Успехи противоопухолевой лекарственной терапии в последние годы несомненны. “Генеральной линией” развития химиотерапии (ХТ) является достижение высокой эффективности в сочетании с минимальной токсичностью лечения. Снижение токсичности играет ключевую роль в улучшении качества жизни пациентов.

В течение всех лет существования цитостатической ХТ тошнота и рвота воспринимаются пациентами как наиболее тягостное осложнение лечения. Несмотря на прогресс, достигнутый за последние 20 лет, до 10 % больных отказываются от ХТ или прерывают ее преждевременно из-за развития тошноты и рвоты. Тошнота и рвота значительно ухудшают качество жизни больного и снижают его эмоциональный статус. Следствием тошноты и рвоты являются недостаточное питание, обезвоживание, нарушение водно-электролитного баланса.

Проведение успешной противорвотной (ПРТ; антиэметической) терапии является неотъемлемой и важной составляющей любой цитостатической терапии. Профессиональные сообщества онкологов уделяют пристальное внимание этой проблеме и подчеркивают большое значение информированности врачей о лучших режимах ПРТ. С 1990-х гг. регулярно проводятся международные консенсусные конференции, результатом которых является выработка регулярно обновляемых рекомендаций по оптимальной терапии тошноты и рвоты.

Тошнота и рвота, индуцированные ХТ, подразделяются на 3 группы: острая (в течение 24 часов после начала ХТ), отсроченная (возникающая через 24 часа и более после проведения ХТ) и предварительная (возникает до начала ХТ). Эметогенность обычно оценивают по способности вызывать острую тошноту и рвоту при однократном введении цитостатика. Важно внимательно оценивать степень эметогенности при пероральной цитостатической и таргетной терапии, когда препараты применяют ежедневно и различие между острой и отсроченной тошнотой и рвотой теряется.

Патогенез тошноты и рвоты

Ключевую роль в развитии острой тошноты и рвоты играет нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин – 5-НТ), высвобождение которого из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки тонкой кишки происходит при воздействии цитостатиков. Серотонин воздействует на 5-НТ3рецепторы триггерной зоны, импульсы из которой передаются в центр рвоты центральной нервной системы, что приводит к развитию тошноты и рвоты. Большинство 5-НТ₃-рецепторов локализуется в центральных структурах мозга, на блуждающем нерве и нейронах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Большое значение имеет также воздействие на рецепторы 5-НТ4, дофаминовые рецепторы. Другим решающим механизмом развития тошноты и рвоты является стимуляция субстанцией Р нейрокининовых рецепторов 1-го типа (NK1) [1–3]. Причиной развития тошноты и рвоты также могут быть: метастатическое поражение головного мозга, метаболические нарушения, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, прием нестероидных противовоспалительных средств, опиатов, антикоагулянтов, антихолинергических средств и др.

Уровень эметогенности цитостатиков зависит от дозы и пути их введения. Было показано, что внутривенный капельный путь введения уменьшает эметогенность препаратов по сравнению с болюсным введением [4]. Тошнота и рвота также зависят от особенностей самих пациентов. Отмечено, что риск тошноты и рвоты увеличивается при недостаточном контроле предыдущей ХТ, ему наиболее подвержены женщины и больные моложе 65 лет, а также пациенты, редко употребляющие алкоголь [5, 6].

Наиболее значимым фактором, увеличивающим риск развития отсроченной рвоты, является наличие острой тошноты и рвоты. У пациентов, испытывавших рвоту в первые 24 часа после проведения ХТ, риск развития отсроченной рвоты в 3–4 раза выше по сравнению с больными, не имевшими острой рвоты [7]. После перенесения острой и отсроченной рвоты у пациента на последующих циклах может появиться рефлекторная предварительная рвота при виде палаты, медперсонала, шприца и т. п.

Hesketh P.J. и соавт. [2] предложили определять степень эметогенности, исходя из риска развития острой рвоты при использовании цитостатика в монотерапии, с учетом дозы и путей введения без антиэметической профилактики. Цитостатические средства делятся по степени потенциальной эметогенности на высокоэметогенные, среднеэметогенные, низкоэметогенные, минимально эметогенные (табл. 1 на вклейке). Следует отметить, что пероральные препараты часто назначают в течение нескольких дней или недель и степень их эметогенности указана только для начального периода приема.

