолина может быть также вызвано активацией фосфолипазы А2, опосредованной воздействием глутамата на NMDA-рецепторы [5]. Распад мембранного фосфатидилхолина приводит к образованию р-амилоида, который в свою очередь дополнительно стимулирует катаболизм фосфатидилхолина. Недостаток фосфатидилхолина запускает апо птоз [5, 6].

Расщепление трансмембранного белка — предшественника β-амилоидного пептида приводит к возникновению амилоидных бляшек в межклеточном пространстве и стимуляции формирования τ-фибрилл [6].

Фосфолипаза А2 участвует не только в патологических, но и в физиологических процессах. По данным литературы, она контролирует когнитивные функции, способствует усилению роста дендритов [7]. Понижение активности фосфолипазы А2 в мозге усиливает образование β-амилоида и сенильных бляшек [8], ингибирование активности этого энзима в гиппокампе крыс нарушает процессы кратко- и долгосрочной памяти [9]. Уменьшение экспрессии фосфолипазы С также отражает неблагополучие, т. к. наблюдается при ческих состояниях и считается признаком деградации дендритов [10]. Это следует учитывать при определении тактики лечения, которое должно быть направлено не на подавление конкретного вещества, а на восстановление его регуляторной функции в организме.

Другой ФЛ мембран — дилинозитол — имеет отношение к регулированию количества синапсов, что во многом определяет когнитивные способности, а также к изменению мембранного транспорта и функционированию медиаторных систем. Дисрегуляция обмена этого ФЛ приводит к нейродегенерации [11].

Важным аспектом патогенеза гибели нейронов при когнитивных расстройствах и деменции является эксайтотоксичность, вызванная хронической стимуляцией NMDA-глутаматных рецепторов. В качестве ключевого звена деструктивных процессов в центральной нервной системе рассматривается угнетение процесса метилирования ФЛ фосфатидилэтаноламина в синаптических мембранах [6].

Дисрегуляция механизма поддержания асимметрии фосфатидилсерина приводит к тому, что данный ФЛ с внутренней стороны клеточной мембраны нейрона переходит на поверхность, распознается рецепторами микроглии, и таким образом запускается процесс фагоцитоза [12]. Потеря асимметрии фосфатидилсерина в мембранном биослое нейронов является типичной чертой начальной стадии апоптозного инсульта [6].

Значение градиента веществ по разные стороны клеточных мембран видно на примере содержания глу- тамата. Соотношение внутриклеточной и внеклеточной концентрации глутамата достигает 10 000 : 1 [4]. Нейромедиаторное действие глутамата контролируется переносчиками, встроенными в мембрану пресинаптических окончаний и глиальных клеток. Их задачей является ограничение действия медиатора пресинаптической областью, избытки глутамата захватываются из синаптической щели глиальными клетками. Функционирование переносчика зависит от градиента натрия между внутренней и внешней поверхностями мембраны. При недостатке энергообеспечения (например, при инсульте или гипоксии) градиент натрия исчезает, что приводит к массивному высвобождению глутамата в межклеточное пространство [4], где он начинает оказывать свое токсическое действие на соседние клетки.

Изменения клеточных мембран являются важным фактором, способствующим расширению тканевого повреждения. В течение первых 3 часов от начала окклюзии церебрального сосуда каждая периинфарктная деполяризация мембран увеличивает объем инфаркта более чем на 20 % [13].

Как отмечают Г.Ф. Лескова и Г.Н. Крыжановский [6], нормализация и стабилизация фосфолипидного состава мембран могут стать одним из важных методов лечения патологии нервной системы.

Значение цитиколина в обеспечении нейропротективных и репаративных процессов при повреждении головного мозга

В условиях эксперимента показано значение восстановления содержания в нейрональных мембранах фосфатидилхолина для уменьшения степени выраженности повреждений головного мозга [14, 15]. Установлено, что предшественник фосфатидилхолина холин восстанавливает синтез различных фосфолипидов мембран (описанных выше), а не только фосфатидилхолина [5].

Цитиколин, представляющий собой цитидин-5-дифосфатхолин, является естественным эндогенным нуклеозидом и в качестве промежуточного звена участвует в трех основных метаболических путях:

1. Синтез фосфатидилхолина (лецитина).

2. Является донором холина для синтеза ацетилхолина.

3. При окислении холина образуется бетаин — донор метильных групп [15].

Все эти пути имеют отношение как к метаболизму различных ФЛ-мембран, так и к внутриклеточным обменным процессам.

