Введение

Препаратами первого ряд для лечения шизофрении и шизоаффективных расстройств остаются нейролептики, или, как в настоящее время более употребительно, антипсихотики (АП). Однако, по разным оценкам, до трети пациентов дают неудовлетворительный отклик на их прием ввиду малой эффективности или серьезных осложнений [1].

Антигистаминные вещества фенотиазины послужили источником первого нейролептика хлорпромазина. Это в достаточной степени случайное открытие стало толчком к открытию и внедрению в повседневную психиатрическую практику АП первого поколения (типичных АП). К ним относятся производные фетотиазина, тиоксантена, бутирофенона и замещенные бензамиды. Галоперидол, наиболее мощный АП, остается эффективным средством купирования острых психозов с выраженной позитивной симптоматикой. Полагают, что в основе антипсихотического эффекта типичных АП лежит блокада дофаминовых D2-рецепторов. Установлено, что блокада 60–65% D2-рецепторов обусловливает оптимальный терапевтический эффект, тогда как блокада свыше 80% приводит к экстрапирамидным расстройствам (ЭР) и увеличению уровня пролактина [2].

Клозапин – первый представитель АП второго поколения, т.н. атипичных АП, отличающихся от АП первого поколения малой вероятностью ЭР и лучшей переносимостью. Препарат эффективен при шизофренических психозах, резистентных к терапии [3]. В 1993 г. FDA (Food and Drug Administration) зарегистрирован рисперидон, в 1996 г. – оланзапин, в 1997 г. – кветиапин, в 2001 г. – зипрасидон, в 2009 г. – азенапин и илоперидон [4]. В отличие от АП первого поколения атипичные АП взаимодействуют с целой гаммой нейрорецепторов: дофаминовыми D1, D2, D3 и D4, адренергическими a1и a2-, гистаминергическим H1, мускариновыми M1, M3 и M4, ионотропными NMDA и метаботропными глутаматергическими, а также серотонинергическими 5-HT1A,5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6 и 5-HT7 [5]. Столь широкий рецепторный профиль обусловливает массу мишеней, что приводит к различным эффектам, как благоприятным, так и нежелательным. К числу последних относятся увеличение массы тела и метаболический синдром [6].

Частичный агонист дофаминовых рецепторов арипипразол был введен в клиническую практику в 2002 г. Обладает специфическим профилем рецепторной активности: оккупация D2 может превышать 90%, не вызывая ЭР. Это означает, что при избытке дофамина арипипразол блокирует D2-рецепторы (антипсихотическое действие), а при дефиците этого нейромедиатора стимулирует их активирующее, антинегативное действие [7]. Схожим механизмом действия обладают брекспипразол, карипразин, брилароксазин – препараты, эффективные при рецидивах острого периода шизофрении [8, 9]. Все вышесказанное дало основание отнести эти АП к третьему поколению [10].

Стоит также упомянуть пимавансерин – селективный обратимый агонист-антагонист 5-HT2A, одобренный FDA для лечения психоза при болезни Паркинсона; предварительные исследования указывают на его эффективность при терапии негативной симптоматики шизофрении [11].

Новые антипсихотические препараты

Перейдем к рассмотрению более новых АП, таких как луматеперон (Caplyta) и комбинированный препарат Lybalvi, одобренных FDA для терапии шизофрении в 2019 и 2021 гг. соответственно.

Луматеперон (рис. 1), бутирофеноновый АП с хорошей переносимостью применяется при шизофрении и биполярном расстройстве [12]. Препарат обладает сравнимым высоким сродством к 5-HT2A и D2 и низким аффинитетом к α1 и гистаминергическим рецепторам, не вызывает ЭР и метаболических расстройств. Наиболее частые побочные эффекты – сонливость и сухость во рту [13].

Lybalvi представляет собой комбинацию широко известного АП оланзапина, и самидорфана (рис. 2), антагониста µ-, κи δ-опиоидов [14]. Основное предназначение самидорфана – блокирование увеличения массы тела, связанное с оланзапином, не оказывая влияния на антипсихотический эффект последнего [15].

Возможно, успех Lybalvi побудил к действию создателей KarXT (xanomeline-trospium). Это многообещающее лекарственное средство успешно прошло II фазу клинических испытаний и значительно снижает тяжесть симптомов у пациентов с шизофренией, что выражается в ощутимом снижении баллов PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) по сравнению с плацебо [16].

Препарат KarXT действует иначе, чем другие АП. Ксаномелин (рис. 3) является агонистом M1 и M4 мускариновых рецепторов. Однако при его приеме возникают неблагоприятные побочные эффекты, связанные с периферическими ацетилхолиновыми рецепторами. Троспия хлорид (рис. 4), полярный четвертичный амин – оральный пан-мускариновый антагонист, применяется при лечении гиперактивного мочевого пузыря. Комбинация из ксаномелина и троспиума сводит к минимуму побочные эффекты [17]. Компания-разработчик рассчитывает подать заявку на одобрение KarXT к середине 2023 г.

В настоящее время ряд веществ – кандидатов АП находится на разных фазах клинических испытаний [8]. Исход этих исследований прогнозировать трудно. Не так давно в свете глутаматергической гипотезы шизофрении большой интерес вызывал битоптерин (рис. 5). Битоптерин (RO4917838) – селективный ингибитор обратного захвата глицина, блокатор рецепторов глицина I типа. Никто до этого не испытывал АП с подобным механизмом действия – это было новым словом в психофармакологии. Битоптерин прошел I фазу, показал реальную эффективность во II фазе, однако не прошел III фазы клинических испытаний [18]. Также не удалось добиться успеха в продвижении LY2140023, селективного агониста метаботропных глутамат 2/3 (mGlu2/3) рецепторов, хотя первоначально были получены положительные результаты [19].

Заключение

Следует отметить, что на фоне впечатляющих успехов в онкологии поиск новых высокоэффективных препаратов в психиатрии не приносит подобных результатов. В связи с этим растет интерес к перепрофилированию: использовании известного лекарственного препарата, успешно применяемого в лечении одного заболевания, для профилактики и терапии другого, в т.ч. и шизофрении [20]. В качестве примеров укажем миноциклин [21] – полусинтетический антибиотик тетрациклиновой группы обширного круга действия, и целекоксиб [22] – селективный ингибитор циклооксигеназы.

Эти препараты обладают хорошей проходимостью через гематоэнцефалический барьер.

Финансирование. Выполняемая по госзаданию плановая НИР «Комплексный мониторинг параметров фармакокинетики и фармакодинамики при терапии психических заболеваний».