Большое разнообразие заболеваний детского возраста объединяет достаточно распространенный и наиболее часто встречающийся клинический синдром, связанный с повышением температуры тела ребенка. Вызывая обеспокоенность родителей состоянием ребенка, лихорадочный синдром является основной причиной обращений за неотложной медицинской помощью. По некоторым данным, лихорадка обусловливает более 40 % вызовов педиатрических бригад Скорой медицинской помощи (СМП), или 7 % всех вызовов СМП [1]. Как известно, 8 из 10 обращений к участковому педиатру обусловлены повышением температуры тела ребенка [2]. Однако в связи с тяжестью состояния и объективной трудностью определения истинной причины основного заболевания часто начало оказания помощи больному обычно проводится с выделением ведущих синдромов, угрожающих жизни ребенка, с использованием поэтапной, симптоматической терапии.

Являясь неспецифически защитной приспособительной реакцией человека, выработанной в процессе эволюции, лихорадка представляет собой организованный и координированный ответ организма на болезнь или иное повреждение, который характеризуется терморегуляторным повышением температуры внутренней среды организма. Со времен Авиценны лихорадкой называли все болезни, сопровождавшиеся жаром. В настоящее время в научном понимании лихорадка не самостоятельное заболевание, а синдром ряда болезней, но термин “лихорадка” исторически сохранился в некоторых нозологических определениях, например ку-лихорадка, москитная лихорадка [2, 4]. Лихорадка играет важную роль в защите от инфекций, вызываемых различными возбудителями. Грипп и ОРВИ занимают первое место в мире по частоте, составляют 95 % всех инфекционных заболеваний. В России ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн заболевших гриппом и другими ОРВИ, при этом ведущим клиническим синдромом является именно лихорадка [1, 3]. Причиной лекарственной лихорадки могут быть аинтибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, салицилаты, антигистаминные препараты, барбитураты и др. Лихорадка центрального происхождения обусловлена непосредственным раздражением интегрального теплового центра гипоталамуса при остром нарушении мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме и опухоли мозга [2].

Существует неоднозначное отношение врачей к срокам начала купирования лихорадки. В этом вопросе необходима гибкая врачебная тактика: в частности, недопустим как необоснованный отказ от введения антипиретиков, так и подавление лихорадки вначале любого заболевания.

Чтобы понять процессы, происходящие в организме лихорадящего ребенка, выбрать правильное тактическое решение и определить объем помощи на догоспитальном этапе, необходимо знать клиническую патофизиологию лихорадочного процесса.

Подробно основные механизмы терморегуляции у человека в норме и при патологии описана в монографии М.И. Лоурина “Лихорадка у детей” [5].

С точки зрения патофизиологии повышение температуры можно вызывать физическими (нарушение теплоотдачи при тепловом ударе и т. д.) или химическими причинами (нарушение химического регулирования теплообразования в гипоталамусе, на который воздействуют циркулирующие в крови токсины или чужеродные белки) [6]. Результаты исследований последних десятилетий показали, что основным звеном в терморегуляции организма является центр терморегуляции, расположенный в преоптической передней части гипоталамуса.

Информация от периферических и центральных терморецепторов интегрируется в гипоталамусе, обрабатывается с участием гипоталамических нейромодуляторов – вазопрессина, α-меланотропина, тиролиберина и поступает в кору головного мозга [2, 4, 5]. Термочувствительный центр в гипоталамусе фиксирует изменение температуры внутренних органов даже на 0,01оС.

Непосредственной причиной развития лихорадки являются т. н. пирогенные вещества, которые подразделяются на экзогенные и эндогенные. К экзогенным пирогенам относятся инфекционные возбудители и их токсины, продукты распада белков (при некрозах, инфарктах, гематомах, ожогах), иммунные комплексы и др. Экзогенные пирогены влияют на тепловой центр гипоталамуса опосредованно – через эндогенный пироген.