Введение цитиколина восстанавливает уровни ФЛ наружной и внутренней (митохондриальной) мембран — сфингомиелина и кардиолипина, разрушение которых происходит при участии активированной фосфолипазы А2 [15]. Помимо восстановления структуры мембраны цитиколин способствует нормализации функциональной активности митохондрий (цитохро-моксидаз), что приводит к нормализации процессов тканевого дыхания [17]. Антиоксидантный эффект препарата проявляется и в повышении концентрации глутатиона, активности глутатионредуктазы [18].

Цитиколин, нормализуя энергетику митохондрий и восстанавливая функционирование Na+/K+-АТФазы, повышает уровень АТФ в коре и стриатуме. Препарат способен снижать интенсивность выброса возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, что сопровождается уменьшением размера очага ишемии в мозге [19]. Кроме того, цитиколин уменьшает выраженность отека головного мозга, что привлекает к нему внимание при различных острых церебральных процессах [20]. Еще одним важным механизмом действия препарата является ингибирование апоптоза нейронов, показанное при церебральной ишемии и в ряде нейродегенеративных моделей [14, 15, 20].

Анализ 15 исследований [21] с использованием модели очаговой ишемии на 313 животных показал, что введение цитиколина приводит к уменьшению объема инфаркта на 28 % (95 % доверительный интервал [ДИ] от 19 до 38; р < 0,001). При сравнении используемых доз обнаружено, что у животных, получавших высокие дозы (300—500 мг/кг) цитиколина, улучшение проходило более интенсивно (27 % при 95 % ДИ от 9 до 46), чем у животных, получавших низкие дозы препарата (100—300 мг/кг; 18 % при 95 % ДИ от 5 до 32; р < 0,001).

У цитиколина описаны репаративный эффект и способность усиливать механизмы нейропластичности, подтвержденные при морфологическом исследовании. На экспериментальной модели ишемического инсульта был продемонстрирован повторный рост дендритов, коррелирующий со степенью функционального восстановления [22]. При этом показано, что потенциальным нейрональным субстратом для улучшения функций может быть повышение ветвистости дендритов и плотности отростков по сравнению с таковыми в контрольной группе, получавшей физиологический раствор.

Выявлено влияние препарата на нейротрансмиссию: увеличение содержания ацетилхолина, дофамина и уменьшение высвобождения глутамата в мозге. В модели хронической церебральной гипоперфузии у крыс введение цитиколина старым животным, сопровождавшееся увеличенным высвобождением дофамина, приводило к улучшению обучаемости и памяти. Под действием препарата также наблюдалось усиление захвата астроцитами глутамата и усиление экспрессии мембранного переносчика глута- мата ЕААТ2 [23, 24].

Помимо этого в недавних исследованиях выявлена способность цитиколина к мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга у пациентов с инсультом [25]. Данный эффект усиливался при комбинации препарата с рекомбинантным тканевым активатором плазмино- гена [24].

Кроме мембранотропного эффекта цитиколин оказывает влияние на различные звенья патогенеза инсульта и других острых церебральных заболеваний, регулирует выработку основных нейротрансмиттеров, участвует в репаративных процессах.

Результаты клинического применения цитиколина

Клиническое применение цитиколина начато с середины 1980-х гг. За прошедшие годы были изучены сроки введения препарата, дозировки, длительность применения. Показана эффективность лечения цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом, тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ), а также с сосудистой деменцией, часто осложняющей течение постинсультного периода.

Согласно результатам обобщенного анализа данных 1372 пациентов, участвовавших в четырех клинических испытаниях, проведенных в США, применение цитиколина уже с первых суток улучшало неврологическое и функциональное восстановление [3, 24, 26]. По сравнению с плацебо у пациентов с острым ишемическим инсультом средней или тяжелой степени тяжести, получавших цитиколин, развивалось полное восстановление — 33 % (индекс Бартел > 95) по сравнению с плацебо — 21 % (р = 0,05).

В мета-анализе, включившем результаты 10 исследований по лечению ишемического и геморрагического инсультов с участием 2279 пациентов, применение цитиколина по сравнению с плацебо было ассоциировано с существенным снижением частоты развития летального исхода или потери трудоспособности в течение длительного периода последующих наблюдений [26].

Картинка 1

В экспериментальных моделях внутримозгового кровоизлияния применение цитиколина хотя и не влияло на объем самой гематомы, но приводило к уменьшению окружающей ее зоны ишемического повреждения и улучшению функционального восстановления [27]. В клинических исследованиях при пероральном и внутривенном введении цитиколина в суточной дозе 2000 мг в течение 2 недель у 38 пациентов с геморрагическим инсультом была выявлена положительная тенденция в динамике неврологического статуса [28].

В связи со все более широким применением в лечении инсульта метода тромболизиса проведены исследования по оценке эффективности и сочетаемости препаратов, вводимых совместно с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA). На модели эмболического инсульта у животных было проведено сравнительное исследование монотерапии rtPAи цитиколином, а также их комбинацией (введение цитиколина до или после проведения тромболизиса в дозах, эквивалентных таковым при монотерапии). Показано, что применение тромболитической терапии в сочетании с последующим введением цитиколина значительно снижает смертность животных по сравнению с монотерапией rtPA. Исследователи предположили, что введение тромболитика следует комбинировать с максимально ранним применением нейропротективных препаратов для уменьшения выраженности реперфузионного повреждения [29].

Предполагаемый синергизм лечебных эффектов при совместном применении препаратов Цераксон (цитиколин) и Актовегин всеми категориями амбулаторных и стационарных больных требует дальнейшего исследования. Взаимодополняющие эффекты препаратов предполагают сильное позитивное воздействие на организм больного в критическом состоянии при патологии различного генеза [30].

Репаративный эффект цитиколина нашел широкое применение в лечение деменций. При проведении мета-анализа 16 исследований выявлено наличие четкой связи между перенесенным инсультом и развитием деменции [31]. В Фрамингемском исследовании показано двойное увеличение риска развития деменции в постинсультный период [32], в другом исследовании у 30 % выживших больных была диагностирована сосудистая деменция. Через год после инсульта заболеваемость сахарным диабетом увеличилась на 7 %, а через 25 лет - на 48 % [33].

В экспериментальных моделях хронической гиперперфузии мозга введение крысам цитиколина позволяет предотвращать прогрессирование пораженного белого вещества головного мозга и способствует улучшению когнитивных функций [34]. Возможно, что и в клинических условиях при поражении белого вещества сосудистого генеза (артериальная гипертензия, хроническая ишемия мозга) применение цитиколина внесет свой вклад в снижение степени прогрессирования когнитивных расстройств.

В клинической практике оценивали эффективность цитиколина с помощью полного набора нейропсихологических тестов через 6 недель и 6 месяцев с момента развития ишемического инсульта [35]. Пациенты, получавшие в течение первых 6 недель одинаковую дозу цитиколина (2 г/сут), были рандомизированы в группы продолжения лечения цитиколином (1 г/сут) до 6 месяцев (n= 172) или прекращения лечения цитиколином (n = 175). Были обследованы 347 пациентов с впервые развившимся ишемическим инсультом. Через 6 месяцев в группе, не получавшей цитиколин, были зарегистрированы более значительные когнитивные нарушения в сфере внимания, исполнительной функции (отношение шансов [ОШ] = 1,7 при 95 % ДИ от 1,9 до 2,73; р = 0,019) и ориентации во времени (ОШ = 1,73 при 95 % ДИ от 1,02 до 2,93; р = 0,042).

Обсуждаются в литературе и геронтопротективный потенциал цитиколина, возможность его применения при различных формах деменции [20]. При использовании фосфорной магнитнорезонансной спектроскопии для лиц пожилого возраста показано, что прием цитиколина в течение 6 недель способствует значительному увеличению содержания фосфокреатина (+17 %) в лобной доле (передняя часть поясной извилины коры головного мозга), β-нуклеозидтрифосфатов, в основном АТФ, в головном мозге (+14 %) и отношения (+32 %) фосфокреатина к неорганическому фосфату [36].

В многочисленных исследованиях показано, что введение цитиколина (750-3000 мг/сут) в первые 24 часа после ЧМТ и затем в течение 14-20 дней существенно сокращает длительность коматозного периода, ускоряет восстановление двигательных и сенсорных реакций, улучшает нейропсихологические характеристики, нормализует показатели электроэнцефалографии. Кроме того, цитиколин, по данным компьютерной томографии, непосредственно уменьшает выраженность отека мозга у пациентов с ЧМТ [17].

Сочетание цитиколина с Акто вегином применяют с целью коррекции когнитивных нарушений и при легкой ЧМТ. По данным Е.А. Дроздовой [37], применение на протяжении 3 месяцев Цераксона (200 мг 2 раза в сутки в виде раствора внутрь) и Актовегина (в таблетках по 400 мг 3 раза в сутки) приводит к более полному регрессу нейродинамических расстройств, повышению речевой активности, восстановлению ассоциативных взаимодействий в работе полушарий головного мозга.

В настоящее время продолжается проведение двух крупных клинических исследований цитиколина. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT), которое проводится в США, оцениваются функциональные исходы для пациентов с травматическим поражением головного мозга различной степени тяжести под влиянием цитиколина (по 1000 мг 2 раза/сут) в течение 90 дней по сравнению с плацебо. В Европе с 2006 г. проводится исследование ICTUS Study: (International Citicoline Trial on Acute troke),включившее 2600 пациентов с острым ишемическим инсультом. Курс цитиколина начинают проводить с первых часов заболевания. В течение первых 3 дней препарат или плацебо вводят парентерально в дозе 2000 мг с переходом на пероральный прием на протяжении 6 недель. Оценивается влияние цитиколина на исходы и инвалидизацию [38].

В корейском исследовании по оценке эффективности и безопасности перорального применения различных доз цитиколина (500-4000 мг/сут) 4191 пациент с острым ишемическим инсультом получал препарат в первые сутки и в более поздний период на протяжении 6 недель. По всем исследуемым параметрам (оценке по сокращенным вариантам шкалы NIHSS, индексу Бартел и оценке по модифицированной шкале Рэнкина) выявлено значимое улучшение показателей (р < 0,05). При этом среди пациентов, принимавших более высокие дозы препарата (2000 мг/сут и выше), отмечены более значимые показатели (р < 0,001), за исключением индекса Бартел, в отношении которого различий выявлено не было. При приеме препарата до 12 недель исследования отмечено дальнейшее улучшение показателей [39].

Во всех исследованиях показана безопасность и хорошая переносимость препарата. При обзоре 14 исследований в группе активного лечения отмечено меньше побочных эффектов по сравнению с группой плацебо. Из побочных эффектов изредка выявляются небольшие диспепсические расстройства, слабость, легкая гипотензия. При длительном приеме препарата (в течение года) продемонстрированы отличная переносимость, безопасность и дальнейшее улучшение когнитивных функций, таких как ориентация во времени, исполнительная функция и внимание [38, 39].

Необходимо подчеркнуть, что цитиколин позволяет защищать нейроны от токсического влияния железа [38], из чего можно сделать вывод, что применение цитиколина не только безопасно при геморрагических церебральных процессах, но и показано.

С учетом периоперационного риска развития инсульта, обусловленного реперфузионной травмой, применение нейропротектора цитиколина (Цераксона) является целесообразным как до, так и после операции. Указанная терапия применяется в кардиохирургии и при проведении каротидной эдартерэктомии [40].

В недавно опубликованном сообщении [41] представлены результаты применения Цераксона больными острым нарушением мозгового кровообращения в условиях скорой медицинской помощи. Исследование продемонстрировало целесообразность более раннего применения нейропротективной терапии, еще раз подтвердило безопасность цитиколина (препарат не снижает артериального давления, не влияет на частоту сердечных сокращений), хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов как при ишемическом, так и при геморрагическом инсультах. Отмечена тенденция к субъективному и объективному улучшению течения инсульта и исходов заболевания (уменьшение жалоб, общемозговых и очаговых симптомов заболевания) при однократном внутривенном введении 1000 мг в 20 мл физиологического раствора в сочетании с базовой терапией на догоспитальном этапе.

Еще в одном исследовании нынешнего года [42] показано, что в восстановительном периоде после ишемического инсульта препараты, обладающие нейромодуляторным и нейротрасмиттерным действиями (холина альфосцерат и цитиколин), эффективнее, чем вазоактивные лекарственные средства (пентоксифиллин и винпоцетин). Они способствуют уменьшению неврологического дефицита, улучшают когнитивные функции, повышают бытовую адаптцию и качество жизни. В данном исследовании Цераксон, обладающий, как и холина альфосцерат, нейромедиаторным холинергическим действием, показал более высокие клинические результаты. Возможно, это обусловлено тем многообразием патогенетических эффектов цитиколина, о которых сообщено в данной статье.

Таким образом, в процессе лечения тяжелых церебральных заболеваний, к каковым относится и инсульт, весьма важно поддержание адекватной регуляции с тем, чтобы саногенетические механизмы сами направляли процесс восстановления в нужное русло. В этом плане особого внимания заслуживает препарат с сочетанными мембраностабилизирующим, цитопротективным, медиаторомодулируищим эффектами - цитиколин.