Принципы антиэметической терапии, противорвотные средства

Целью адекватной ПРТ при проведении цитостатической терапии являются предупреждение и купирование острой тошноты и рвоты, предупреждение и купирование отсроченной тошноты и рвоты и предупреждение формирования рефлекторной предварительной рвоты. Для профилактики и терапии тошноты и рвоты используют антагонисты рецепторов дофамина D₂ (обычно при терапии рефрактерной тошноты и рвоты), антагонисты рецепторов серотонина 5-HT₃, кортикостероиды, блокаторы NK1.

Антагонисты 5-HT₃-рецепторов

Основной группой препаратов для профилактики и терапии острой тошноты и рвоты являются антагонисты рецепторов серотонина типа 3 (5-HT₃-рецепторов). К данной группе относятся: гранисетрон (Китрил), трописетрон, ондансетрон и не нашедший широкого применения в Российской Федерации доласетрон. Все препараты выпускаются в формах для инъекций, приема внутрь, а ондансетрон производится также в суппозиториях.

Сравнительные исследования показали, что гранисетрон превосходит ондансетрон и трописетрон по степени антагонизма в отношении 5-HT₃-рецепторов, обладает большей селективностью к 5-HT₃-рецепторам, в то время как ондансетрон и трописетрон обладают сродством и к другим рецепторам, включая 5-HT_1a, 5-HT₂, α₁-, α₂- и s-адренергические, дофаминовые D₂, опиоидные и бензодиазепиновые [8–10]. Обладая высоким сродством к 5-HT₃-рецепторам энтерохромофинных клеток, гранисетрон в отличие от ондансетрона способен блокировать высвобождение серотонина еще до его поступления в кровоток [11, 12]. В клинических исследованиях установлено, что при условии применения в биоэквивалентных дозах (табл. 2 на вклейке) гранисетрон, трописетрон и ондансетрон обладают сравнимой антиэметогенной активностью, лечебный эффект достигается в 80–90 % наблюдений при умеренно эметогенной и в 49–72 % наблюдений при высокоэметогенной терапии цисплатином [13]. Исследования показали клиническую эффективность гранисетрона у больных, не ответивших на терапию ондансетроном.

Достоинством ингибиторов 5-HT₃-рецепторов является отсутствие экстрапирамидных расстройств и влияния на функцию сердечно-сосудистой системы, печени и почек, что позволяет использовать данную группу препаратов у пациентов с сопутствующей патологией.

Принципы назначения ингибиторов 5-HT₃-рецепторов для предотвращения острой тошноты и рвоты при высокоэметогенной терапии были сформулированы на консенсусных конференциях:

• использование наименьшей из эффективных, по данным клинических исследований, дозы антагониста 5-HT₃-рецепторов;
• наиболее эффективно (по сравнению с продленной инфузией или введением несколько раз в сутки) однократное введение перед ХТ;
• в контролируемых исследованиях антиэметическая эффективность всех антагонистов 5-HT₃-рецепторов сопоставима (при использовании в биологически эквивалентных дозах);
• внутривенное и пероральное применение препаратов одинаково эффективно и безопасно (при использовании в рекомендуемых дозах);
• во всех случаях антагонисты 5-HT₃-рецепторов должны использоваться с дексаметазоном.

Глюкокортикоиды

Механизм противорвотного действия глюкокортикоидов до конца не ясен. Предполагают, что он связан с изменением активности простагландинов в головном мозге. При лечении противоопухолевыми средствами с умеренным эметогенным риском глюкокортикоиды иногда применяют в качестве монотерапии, но чаще их используют в составе комбинаций [14]. Глюкокортикоиды уменьшают число эпизодов тошноты и рвоты или полностью их устраняют. У некоторых пациентов они также улучшают настроение и создают субъективное ощущение благополучия или даже эйфории, хотя в некоторых случаях могут, напротив, вызывать депрессию и беспокойство. В комбинации с высокими дозами метоклопрамида глюкокортикоиды способны уменьшать его побочные эффекты, например частоту эпизодов диареи.

Наиболее изученным препаратом этого ряда является дексаметазон. Кортикостероиды эффективны в виде монотерапии, но также способны потенцировать действие антагонистов 5-НТ₃-рецепторов. В ряде исследований добавление дексаметазона к гранисетрону, трописетрону и ондансетрону повышало число пациентов с полным контролем острой тошноты и рвоты при высокоэметогенных курсах ХТ на 25–30 % [15]. Внутривенно его следует вводить в течение 10–15 минут, т. к. при быстром введении могут возникать побочные эффекты: генерализованное ощущение тепла, чувство покалывания или жжения в гортани и острая транзиторная боль в области промежности или прямой кишки [16, 17]. Глюкокортикоиды нельзя использовать в течение длительного времени в связи с высоким риском развития побочных эффектов: иммуносупрессии, слабости проксимальных мышц, асептического некроза трубчатых костей, формирования катаракты, развития гипергликемии и диабета, угнетения коры надпочечников с развитием гипокортицизма, летаргии, прибавки массы тела, раздражающего действия на ЖКТ, беспокойства, изменения настроения и развития психоза. Оптимальная доза дексаметазона при использовании его в комбинации с антагонистами 5-HT₃-рецепторов у пациентов, получающих цисплатин, составляет 20 мг внутривенно. Именно эта доза была рекомендована при проведении высокоэметогенной терапии.

Селективные блокаторы NK₁-рецепторов

Сравнивая предыдущие и действующие в настоящее время рекомендации ASCO (American Society of Clinical Oncology), MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) по профилактике тошноты и рвоты, обусловленных ХТ, можно сказать, что важнейшим изменением в данной области за прошедшие 5 лет является появление принципиально нового противорвотного препарата. Предыдущие рекомендации предусматривали применение комбинации антагониста 5-НТ₃-рецептора и дексаметазона в качестве режима выбора для профилактики острой рвоты у пациентов, получающих цисплатин (и другие высокоэметогенные препараты) [1, 18, 19]. Рекомендации были изменены из-за получения данных об эффективности нового класса противорвотных препаратов, являющихся селективными блокаторами NK₁-рецепторов. Апрепитант – первый и пока единственный коммерчески доступный препарат этой группы. Является препаратом перорального приема в желатиновых капсулах, биодоступность составляет 60–65 %, эффективность не зависит от приема пищи, период полувыведения – 9–13 часов, элиминируется с калом (85 %) и мочой (5 %).

Метаболизм апрепитанта осуществляется в печени под воздействием фермента CYP3A4, при этом апрепитант является умеренным ингибитором CYP3A4, что может приводить к изменению обмена препаратов, метаболизирующихся той же системой. Апрепитант не влияет на фармакокинетику 5-HT3-антагонистов, но повышает концентрацию кортикостероидов в плазме крови в 2 раза. Именно этим продиктована необходимость снижения дозы дексаметазона на 50 % при одновременном назначении апрепитанта. В связи со способностью препарата снижать концентрацию варфарина при одновременном назначении апрепитанта и варфарина необходим регулярный контроль уровня международного нормализованного отношения.

Наиболее активно данный препарат изучали с целью предотвращения рвоты, индуцируемой введением цисплатина (высокоэметогенная терапия). В клиническом исследовании II фазы была продемонстрирована его высокая эффективность при высокоэметогенной терапии (доза цисплатина – 50–100 мг/м²). Монотерапия апрепитантом была сравнимой с эффективностью 32 мг ондансетрона при контроле острой рвоты (37 и 52 % больных) и более эффективной при контроле отсроченной рвоты (72,4 и 30,4 %; р = 0,005) [20]. Ряд рандомизированных двойных слепых исследований II фазы показал, что препарат увеличивает противорвотную активность стандартной комбинации, ранее использованной для профилактики тошноты и рвоты после высокоэметогенной ХТ (антагонист 5-НТ₃-рецепторов + дексаметазон) [21, 22]. Применение препарата в дозе 125 мг перорально перед ХТ оказалось наиболее благоприятным по соотношению риск/эффективность для предотвращения острой рвоты после ХТ цисплатином [23]. В связи с этим дозы 125 мг до начала ХТ и 80 мг во 2-й и 3-й дни использовали в дальнейшем в исследованиях III фазы и рекомендовали для клинического применения. Результаты основных исследований приведены в табл. 5. Дополнительный анализ подтвердил, что добавление апрепитанта значительно увеличивает эффективность ПРТ и на протяжении последующих 5 циклов ХТ [26]. Предотвращение острой рвоты с помощью апрепитанта одновременно является профилактикой отсроченной рвоты. Комбинированный анализ этих двух исследований показал, что добавление апрепитанта к режиму профилактики отсроченной рвоты увеличивает его эффективность у больных, как имевших, так и не имевших острую рвоту [27]. У больных, имевших острую рвоту, отсроченная рвота развивалась в 85 и 68 % случаев (контрольная группа и группа апрепитанта соответственно). У пациентов без острой рвоты отсроченная рвота наблюдалась в 33 и 17 % случаев (контрольная группа и группа апрепитанта соответственно). В отсутствие острой рвоты вероятность отсроченной рвоты была на 15 % меньше (p < 0,01) [27].

Таблица 5. Клинические исследования апрепитанта.

