Possibilities of using a fixed combination of alogliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes mellitus in everyday clinical practice


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2024.2.99-104

Elsukova O.S., Nikitina E.A., Chuprova A.V., Kaysina O.A.

Kirov State Medical University, Kirov, Russia
Background. Due to the progressive course of type 2 diabetes mellitus (DM2), not all patients can achieve target levels of carbohydrate metabolism during monotherapy with glucose-lowering drugs.
Objective. Evaluation of the indicators of carbohydrate metabolism in DM2 patients using a fixed combination of alogliptin and pioglitazone in everyday clinical practice.
Methods. 30 DM2 patients aged from 22 to 72 years (mean age – 50.9±11.4 years) were examined. The state of carbohydrate metabolism was assessed by the of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting glycemia and postprandial glycemia levels. The studied parameters were recorded initially and over time after 6 months against the background of combination therapy with alogliptin 25 mg/day and pioglitazone 30 mg/day, with addition of metformin at a dose of 2000 mg/day. The development of symptomatic hypoglycemic conditions and severe hypoglycemia was analyzed.
Results. By the end of the follow-up period, an improvement was noted in all indicators of carbohydrate metabolism – HbA1c decreased from 9.0±1.6 to 6.7±0.7% (p<0.001), fasting glycemia – from 9.1±1.7 to 6, 1±0.8 mmol/l (p<0.001), postprandial glycemia – from 10.3±2.3 to 7.8±0.7 mmol/l (p<0.001). No hypoglycemic conditions or severe hypoglycemia were recorded.
Conclusion. The results of the study confirm the effectiveness and safety of the use of fixed combination of alogliptin 25 mg and pioglitazone 30 mg in DM2 patients in everyday clinical practice.

Введение

Проблема СД2 не теряет актуальности в современном мире, что обусловлено, с одной стороны, постоянно возрастающим числом людей, страдающих этим заболеванием, с другой – хроническим характером течения болезни с развитием микро- и макрососудистых осложнений. По данных экспертов Международной федерации диабета, в 2021 г. в мире насчитывалось примерно 537 млн больных диабетом, а к 2045 г. эта цифра может увеличиться практически в 2 раза – до 783 млн (на 46%) [1]. При этом следует отметить, что более 90% случаев приходится на СД2. В настоящее время СД2 рассматривается как многофакторное заболевание, основу которого составляет инсулинорезистентность в сочетании с нарастающим снижением функции β-клеток поджелудочной железы. Другими важными патофизиологическими механизмами, способствующими развитию и прогрессированию гипергликемии, являются нарушение секреции инкретинов, усиление реабсорбции глюкозы почками, повышенная секреция глюкагона α-клетками поджелудочной железы и избыточная продукция глюкозы печенью [2]. Основная цель лечения СД2 – достижение целевых показателей углеводного обмена, предотвращение развития или замедление прогрессирования осложнений, а также поддержание качества жизни [3]. Хорошо известно, что в силу прогрессирующего течения СД2 далеко не все пациенты могут достигать целевых показателей углеводного обмена на фоне мототерапии, поэтому в этих случаях в последние годы все чаще обсуждается вопрос о более раннем назначении комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) с разным механизмом действия для лечения диабета [4]. На сегодняшний день доступно немалое количество комбинированных препаратов. В то же время предпочтительнее использовать те комбинации препаратов, которые воздействуют на большую часть звеньев патогенеза СД2, способствуют улучшению контроля гликемии без увеличения риска нежелательных явлений и обладают другими благоприятными эффектами. Выбор конкретной комбинации препаратов может зависеть от предпочтений пациента, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений диабета, риска гипогликемии, плейотропных эффектов препаратов, их побочных реакций [5]. Комбинация алоглиптина и пиоглитазона одновременно воздействует на разные звенья патогенеза диабета: устраняет инсулинорезистентность и улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы. Проведенными клиническими исследованиями достоверно доказано преимущество комбинированной терапии в устойчивом и безопасном улучшении гликемического контроля (за счет снижения уровня НbА1с и гликемии натощак) по сравнению с монотерапией [6]. Неподдельный интерес вызывает изучение влияния на показатели углеводного обмена, применения ФК алоглиптина и пиоглитазона в повседневной клинической практике ввиду недостаточного освещения данного вопроса в доступной литературе.

Цель исследования: оценить показатели углеводного обмена у пациентов с СД2 при применении ФК алоглиптина и пиоглитазона в повседневной клинической практике.

Материал и методы

Дизайн исследования

В открытом одноцентровом проспективном нерандомизированном исследовании в эндокринологическом отделении КОГБУЗ «ККБ № 7 им. В.И. Юрловой» проведено обследование 30 больных СД2 (18 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 22 до 72 лет (средний возраст – 50,9±11,4 года). Применялся произвольный способ формирования выборки.

