В силу своего эпидемического характера и сосудистых осложнений сахарный диабет (СД) стоит в одном ряду с наиболее актуальными проблемами государственной важности. Характер глобальной эпидемии диабету придает СД типа 2 (СД2), которым, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2010 г., в мире страдают 285 млн человек. ВОЗ сообщает, что в России в настоящее время насчитывают 9,6 млн больных СД; по этому показателю наша страна занимает четвертое место в мире после КНР, Индии и США. На долю СД2, по последним данным, приходится около 95 %, а СД типа 1 – лишь 5–7 % от общей популяции больных.

СД2 – гетерогенное состояние, в основе которого лежат два дефекта: нарушение секреции инсулина и периферическая резистентность к инсулину. Причем в ряде случаев может преобладать либо нарушение секреторной функции β-клеток, либо инсулинорезистентность. Повышенная продукция глюкозы печенью, рассматриваемая как третий дефект в патогенезе заболевания, на самом деле является следствием инсулинорезистентности гепатоцитов. Длительное время в регуляции секреции инсулина преимущественную роль отводили уровню гликемии, однако всестороннее изучение проблемы СД2 свидетельствует о том, что существуют и другие механизмы поддержания уровня глюкозы в крови. Пристальный интерес со стороны ученых и врачей-эндокринологов во всем мире привлекли инкретины, по существу являющиеся инсулинотропными гормонами.

Физиология инкретинов

Инкретины вырабатываются эндокринными клетками тонкого кишечника в ответ на прием пищи, стимулируют синтез и секрецию инсулина, а также снижают уровень глюкагона в крови. Установлено, что именно инкретины ответственны за 50–70 % постпрандиальной секреции инсулина. К основным инкретинам, влияющим на обмен углеводов, относятся глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП). ГПП-1 синтезируется в L-клетках дистальной части подвзодошной кишки и толстого кишечника, а ГИП – в К-клетках двенадцатиперстной и тощей кишках. Свое действие на секрецию инсулина ГПП-1 и ГИП оказывают, связываясь с рецепторами на поверхности β-клеток. Кроме этого рецепторы к ГПП-1 имеются и на α-клетках поджелудочной железы, и в центральной, а также периферической нервной системе, легких, сердце, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), в то время как рецепторы к ГИП представлены только в жировой ткани и центральной нервной системе. Помимо увеличения непосредственно секреции инсулина инкретины оказывают активирующее влияние на все этапы биосинтеза инсулина и способствуют улучшению функции β-клеток поджелудочной железы. При проведении исследований на животных установлено, что инкретины стимулируют дифференциацию и пролиферацию β-клеток, а также подавляют их апоптоз, что в результате приводит к увеличению их массы. Снижение уровня постпрандиальной гликемии (ППГ) обусловлено также влиянием ГПП-1 на секрецию глюкагона и моторику ЖКТ: он в отличие от ГИП существенно снижает высвобождение глюкагона α-клетками поджелудочной железы, замедляет эвакуацию пищи из желудка [1–4]. Помимо этого ГПП-1 способствует уменьшению аппетита, что, соответственно, снижает количество потребляемой пищи и может сопровождаться уменьшением массы тела [1–4]. Период полужизни ГПП-1 и ГИП составляет менее двух минут в связи с их инактивацией ферментом дипептидилпептидазой IV типа (ДПП-4). Этот фермент представлен в двух формах: одна – связана с мембраной клеток, другая – свободно циркулирует в крови.

Установлено, что у больных СД2 эффективность эндогенных инкретинов снижается, что может быть обусловлено нарушением процессов секреции ГПП-1, ускоренным метаболизмом ГПП-1 и ГИП или нечувствительностью клеточных рецепторов к инкретинам [5]. У больных СД2 концентрация ГИП в плазме остается в пределах нормы или снижается незначительно, однако инсулинотропное действие инкретина не проявляется вследствие нарушения процессов взаимодействия гормона с клеточными рецепторами. В отличие от ГИП концентрация ГПП-1 в плазме у больных СД2 значительно снижена, однако этот инкретин сохраняет свою активность в отношении секреции инсулина и подавления глюкагона. В настоящее время обсуждается вопрос: является ли нарушение секреции инкретинов у пациентов с СД2 одной из причин гипергликемии или же следствием длительно существующего нарушенного гликемического статуса?

Тем не менее результаты исследований продемонстрировали, что введение экзогенного ГПП-1 приводит к нормализации гликемии как натощак, так и после приема пищи. Применение ГПП-1 путем постоянной подкожной инфузии в течение 6 недель сопровождалось улучшением функции β-клеток, что приводило к снижению уровня глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшению массы тела [6]. Вместе с тем быстрая инактивация нативного ГПП-1 ферментом ДПП-4 существенно ограничивает возможность клинического применения ГПП-1. В связи с этим представляют большой интерес разработка и применение в лечении пациентов с СД2 ингибиторов ДПП-4, замедляющих процессы биотрансформации инкретинов.

Фармакология и терапевтическая эффективность саксаглиптина

Одним из современных ингибиторов ДПП-4 является препарат саксаглиптин (Онглиза), обладающий высокой селективностью и сродством к ДПП-4, что позволяет ему сохранять ингибирующее действие в отношении фермента в течение 24 часов. Являясь селективным ингибитором ДПП-4, саксаглиптин связывается с ферментом и блокирует его действие, что сопровождается увеличением концентрации ГПП-1 в 2–3 раза (рис. 1). На фоне приема саксаглиптина снижается концентрация глюкагона, усиливается глюкозозависимая активность β-клеток, что приводит к увеличению концентрации инсулина и С-пептида у больных СД2. Воздействие саксаглиптина на секрецию инсулина и глюкагона путем увеличения концентрации нативного ГПП-1 приводит к снижению уровня глюкозы не только в постпрандиальном периоде, но и натощак и, таким образом, способствует достижению целевых значений HbA1c у больных СД2 [8]

Терапевтическая эффективность саксаглиптина у больных СД2 как при монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) изучали в нескольких клинических исследованиях длительностью от 24 до 102 недель. В исследования II/III фаз были включены более 4000 больных СД2 в возрасте от 18 до 77 лет. У всех пациентов диабет был в состоянии декомпенсации (уровень HbA1c – 8–12 %). При этом эффективность препарата оценивали у пациентов с СД2, как ранее не получавших медикаментозной терапии [12–18], так и на фоне ранее назначенного лечения ПССП. Саксаглиптин назначали в дозах 2,5, 5,0 или 10,0 мг 1 раз в сутки. Поскольку применение саксаглиптина в дозе 10 мг не сопровождалось значимым увеличением эффективности препарата по сравнению с дозой 5 мг, последняя по результатам клинических исследований была признана наиболее оптимальной для лечения больных СД2.

Критериями оценки эффективности саксаглиптина были динамика уровней HbA1c, глюкозы плазмы натощак (ГПН) и после приема пищи по сравнению с исходными значениями и результатами, полученными в группе плацебо, а также процент пациентов, достигших целевого уровня HbA1c < 7,0 % [12–18].

Монотерапия саксаглиптином

Эффективность монотерапии саксаглиптином оценивалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с СД2, ранее не получавших медикаментозной терапии. Проведенные исследования продемонстрировали эффективность саксаглиптина в отношении снижения уровней ППГ и ГПН, а также HbA1c по сравнению с исходными данными и результатами в группах плацебо. При применении саксаглиптина в дозе 5 мг/сут в течение 12–24 недель произошло снижение уровня HbA1c на 0,46–0,9 %, тогда как в группах плацебо динамика HbA1c составила 0,26–0,27 % по сравнению с исходными данными (p < 0,05). Снижение уровня HbA1c наблюдалось начиная с четвертой недели приема саксаглиптина и было более выраженным у пациентов с изначально более высоким значением этого показателя. У больных, принимавших саксаглиптин, статистически более значимое, чем в группе плацебо, снижение уровня ГПН и в постпрандиальном периоде наблюдалось начиная со второй недели применения препарата [12, 13].

Комбинированная терапия с метформином

Эффективность комбинированной терапии саксаглиптином и метформином была оценена в двух клинических исследованиях у пациентов с СД2, не получавших медикаментозного лечения до начала исследования, и у больных СД2 на фоне ранее назначенной терапии метформином. Как показали эти работы, комбинированная терапия данными лекарственными средствами является более эффективной, чем монотерапия каждым из них.

В исследовании, в котором пациентам, ранее не получавшим медикаментозного лечения, была назначена стартовая терапия двумя препаратами, снижение уровня HbA1c на фоне комбинированного применения саксаглиптина и метформина составило в среднем 2,5 % по сравнению с исходными значениями. Степень снижения уровня HbA1c в группе комбинированной терапии зависела от его исходных значений и была более выраженной у пациентов с наиболее высокими значениями показателя до начала исследования. Уровни ГПН и ППГ у пациентов группы комбинированной терапии также снизились в большей степени, чем в группах монотерапии саксаглиптином или метформином. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c [14], была достоверно выше в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии метформином (рис. 2).

Эффективность комбинированной терапии саксаглиптином и метформином была продемонстрирована и в исследовании, в котором приняли участие пациенты СД2 с неадекватным гликемическим контролем на фоне рекомендованной им ранее монотерапии метформином.

У всех пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, было отмечено снижение уровней HbA1c в среднем на 0,7 %, ГПН – на 1,2 ммоль/л, а ППГ – на 3,2 ммоль/л по сравнению с исходными значениями показателей. Эти данные были достоверно более значимыми изменениями по сравнению с результатами в группе монотерапии метформином. Применение саксаглиптина на фоне терапии метформином также сопровождалось снижением постпрандиальной секреции глюкагона и увеличением постпрандиальной секреции инсулина по сравнению с исходными данными [15].

Комбинированная терапия с препаратами сульфонилмочевины и тиазолидиндионами

Применение саксаглиптина в качестве второго препарата в комбинированной терапии сопровождалось достоверно более выраженным снижением показателей углеводного обмена (уровней HbA1c, ГПН и ППГ) по сравнению с исходными данными, чем на фоне монотерапии глибенкламидом или тиазолидиндионами (p < 0,001). Снижение уровня HbA1c на фоне комбинированной терапии саксаглиптином с глибенкламидом составило в среднем 0,6 %, тогда как в группе пациентов, получавших монотерапию субмаксимальными и максимальными дозами глибенкламида, произошло увеличение HbA1c на 0,1 %. У пациентов, получавших 5 мг саксаглиптина в комбинации с тиазолидиндионами, динамика уровня HbA1c= по сравнению с исходными данными составила 0,9 %.

После 24 недель лечения процент пациентов, достигших уровня HbA1c < 7 %, был достоверно выше в группе, получавшей саксаглиптин, по сравнению с группами монотерапии глибенкламидом или тиазолидиндионом и составил 22,8 % в группе саксаглиптин + глибенкламид (против 9,1 % на монотерапии глибенкламидом) и 41,8 % в группе саксаглиптин + тиазолидиндион (против 25,6 % на монотерапии тиазолидиндионами) [16–18].

Безопасность саксаглиптина

Клинические исследования доказали не только эффективность саксаглиптина в лечении СД2, но и его безопасность. При использовании саксаглиптина в дозе, в 80 раз превышающей терапевтическую (400 мг/сут), в течение двух недель не было выявлено неблагоприятных побочных эффектов или клинически значимых патологических изменений со стороны лабораторных показателей. Частота возникновения побочных эффектов у пациентов, получавших саксаглиптин, была сопоставимой с результатами, полученными в группе плацебо. При применении саксаглиптина в комбинации с метформином, глибенкламидом и тиазолидиндионами частота возникновения неблагоприятных побочных эффектов была сопоставимой с данными, полученными в группах монотерапии этими препаратами. Наиболее частыми неблагоприятными побочными эффектами были головная боль, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, урологические инфекции и ринофарингит.

Безусловным преимуществом саксаглиптина является отсутствие негативного влияния на массу тела, что имеет огромное значение у этой категории больных, поскольку увеличение у них массы тела на фоне лечения производными сульфонилмочевины и тиазолидиндионами не только затрудняет достижение целевых значений гликемии, но и со временем становится одной из причин ухудшения гликемического контроля.

Не менее важным преимуществом применения саксаглиптина является низкий риск гипогликемии на фоне лечения этим препаратом. При приеме саксаглиптина пациентами, принимавшими ранее метформин, частота подтвержденных лабораторными данными гипогликемий (глюкоза ≤ 2,8 ммоль/л) составила 0,5 % в группе комбинированной терапии и 0,6 % в группе монотерапии метформином. При комбинации саксаглиптина с глибенкламидом увеличивается частота гипогликемических состояний. Следует помнить, что применение саксаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины может потребовать снижения ранее рекомендованной дозы препаратов данной группы. При комбинированном применении саксаглиптина с тиазолидиндионами наблюдается низкая частота возникновения эпизодов гипогликемии (2,7 % в группе саксаглиптина 5 мг), сопоставимая с монотерапией тиазолидиндионами (3,8 %), однако ни один случай гипогликемии не был подтвержен результатами лабораторных данных [12–18].

Был также проведен мета-анализ 8 клинических исследований, который показал, что применение саксаглиптина в виде монотерапии или в комбинации с другими ПССП не сопровождается увеличением риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Острые кардиоваскулярные осложнения наблюдались у 1,1 % пациентов, получавших саксаглиптин (n = 3356) и у 1,8 % пациентов групп сравнения (n = 1251). Частота возникновения серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получавших саксаглиптин и препараты групп сравнения, составила 0,7 и 1,4 % соответственно, при этом частота летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (0,2 и 0,8 % соответственно) была низкой. Безопасность применения саксаглиптина у пациентов с СД2 в отношении риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний очень важна, поскольку наличие СД2 уже является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [19].

Таким образом, клинические исследования доказали, что саксаглиптин обладает рядом преимуществ, позволяющих широко применять этот препарат в клинической практике:

• безопасностью и хорошей переносимостью как при монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП;

• нейтральностью в отношении массы тела;

• низким риском гипогликемий, что обусловлено глюкозозависимым механизмом действия препарата;

• низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Саксаглиптин быстро всасывается в ЖКТ независимо от приема пищи. Его инактивация происходит в печени при участии цитохрома Р450 с образованием метаболита, который также подавляет активность ДПП-4. Выводится препарат преимущественно через почки. При многократном приеме саксаглиптина отсутствуют признаки его кумуляции в организме и снижения скорости его метаболизма под влиянием высоких концентраций.

Применение саксаглиптина не требует коррекции дозы в зависимости от пола и возраста, а также наличия таких сопутствующих заболеваний, как легкая почечная недостаточность и печеночная недостаточность независимо от степени ее тяжести. Для саксаглиптина характерна низкая вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами [7–11].

Саксаглиптин может применяться в лечении пациентов СД2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, тиазолидиндионами и препаратами сульфонилмочевины. При этом больным СД2, не достигшим адекватного гликемического контроля на фоне диеты, физических упражнений и метформина, может быть рекомендована стартовая терапия саксаглиптином и метформином. Рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг/сут однократно независимо от приема пищи.

Заключение

Успешное лечение СД2 по-прежнему остается одной из основных проблем диабетологии, поскольку должно быть не только эффективным на протяжении длительного времени, но и безопасным с точки зрения риска возникновения гипогликемий и других нежелательных реакций.

Результаты применения саксаглиптина в клинических исследованиях позволяют сделать вывод об эффективности препарата в отношении улучшения всех показателей гликемического контроля как при монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП. При этом применение препарата не увеличивает риск возникновения гипогликемии и других нежелательных явлений, таких, например, как увеличение массы тела и неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ.

Таким образом, применение саксаглиптина сочетает возможность длительного, эффективного и безопасного лечения СД2.