Эволюция представлений ометаболическом синдроме (МС) привела к расширению спектра заболеваний, ассоциированных с ним. На сегодняшний день оценка лишь сердечно-сосудистого риска у больных МС не достаточна, необходимо исключать патологию со стороны печени. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) служит одним из проявлений МС и протекает в виде стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Распространенность НАЖБП резко увеличилась в связи с возникшей в конце XX в. эпидемией ожирения и МС. НАЖБП выявляется у 15–30 % населения западноевропейских стран и США и у 15 % населения стран Азии [1, 2]. В то же время у 20–30 % населения индустриально развитых стран диагностируется МС, что практически соответствует распространенности НАЖБП.

НАЖБП – новый предиктор сердечно-сосудистых заболеваний

Наличие у больного МС одновременно сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и НАЖБП поднимает вопрос о потенциальном влиянии указанной печеночной патологии на сердечно-сосудистый риск. Недавно опубликованные результаты исследований гово-рят о том, что у пациентов с НАЖБП вместе с большей распространенностью традиционных факторов риска развития ССЗ (ожирение, сахарный диабет – СД, МС и пр.) встречаются “новые” (или “замещающие”) факторы риска, такие как эндотелиальная дисфункция, утолщение комплекса интима-медиа (КИМ), увеличение уровня С-реактивного белка, а также факторы риска, объединенные Фрамингемской шкалой (пол, возраст, гипертензия, гиперлипидемия, курение). Данные факторы риска ассоциированы с риском развития ССЗ не меньше, а в некоторых случаях больше, чем “традиционные” (см. таблицу).

Таблица. НАЖБП и риск кардиоваскулярных нарушений.

Так, доказана взаимосвязь НАЖБП и повышенного риска развития каротидного атеросклероза. В проспективном исследовании Ramilli S. и соавт. (2009) проанализированы результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости и сонных артерий у 154 пациентов. Выяснилось, что увеличение КИМ сонных артерий, как правило, диагностируется при наличии стеатоза печени. Атеросклеротические бляшки достоверно чаще выявляются у пациентов с НАЖБП: 57,8 против 37,5 % у больных без этой патологии (р = 0,02), а риск развития каротидного атеросклероза у больных НАЖБП выше в 1,85 раза (р < 0,001) [3]. В работе Targher G. и соавт. (2007) продемонстрирован более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД типа 2 при наличии НАЖБП [4].

Одним из механизмов увеличения риска ССЗ при НАЖБП считается усиление тромбообразования. Hickman и соавт. (2009) доказали, что НАЖБП независимо от наличия МС и СД изменяет кинетику тромба, способствует тромбозу и ослаблению растворения тромба при добавлении тромбина [5].

Последние сведения позволяют позиционировать НАЖБП как новый предиктор развития ССЗ. Так, в проспективном исследовании Hamaguchi M. и соавт. (2007) были обследованы в рамках профилактической программы 1637 японских мужчин и женщин. НАЖБП диагностировали у 18,9 %
пациентов. Средний возраст, индекс массы тела, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), уровни глюкоза крови, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов были достоверно выше в группе НАЖБП. МС чаще выявлялся у лиц с НАЖБП: 38,1 против 6,5 %. За период наблюдения ССЗ (стенокардия, ишемический инсульт, геморрагический инсульт, инфаркт миокарда) чаще возникали в группе НАЖБП (р < 0,001). Авторы доказали, что НАЖБП служит предиктором ССЗ независимо от других факторов риска; при наличии НАЖБП риск развития ССЗ выше в 4,12 раза (95 % доверительный интервал – 1,58–10,75; р = 0,004). При анализе половых особенностей выяснилось, что корреляция между НАЖБП и ССЗ сильнее у женщин: риск ССЗ у женщин при наличии НАЖБП возрастал в 7,32 (р < 0,029), а у мужчин – в 3,56 раза (р < 0,027) [6].

Влияние женского пола на развитие НАЖБП

Приведенные доказательства наличия у лиц с НАЖБП повышенной частоты развития ССЗ заставляют задуматься над ролью женского пола в увеличении сердечно-сосудистого риска при НАЖБП. Если ранее ССЗ считались чисто ”мужской” проблемой, то в настоящее время они служат ведущей причиной смерти как у мужчин, так и у женщин. В абсолютных значениях во многих странах от ССЗ умирают больше женщин, чем мужчин. Традиционно считается, что женщины обладают своеобразной гормональной кардиопротекцией в период фертильности, которая утрачивается с наступлением менопаузы. При наличии МС это “женское” преимущество теряется уже до наступления менопаузы и различия между мужчинами и женщинами в сердечно-сосудистом риске начинают стираться. Более того, доказано, что МС вносит больший вклад в сердечно-сосудистый риск именно у женщин. В связи с увеличением продолжительности жизни и общим постарением населения особенно актуальна про-
блема влияния менопаузы на развитие как сердечно-сосудистых осложнений, так и НАЖБП. Современные женщины треть или даже половину жизни находятся в состоянии менопаузы, при которой риск ишемической болезни сердца возрастает в 3, а риск НАЖБП в 2 раза по сравнению с
фертильными женщинами [7].

По данным большинства исследований, НАСГ чаще встречается у женщин (65–80 %) [8], наиболее характерно это для женщин в менопаузе. Согласно другим сведениям, в целом НАЖБП чаще диагностируется у мужчин, а у женщин ее частота превышает таковую у мужчин с возрастом и после наступления менопаузы. Bacon В. и соавт. обнаружили значительное преобладание НАСГ у мужчин (58 %) [9]. Amarapurkar D. и соавт., (2007) выявили более высокую распространенность НАЖБП у индийских мужчин, чем у женщин (24,6 против 13,6 %; p < 0,001) [10]. В детской популяции развитие НАЖБП чаще наблюдается у мальчиков [11]. По данным Tominaga K. и соавт. (2009) в общей популяции детей у мальчиков НАЖБП выявлялась достоверно чаще: 6,6 против 2,0 % у девочек (р = 0,003) [12]. Это может быть обусловлено разным гормональным статусом взрослых и детей. Противоречивость эпидемиологических данных по заболеваемости НАЖБП среди мужчин и женщин требует дальнейшего изучения этой проблемы.

Влияние эстрогенов и гормональной заместительной терапии (ГЗТ) на ССЗ и НАЖБП

Заслуживает внимания вопрос о ГЗТ у женщин в менопаузе и ее влиянии на развитие ССЗ и НАЖБП. С наступлением менопаузы дефицит эстрогенов приводит к нежелательным метаболическим изменениям, включая нарушения углеводного обмена и дислипидемию, что приводит к росту частоты ССЗ у женщин в постфертильные годы. Надежды в отношении снижения сердечно-сосудистого риска у женщин в менопаузе возлагались на ГЗТ. Однако данные исследований Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, Women’s Ischemia Syndrome Evaluation and Women’s Health Initiative указывают на увеличение риска сердечно-сосудистых событий у женщин, находящихся на ГЗТ. Пока четко не установлены все “за” и “против”, не рекомендуется назначать эстрогензаместительную терапию женщинам в постменопаузе с диагностированным ССЗ и высоким сердечно-сосудистым риском [13, 14].

ГЗТ может оказаться выгодной при МС, который объединяет ССЗ и НАЖБП. Имеются данные, что у женщин в менопаузе без СД ГЗТ эстрогенами оказывает профилактическое действие на МС. ГЗТ приводит к урежению возникновения новых случаев СД типа 2 у здоровых женщин в менопаузе [15]. Эта взаимосвязь между МС и ГЗТ свидетельствует, что дефицит эстрогенов или менопауза представляет собой краеугольный камень в возникновении и прогрессировании МС у женщин. Несмотря на противоречивость взглядов на эстроген-заместительную терапию у постменопазуальных женщин с ССЗ и в связи с возможным увеличением сердечно-сосудистого риска, не исключается положительный эффект этой терапии у более молодых женщин с МС в постменопаузе [16].

По аналогии с ССЗ развитию и прогрессированию НАЖБП в менопаузе способствуют повышение массы тела, перераспределение жировой ткани в организме в сторону увеличения доли висцерального жира, угасание функции яичников со снижением синтеза эстрогенов, метаболические нарушения и пр. В свою очередь эстрогены оказывают гепатопротективное действие и способствуют снижению частоты НАЖБП у женщин в фертильном периоде. Среди возможных механизмов гепатопротективного действия эстрогенов на течение НАЖБП выделяют: усиление секреции инсулина, снижение оксидантного стресса, уменьшение воспаления, снижение прогрессирования фиброза, т. е. влияние на все стадии патогенеза НАЖБП [17].

В отношении НАЖБП было доказано, что ГЗТ снижает риск ее развития у женщин [18]. На экспериментальных моделях продемонстрировано, что уровень микросомального белка – переносчика триглицеридов, который препятствует накоплению жира в печени, выше у самок крыс, а его
протективные свойства утрачиваются после овариумэктомии [19]. В свою очередь нормальный уровень андрогенов также важен для оптимального поддержания липидного обмена. Исследования показывают, что гипогонадизм у мужчин способствует возникновению МС и НАЖБП [20].

У женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) часто выявляется НАЖБП, что можно объяснить наличием у этих заболеваний общего патогенетического механизма – инсулинорезистентности. Кроме того, не последнюю роль играют гормональные нарушения, ведь для СПКЯ характерна гиперандрогения. По результатам Cerda C. и соавт. (2007) у 41,5 % женщин с СПКЯ выявляется НАЖБП, причем 64 % из их числа имеют проявления НАСГ. Женщины с СПКЯ и НАЖБП отличаются более высоким уровнем инсулинорезистентности и более выраженным абдоминальным ожирением, чем пациентки без НАЖБП. Женщины с СПКЯ достоверно чаще страдают НАЖБП (41 против 19 %) и инсулинорезистентностью (63, против 35,5 %) по сравнении с группой контроля (р < 0,001) [21]. В связи с этим не только кардиологам необходимо исключать поражение печени у женщин с ССЗ, но и гинекологам следует проводить скрининг НАЖБП у своих пациенток.

Прогноз и лечение НАЖБП

Сведения о влиянии пола на течение, прогноз, прогрессирование фиброза печени при НАЖБП неоднозначны. Ludwig и соавт., которые ввел понятие НАЖБП в 1980 г., указывали, что женский пол является фактором риска развития фиброза печени [22]. В более поздних работах отсутствуют данные о вкладе женского пола в развитие фиброза печени. Четко установлено, что наличие абдоминального ожирения и МС усугубляет течение НАСГ. Продемонстрировано, что практически все компоненты МС являются факторами риска, способствующими формированию фиброза печени. Клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени при НАСГ следующие: возраст > 45 лет; индекс массы тела > 31,1 кг/м2 (мужчины) и > 32,3 кг/м2 (женщины); СД типа 2; артериальная гипертензия; повышение уровня С-пептида; AСТ/AЛТ > 1; АЛТ > 2 верхних границ нормы; гипертриглицеридемия > 1,7 ммоль/л [23–25]. Другие исследования свидетельствуют, что увеличение массы тела и фиброз портальных трактов, по данным биопсии печени, служат значимыми предикторами неблагоприятного течения НАЖБП с развитием цирроза печени [26].

С учетом новых данных, терапия НАЖБП не только позволяет улучшать состояние гепатоцитов, но и может повлиять на развитие, а также прогрессирование ССЗ. Во всех случаях необходимо начинать с нефармакологических методов лечения, ведь доказано, что диета и физические нагрузки способствуют снижению массы тела, повышению инсулиночувствительности, улучшению липидного профиля и снижению сердечно-сосудистого риска, а также улучшают гистологическую картину у больных НАЖБП, уменьшают выраженность воспаления при НАСГ [27]. Преодоление инсулинорезистентности при НАЖБП необходимо. В качестве инсулиносенситайзера при лечении НАЖБП в широкой клинической практике применяется препарат из группы бигуанидов – метформин. Для коррекции атерогенной дислипидемии, снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и параллельной терапии НАСГ назначается комбинация статинов с препаратами, улучшающими функцию печени.

Как самостоятельное направление может рассматриваться применение при НАЖБП “эссенциальных” фосфолипидов (ЭФЛ) [28]. Препараты ЭФЛ (Эссенциале форте Н) обладают способностью конкурентно замещать эндогенный фосфолипид фосфатидилхолин клеточных мембран, восстанавливают поврежденные мембранные структуры клетки за счет встраивания молекул ЭФЛ в мембраны и заполнения щелей в них, стимулируют синтез эндогенных фосфолипидов. Помимо мембраностабилизирующего эффекта препараты ЭФЛ повышают энзиматическую активность и текучесть биологических мембран, что приводит к нормализации их проницаемости и улучшению обменных процессов. ЭФЛ снижают степень окислительного стресса, обладают антиоксидантными свойствами, подавляют трансформацию клеток печени в фибробласты, что крайне актуально при НАСГ. Также ЭФЛ предупреждают трансформацию звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие и повышают активность коллагеназы, способствуют разрушению коллагена, тормозят фиброгенез, понижают синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, преимуществами препаратов ЭФЛ при назначении больным НАЖБП и ССЗ могут считаться улучшение функции рецепторов, в т. ч. инсулиновых; нормализация липидного обмена (снижают содержание холестерина и триглицеридов, повышают уровень липопротеидов высокой плотности за счет увеличения активности липопротеинлипазы, усиливающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности, и увеличения активности лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации холестерина в составе липопротеидов высокой плотности).

Препарат Эссенциале форте Н наиболее широко используется практикующими врачами и представляет собой наилучшую комбинацию ЭФЛ, активным действующим веществом которой является высокоочищенная фракция фосфатидилхолина. Фосфатидилхолин – универсальный фосфолипид, на долю которого приходится 80–90 % всех фосфолипидов клеточных мембран. В составе фосфатидилхолина выделяют 7 фракций с различным содержанием жирных кислот. В отличие от насыщенного или мононенасыщенного фосфатидилхолина только полиненасыщенный фосфатидилхолин, а точнее дилинолеоилфосфатидилхолин, обладает доказанной терапевтической активностью. Это отличие лежит в основе терапевтического преимущества препаратов на основе ЭФЛ с наибольшим содержанием именно фосфатидилхолина (Эссенциале Н, Эссенциале форте Н). Именно наличие полиненасыщенных жирных кислот в фосфатидилхолине позволяет противостоять разрушающему действию фосфолипазы А2 в двенадцатиперстной кишке, под действием которой в норме лецитин пищи расщепляется до холина [29]. Продолжительность лечения Эссенциале форте Н индивидуальна и зависит от характера клинического течения диффузного заболевания печени. Стандартная схема назначения Эссенциале форте Н – по 2 капсулы 3 раза в день. Рекомендуется курсовое лечение по 3 месяца (3–4 раза в год) или длительное (в течение 6–12 месяцев).

Заключение

Таким образом, для пациентов с НАЖБП характерен повышенный сердечно-сосудистый риск. Проблема влияния женского пола на развитие ССЗ и НАЖБП крайне актуальна, т. к. с наступлением менопаузы или при наличии гинекологической патологии риск развития данных заболеваний резко возрастает. Будущее женского здоровья связано с дальнейшим изучением половых особенностей течения НАЖБП и ССЗ и разработкой гендер-специфических рекомендаций по лечению.