Критерии соответствия

Критерии включения: возраст пациентов старше 18 лет, наличие в анамнезе СД2, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: СД 1 тип, острые осложнения СД, хроническая сердечная недостаточность (I–IV функциональные классы по NYHA), тяжелая печеночная и почечная недостаточность, тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации, онкологические и аутоиммунные заболевания, психические заболевания, острый панкреатит, макрогематурия неясной этиологии.

Условия проведения

Исследование проведено на базе эндокринологического отделения КОГБУЗ «ККБ № 7 им. В.И. Юрловой», г. Киров. Были отобраны пациенты, удовлетворяющие критериям включения и исключения.

Продолжительность исследования

Период наблюдения: 01.09.2023–31.01.2024. В исследуемых группах оценивались показатели углеводного обмена при поступлении и на амбулаторном визите через 6 месяцев после начала применения алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг. Дополнительно проводился динамический анализ антропометрических показателей (масса тела, окружность талии [ОТ]).

Описание медицинского вмешательства

У всех включенных в исследование пациентов анализировали следующие данные: социально-демографические (пол, возраст), анамнестические (сопутствующие заболевания), антропометрические (рост, масса тела, ОТ, индекс массы тела [ИМТ]); лабораторные показатели (уровень глюкозы плазмы натощак [ГПН], уровень постпрандиальной глюкозы плазмы [ППГ], уровень HbA1c). Перед назначением ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг все пациенты получали метформин (средняя доза составила 2000 мг/сут.). Терапия метформином продолжалась в течение всего периода наблюдения. Дополнительно к метформину назначали ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг. Оценка динамики показателей углеводного обмена проводилась исходно и через 6 месяцев после начала применения ФК алоглиптина и пиоглитазона.

Основной исход исследования

В качестве конечных точек исследования применяли динамику уровней HbA1c, ГПН и ППГ через 6 месяцев после старта терапии ФК алоглиптином и пиоглитазоном. Дополнительно проводился динамический анализ антропометрических показателей (масса тела, ОТ), а также симптомных гипогликемических состояний (уровень глюкозы крови при самоконтроле <3,9 ммоль/л) и тяжелых гипогликемий на фоне проводимой терапии.

Методы регистрации исходов

Массу тела (кг) определяли утром натощак с использованием электронных напольных весов SECA Vogel and Halke Hamburg. Измерение ОТ проводили в средней точке между нижним краем последнего ребра и верхней частью подвздошного гребня. Определение уровня HbA1с осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии под высоким давлением: ГПН – глюкозооксидазным методом, ППГ – с помощью глюкометра OneTouch Verio Pro+. Подтверждение эпизода гипогликемии проводилось с использованием индивидуальных глюкометров, калиброванных по плазме крови.

Этическая экспертиза

Согласно протоколу № 3 заседания комитета по этике КОГБУЗ «ККБ № 7 им. В.И. Юрловой» от 26.08.2023, проведение исследования одобрено. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Данные из медицинских историй болезней вносили в Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp., США). Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы «Statistica for Windows ver. 10.0» («Stat Soft»). Нормальность распределения признаков проверялась критерием Колмогорова–Смирнова. Данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения [M±SD] в случае нормального распределения, при распределении, отличном от нормального, – в виде медианы (Me) и межквартильного размаха между 25-м и 75-м процентелями [Q1; Q3]. Качественные данные выражались в виде частот (n) и долей (%). Сравнение двух независимых выборок осуществлялось при помощи U-теста по методу Манна–Уитни. Различия считались значимыми при р<0,05.

Результаты

Исходные демографические и клинические характеристики пациентов представлены в табл. 1. У 10% больных встречалась диабетическая ретинопатия, у 3,3% – диабетическая нефропатия, у 10% – диабетическая полинейропатия нижних конечностей. Распространенность ожирения (ИМТ ≥30 кг/м2) среди обследуемых составила 63,3%, артериальной гипертензии – 86,7%. Атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, заболевания артерий нижних конечностей с симптоматикой) в исследуемой популяции не было.

101-2.jpg (64 KB)

Основные результаты исследования

Назначение ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг пациентам с СД2 привело к клинически и статистически значимому улучшению гликемического контроля (рис. 1). В конце периода наблюдения у всех включенных в исследование пациентов отмечено достоверное снижение уровня гликемии как натощак, так и через 2 часа после еды: средний уровень ГПН снизился с 9,1±1,7 ммоль/л по 6,4±0,6 (р<0,001), средний уровень ППГ – с 10,3±2,3 по 8,1±0,7 ммоль/л (р <0,001). Данное улучшение показателей гликемии сопровождалось клинически и статистически значимым снижением уровня HbA1c (рис. 2). За 6 месяцев наблюдений средний уровень HbA1c снизился с 9,0±,1,6 по 7,3±0,7% (р=0,001), при этом 73% пациентов достигли целевого уровня HbA1c.