Результаты исследования III фазы NTC00090207 продемонстрировали преимущество комбинации апрепитант + дексаметазон по сравнению с ондансетрон + дексаметазон, используемых для профилактики отсроченной тошноты и рвоты. Контроль отсроченной тошноты и рвоты составил 74 против 63 % (p = 0,004) [28]. Результатом данных исследований стало включение трехкомпонентой схемы (с апрепитантом) в рекомендации MASCC и ASCO [9, 29, 30].

В связи с отсутствием публикаций по поводу поиска оптимальной дозы апрепитанта для профилактики отсроченной рвоты, индуцированной цисплатином, апрепитант нужно применять в дозе 80 мг в виде одной пероральной дозы на 2-й или 3-й день после введения цисплатина (режим, использовавшийся в регистрационном исследовании препарата).

Современные рекомендации по проведению ПРТ

Стандартной ПРТ для пациентов, получающих среднеэметогенную ХТ, является комбинация 5-НТ₃-антагониста и дексаметазона [18]. Включение в схемы ПРТ кортикостероидов значительно усиливает антиэметическую активность блокаторов 5НТ₃-рецепторов.

Kirchner V. и соавт. [24] провели рандомизированное двойное слепое исследование эффективности гранисетрона + плацебо и гранисетрона в комбинации с дексаметазоном у 110 больных, получавших среднеэметогенную ХТ. Во 2-м цикле химиотерапии было произведено перекрестное назначение антиэметиков. Гранисетрон назначали в дозе 3 мгвнутривенно 5 дней в течение цикла химиотерапии, дексаметазон – 20 мг. После 1-го курса ХТ противорвотный эффект был достигнут у 87 % больных, получавших гранисетрон и дексаметазон, и у 70 % пациентов в группе гранисетрон + плацебо. После перекрестной смены антиэметиков на 2-м курсе ХТ противорвотный эффект наблюдался в 73 и 62 % случаев. Оценивая эффективность схемы гранисетрон + дексаметазон и гранисетрон + плацебо, исследователи подчеркивают целесообразность сочетания гранисетрона с дексаметазоном, т. к. контроль рвоты составил 80,6 и 65,3 % соответственно (разница статистически значима). Таким образом, комбинация гранисетрона и дексаметазона приводит к значительному повышению противорвотного эффекта.

На основании исследования Warr D.G. и соавт. рекомендации были дополнены новой информацией: женщины, получающие комбинацию антрациклина и циклофосфамида, имеют высокий риск развития тошноты и рвоты (хотя формально оба препарата относятся к среднеэметогенным). В данном двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали стандартный режим (ондансетрон 8 мг до и 8 мг через 8 часов после ХТ + дексаметазон 20 мг в день 1-й и ондансетрон 8 мг дважды в сутки во 2-й и 3-й дни) с режимом, предусматривавшим применение трехкомпонентной ПРТ (апрепитант 125 мг + дексаметазон 12 мг + ондансетрон 8 мг до и 8 мг через 8 часов после ХТ в 1-й день, апрепитант 80 мг во 2-й и 3-й дни). В исследование были включены 866 больных раком молочной железы, получавших ХТ циклофосфамидом ± доксорубицин (режим АС) или эпирубицин [30]. Полный контроль рвоты в группе, получавшей апрепитант, был выше, чем в контрольной группе (51 и 43 % соответственно). Полный контроль в 1-й день также был выше в группе, получавшей апрепитант (76 и 69 % соответственно). Применение апрепитанта в качестве части режима, включавшего дексаметазон и 5-НТ3-антагонист, ассоциировалось с лучшим контролем отсроченной тошноты и рвоты (полный контроль – 55 против 49 % в 2–5-й дни [30]. Побочные эффекты между режимами существенно не различались. Преимущество апрепитанта сохранялось на протяжении всего исследования (4 цикла ХТ) [31].

Основываясь на данных этого исследования, консенсусная конференция рекомендовала использовать тройную комбинацию (дексаметазон + апрепитант + 5-НТ₃-антагонист) для предотвращения острой рвоты и тошноты у этих пациенток [19]. В то же время до сих пор не было проведено исследований по эффективности и безопасности апрепитанта у пациентов, получающих среднеэметогенную химиотерапию другими режимами. У этих больных комбинация 5-НТ3антагониста и дексаметазона должна оставаться стандартом для профилактики острой тошноты и рвоты (табл. 3 и 4 на вклейке).

Развившуюся отсроченную тошноту и рвоту можно в определенной степени уменьшить, назначив дексаметазон или его комбинацию с метоклопрамидом. Антагонисты 5HT₃-рецепторов в данном случае неэффективны [32].

Появление нового антагониста 5-НТ₃-рецепторов палоносетрона на сегодняшний день не принесло выраженных изменений в клинические рекомендации. Палоносетрон – новый антагонист 5-НТ₃-рецепторов, имеющий более продолжительный период полужизни и выраженную связь с рецепторами по сравнению с другими 5-НТ₃-антагонистами. В двух исследованиях у пациентов, получавших среднеэметогенную ХТ, палоносетрон в дозе 0,25 мг показал большую или равную активность по сравнению с доласетроном и ондансетроном для контроля как острой, так и отсроченной рвоты [33, 34]. В то же время ни в одном из этих исследований в комбинации с антагонистами 5-НТ₃-рецепторов не использовались кортикостероиды. Кроме того, отмечено весьма необычное наблюдение – большая доза палоносетрона, хотя и превосходила по эффективности препараты сравнения, обладала меньшей активностью, чем более низкая исследуемая доза палоносетрона.

Таким образом, в отсутствие дексаметазона в режиме профилактики острой рвоты палоносетрон в дозе 0,25 мг был одинаково эффективным или превосходил другие 5-НТ₃-антагонисты. В то же время преимущество препарата при использовании, согласно рекомендациям консенсуса в комбинации с дексаметазоном, показано не было. Как и в исследованиях с другими препаратами, вполне возможно, что лучший контроль острой рвоты во многом обусловливал меньшую частоту развития рвоты отсроченной. В связи с этим сохраняется рекомендация о равной эффективности всех антагонистов 5-НТ₃-рецепторов.

Новые противорвотные препараты, такие как оланзапин (блокатор дофаминовых, серотониновых, мускариновых и гистаминовых рецепторов), могут также рассматриваться как возможный вариант лечения рефрактерной рвоты [35].

Чрезвычайно интересным с точки зрения контроля тошноты и рвоты при проведении длительной ХТ представляется появление новой формы гранисетрона – трансдермальной системы (Sancuso) со скоростью поступления препарата 3,1 мг за 24 часа. Трансдермальная форма (пластырь) гранисетрона была одобрена FDA (Food and Drug Administration) в сентябре 2008 г. Пластырь приклеивается на кожу за 24–48 часов до начала ХТ, удаляется не ранее, чем через 24 часа после проведения ХТ, и может оставаться на коже в течение 7 дней [36].

Предшествующие тошнота и рвота представляют собой условный рефлекс на ХТ (и/или сопутствующие ей манипуляции, обстановку и т. д.). Рвота возникает, как правило, перед повторным курсом ХТ в ответ на появление ощущений, связанных с этим циклом: запаха, вида процедурной. Ожидаемая тошнота отмечается примерно у 29 % пациентов, получающих ХТ, т. е. практически у каждого третьего больного, в то время как ожидаемая рвота – у 11 %, т. е. примерно у каждого десятого. При развитии ожидаемой рвоты противорвотные препараты, как правило, неэффективны. По данным ранних исследований, до20 % больных к 4-му и последующим циклам ХТ имели предшествующую рвоту [8, 37, 38]. Более современные исследования показали, что частота предшествующей тошноты и рвоты гораздо меньше, чем отмечали в ранних наблюдениях, в которых использовались менее эффективные режимы профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты (менее 10 и 2 % соответственно). Риск развития предшествующей тошноты и рвоты увеличивается по мере возрастания числа циклов ХТ, полученных пациентом, и может сохраняться на протяжении длительного времени после окончания химиотерапии. В случае отсутствия острой или отсроченной тошноты и рвоты развитие предшествующей рвоты маловероятно. В настоящее время при развитии предшествующей рвоты рекомендуется назначать лоразепам и проводить аутотренинг.

Выводы

Трехкомпонентная схема профилактической терапии (5-НТ3-антагонист + кортикостероид + апрепитант) в рандомизированных исследованиях показала статистически значимые преимущества в контроле тошноты и рвоты при проведении высокоэметогенной терапии.

Гранистерон (Китрил) является высокоэффективным препаратом для профилактики тошноты и рвоты у больных, получающих как высоко-, так и среднеэметогенную ХТ. Кроме того, высокая частота полного купирования тошноты и рвоты достигается как при внутривенном введении, так и при приеме гранистерона внутрь. Это значительно облегчает лечение, улучшает качество жизни больных, что подтверждают сами пациенты. Появление новой трансдермальной формы гранисетрона, возможно, позволит достигнуть лучшего контроля тошноты и рвоты при проведении многодневной ХТ.