Известно, что воспалительная реакция сопровождается изменениями в периферической крови: ускорение СОЭ, лейкоцитоз, лимфоцитоз, при этом в процесс вовлекаются комбинации клеток, медиаторов, цитокинов, гормонов, иммунных комплексов. В развитии воспалительной реакции в первую очередь вырабатываются неспецифические факторы защиты: С-реактивный белок (СРБ), сывороточный белок амилоида (САА), фибриноген, комплемент, фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИФН). До 1980-х гг. ИЛ-1 называли эндогенным пирогенном, или лейкоцитарным эндогенным медиатором, который индуцирует синтез СРБ и САА, нейтрофилию и лихорадку [7–9]. При наличии воспаления (инфекционного или неинфекционного) эндогенные пирогены (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО) достигают преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействуют с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется циклооксигеназа (ЦОГ); высвобождается арахидоновая кислота, значительное количество которой метаболизируется в простагландины группы Е (ПГЕ), представляющие собой С20-жирные кислоты, содержащие циклопентановое кольцо; повышается внутриклеточный уровень циклического аденозин-3,5монофосфата (цАМФ). Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов кальция, изменению соотношений Na/Ca и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Устанавливается новый уровень температурного гомеостаза на более высокой точке, повышается теплопродукция, снижается теплоотдача.

По современным представлениям, именно ПГЕ являются нейромедиаторами, которые повышают температуру в термоустановочном центре. Их взаимодействие определяет увеличение или уменьшение выработки эндогенных пирогенов. Количество пирогенов и быстрота их накопления детерминируют абсолютную величину температуры тела и скорость достижения максимальной температуры, что, соответственно, определяет клинику лихорадки [2, 10, 11].

Безусловно главным принципом терапии является этиологическое лечение основного заболевания, а жаропонижающая терапия носит симптоматический характер. С середины XX в. с этой целью наиболее широко использовались амидопирин, салицилаты, анальгин (метамизол) и др. Но постепенно накапливались данные о побочных воздействиях этих антипиретиков. Так, амидопирин из-за своей высокой токсичности был исключен из списка лекарственных препаратов, разрешенных к применению; было выявлено, что анальгин может угнетать кроветворение вплоть до развития фатального агранулоцитоза. Показано, что прием ацетилсалициловой кислоты (аспирина) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея, характеризующимся токсической энцефалопатией, жировой дегенерацией печени и головного мозга, повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, а у новорожденных может способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии [12, 13]. Это привело к резкому ограничению использования указанных препаратов во многих странах мира. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применения ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства детьми до 12 лет, что нашло отражение в национальном Формуляре (2000). Приказом Фармкомитета РФ от 25.03.1999 назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных инфекциях разрешено с 15-летнего возраста [14, 15].

Последние десятилетия отмечены появлением антипиретиков нового поколения, разработанных с учетом новейших исследовательских технологий.

Так, например, появилась группа жаропонижающих препаратов, тормозящих синтез ПГ из арахидоновой кислоты, – нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Механизм действия НПВС стал известен благодаря работам Дж. Вейна (1971).

В основе жаропонижающего эффекта анальгетиков-антипиретиков лежат механизмы угнетения синтеза ПГ за счет снижения активности ЦОГ. Установлено, что существует два изофермента ЦОГ: ЦОГ-1 нацеливает процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление физиологических функций (образование ПГ, оказывающих цитопротективное действие) и ЦОГ-2, которая образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. В начале воспаления усиливается метаболизм арахидоновой кислоты и синтез ПГ, лейкотриенов, происходит высвобождение свободных радикалов, NO и т. д. Действие анальгетиков-антипиретиков приводит к блокаде ЦОГ в ЦНС (центральное действие), обеспечивает жаропонижающий и анальгезирующий эффекты, а снижение содержания ПГ в месте воспаления (периферическое действие) – противовоспалительный и обезболивающий эффекты [10, 14, 15].

Почти все известные “классические” антипиретики относятся к группе НПВС. Исключение составляет парацетамол.

В настоящее время только парацетамол (ацетоминофен) и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности применения, официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств [14, 16, 17]. Необходимо отметить, что механизм действия этих препаратов несколько различен.

Парацетамол обладает центральным жаропонижающим и анальгезирующим действием, т. к. блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС, поэтому не обладает периферическим действием.

Ибупрофен обладает двойным действием – центральным и периферическим. Этот препарат, оказывающий выраженное жаропонижающее, анальгезирующее и противовоспалительное действие, блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм), чем и обусловлен его не только антипиретический, но и противовоспалительный эффект. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, в т. ч. и ИЛ-1 (эндогенного пирогена). Снижение концентрации ИЛ-1 также способствует нормализации температуры. Противовоспалительное действие ибупрофена позволяет эффективно применять его при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли [18, 19].

Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни (с 3-месячного возраста). Рекомендованная разовая доза парацетамола – 10–15 мг/кг, суточная доза 60 мг/кг для детей признана безопасной, но при ее увеличении может проявляться гепатотоксическое действие препарата. Разовая доза ибупрофена – 5–10 мг/кг, суточная доза не должна превышать 25–30 мг/кг, минимальная токсическая доза при острой передозировке составляет приблизительно 100 мг/кг. При передозировке ибупрофена не развиваются необратимые изменения внутренних органов (в т. ч. и печени) [20]. Противовоспалительное и болеутоляющее действия ибупрофена проявляются уже при дозе 5 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее чем через 4–5 часов, но не более 4 раз в сутки. Отмечено, что по сравнению с парацетамолом ибупрофен оказывает более выраженный и/или длительный эффект на лихорадку. Действие парацетамола начинается через 30–60 минут и продолжается 4 часа. Жаропонижающий эффект ибупрофена сопоставим с таковым парацетамола, но длится дольше [10, 21, 22, 24].

В нашей стране последние 10–15 лет парацетамол и ибупрофен активно применяются детьми и взрослыми при лихорадке различной этиологии, но до сих пор продолжаются дискуссии о преимуществах и недостатках именно этих двух препаратов. Большинство публикаций по этому вопросу носят конкурентный и коммерческий характер, хотя оба препарата имеют достаточно высокий уровень безопасности и достаточный уровень клинической эффективности [25–27].

Несмотря на то что при назначении антипиретика традиционно рекомендовалось избегать использования комбинированных препаратов, содержащих более одного жаропонижающего средства, в 1990-х гг. появились результаты первых исследований, посвященных возможности совместного и одномоментного использования парацетамола и ибупрофена за счет их взаимодополняющих фармакокинетических эффектов. Попытки найти в доступной медицинской литературе обоснованные отрицательные результаты о невозможности эффективного совместного (одномоментного) использования парацетамола и ибупрофена не увенчались успехом. Однако гипотетически, разумеется, возможен риск потенциального взаимодействия любых препаратов при совместном назначении, но это совсем не обязательно должно касаться тендема парацетамола и ибупрофена. Надо отметить, что в настоящее время при лечении детей с лихорадкой родители (самостоятельно) и практикующие врачи часто назначают парацетамол и ибупрофен последовательно либо в комбинации.

В Российской Федерации зарегистрирован препарат, содержащий парацетамол и ибупрофен – Ибуклин [29]. В нескольких исследованиях показана достоверно большая эффективность такого сочетания антипиретиков в сравнении с монотерапией каждым препаратом в отдельности [30–32]. Отмечено также, что комбинированное применение ибупрофена и парацетамола экономически более выгодно, чем монотерапия каждым препаратом в отдельности [33]. Результаты проведенного исследования клинической эффективности препарата Ибуклин, проведенные сотрудниками кафедры общей врачебной практики лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова (2005), выявили, что применение Ибуклина позволяет в большей степени, чем монотерапия парацетамолом или ибупрофеном, уменьшать температурную реакцию и улучшать общее состояние пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями, при этом побочных явлений при использовании Ибуклина практически не отмечено.

В настоящее время Ибуклин присутствует на фармацевтическом рынке Российской Федерации. В педиатрической практике используется Ибуклин для детей в виде диспергируемых таблеткок. Одна диспергируемая таблетка Ибуклина для детей содержит активные вещества: ибупрофен – 100 мг, парацетамол – 125 мг. Препарат Ибуклин принимают внутрь, предварительно растворив ее в 5 мл воды (в упаковке имеется удобная мерная ложечка). Суточная доза препарата зависит от возраста и массы тела ребенка: 3–6 лет (при массе тела 13–20 кг) – 3 таблетки в сутки; 6–12 лет (при массе тела 20–40 кг) – до 6 таблеток в сутки. При этом длительность лечения при назначении в качестве жаропонижающего средства не должна превышать 3 дней и 5 дней – при обезболивании.

Ибуклин оказывает жаропонижающее, противовоспалительное и анальгезирующее действие. Фармакологический эффект препарата обусловлен подавлением возбудимости центра терморегуляции в гипоталамусе – в основном за счет действия парацетамола, неселективным ингибированием циклооксигеназы1 и 2 и подавлением синтеза ПГ (ибупрофена, парацетамола), стимуляцией образования эндогенного ИФН (ибупрофен). Эффективность комбинации ибупрофена и парацетамола выше, чем ее отдельных компонентов.

Ибуклин (100 мг парацетамола + 125 мг ибупрофена) в виде диспергируемых таблеток для детей (3–12 лет) применяется при лихорадочном и болевом синдромах различной этиологии, в качестве симптоматической терапии при тонзиллитах, острых инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей (фарингитах, трахеитах, ларингитах).

У детей с 12 лет и взрослых применяют Ибуклин (400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола). Режим дозирования – по 1 таблетке 2–3 раза в сутки. Максимальная разовая доза – 2 таблетки, суточная – 6 таблеток. Минимальный интервал между приемами препарата – 4 часа. Длительность лечения при назначении в качестве жаропонижающего средства не должна превышать 3 дней, и 5 дней – при обезболивании.

Препараты Ибуклин (400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола) и Ибуклин для детей (100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола) – рецептурные препараты.

Уровень изучения фармакокинетического действия, степень обоснованности полученных данных клинических исследований и эффективность применения Ибуклина подтверждают целесообразность использования данного препарата для детей и взрослых, но при этом необходимо руководствоваться полной регламентацией изготовителя препарата. В настоящее время изучение Ибуклина продолжается; несомненно, это должно коснуться диапазона нозологических форм для его применения и методик использования.

Возможность проведения клинических испытаний лекарственных средств с использованием новых технологий, поиск и разработка более экономичной и эффективной антипиретической терапии обязательно приведут к появлению новых фармакологических препаратов. Если несколько лет назад в нашей стране основным антипиретиком для оказания помощи детям с лихорадкой на догоспитальном этапе являлся метамизол натрия (анальгин), то в настоящее время наряду с парацетамолом, ибупрофеном в оснащении бригад Скорой и неотложной медицинской помощи появился парацетамол для парентерального введения (Перфалган), который в ряде случаев в условиях венозного доступа при проведении инфузионной терапии определенно показан при лихорадке [2, 34]. Но в большинстве случаев обращений за медицинской помощью инъекция не всегда оправданна. Она, как правило, причиняет боль ребенку, при этом вызывая негативное отношение его родителей. Парентеральное введение лекарственных препаратов всегда подразумевает участие медицинского работника, а следовательно, повышает затраты на лечение. Поэтому разработка различных антипиретиков для перорального введения в детском возрасте безусловно останется наиболее приоритетной.

Информация об авторе:
Шайтор Валентина Мироновна – доктор медицинских наук, профессор
кафедры неотложной медицины СПбМАПО.
E-mail: sh-vm@yandex.ru