101-1.jpg (44 KB)

Все пациенты хорошо переносили терапию ФК алоглиптина и пиоглитазона. Ни одного случая симптомного гипогликемического состояния (уровень глюкозы крови при самоконтроле <3,9 ммоль/л) и тяжелой гипогликемии за время наблюдения зарегистрировано не было. Назначение ФК алоглиптина и пиоглитазона не приводило к увеличению массы тела и ОТ за период наблюдения (рис. 3).

102-1.jpg (47 KB)

Нежелательные явления

За период наблюдения нежелательных явлений зарегистрированы не было.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

В условиях повседневной клинической практики добавление к сахаро-снижающей терапии ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг пациентам с СД2 способствует достижению эффективного гликемического контроля при благоприятном профиле безопасности и переносимости. У всех пациентов к концу периода наблюдения зафиксировано достоверное улучшение показателей ГПН (р<0,001), ППГ (р<0,001) и HbA1c (р=0,001).

Обсуждение основного результата исследования

Хорошо известно, что СД2 является хроническим прогрессирующим нарушением углеводного обмена, распространенность которого неуклонно растет. В связи с прогрессирующим его течением многие пациенты не могут достигать целевых значений гликемического контроля на фоне монотерапии. В таких случаях наилучшим вариантом считается комбинированная терапия ПССП. На сегодняшний день доступно множество ФК ПССП. При этом преимущество имеют ФК с разными, но взаимодополняющими механизмами действия. Основные звенья патогенеза СД2 – инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток поджелудочной железы. Данные нарушения можно ослаблять, воздействуя на чувствительность клеток мышц и печени к инсулину, а также скорректировав дефицит инкретинов [7]. Комбинация ингибиторов дипептидилпептидазы-4 с тиазолидиндионами позволяет воздействовать на эти механизмы развития СД2, способствуя достижению и поддержанию целевых значений гликемического контроля. Эффективность и безопасность ФК алоглиптина и пиоглитазона подтверждают данные нескольких крупных исследований. В исследовании J. Rosenstock et al. (2010) с включением 655 пациентов с СД2 использование комбинации алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг к 26-й неделе привело к снижению уровня HbA1c в среднем на 1,7% по сравнению с исходным значением [8]. Нами был получен схожий результат: уровень HbA1c в среднем снизился на 1,68% (р=0,001). В работе, проведенной R.A. DeFronzo et al. (2012), с участием 1554 пациентов с СД2 на монотерапии метформином в дозе ≥1500 мг добавление алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг приводило к снижению уровня HbA1c на 1,4% (р<0,001) и ГПК в среднем на 2,5 ммоль/л (р<0,001) по сравнению с исходными данными [9]. В нашем же исследовании уровень ГПК в среднем снизился на 3,0 ммоль/л (р<0,001). При этом следует отметить, что важным аспектом для пациентов СД2 является нейтральность сахароснижающих препаратов в отношении массы тела. В исследовании С. Aoki et al. (2017) использование ФК алоглиптина и пиоглатазона в отношении пациентов с СД2 не приводило к увеличению массы тела за период наблюдения (71,8±13,1 против 71,4±13,0 кг, р=0,575) [10]. Результаты проведенной нами работы согласуются с данными исследования C. Aoki et al. (94,5 [88,2; 103,7] против 92,0 [84,5; 103,7] кг, р=0,270).

Ограничение исследования

Малая выборка пациентов, небольшая длительность наблюдения за испытуемыми и отсутствие рандомизации.

Заключение

Таким образом, результаты работы подтверждают эффективность и безопасность использования ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг пациентами с СД2 в повседневной клинической практике. Применение ФК алоглиптина и пиоглитазона в комбинации с метформином может быть рекомендовано не достигшим целевых значений гликемического контроля пациентам с СД2 в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам для улучшения показателей углеводного обмена.

 

Вклад авторов. Елсукова О.С. – научное руководство проводимым исследованием, анализ полученных данных, написание текста статьи и редактирование текста рукописи; Никитина Е.А. – обработка материала, статистический анализ полученных данных и написание текста статьи; Чупрова А.В. – создание электронной базы данных, обработка материала, статистический анализ полученных данных; Кайсина О.А. – создание электронной базы данных, дизайн исследования. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.


About the Autors


Corresponding author: Elena A. Nikitina, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Internal Medicine, Kirov State Medical University, Kirov, Russia; nikitinae1991@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа