Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин в большинстве стран мира. В России ежегодно регистрируется более 75 тыс. новых случаев РМЖ. С 2000 г. абсолютное число новых случаев РМЖ возросло к 2019 г. на 64,8% [1, 2].

Метастатический РМЖ (мРМЖ) неизлечим, однако современные лечебные подходы позволяют получать длительную клиническую ремиссию. Сложившийся арсенал протвоопухолевых средств, активных в отношении РМЖ, включающих антрациклины, таксаны, производные платины, антиметаболиты, анти-HER2-препараты (трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб), антиэстрогены, ингибиторы ароматазы [ИА], постоянно пополняется. В практику входят новые перспективные препараты, такие какалпелисиб, иксабепилон, эрибулин, трастузумаб-эмтанзин (T-DM1), эверолимус. Сложившееся клиническое представление о различиях в клиническом течении опухолевого процесса и ответа на лечение получило объяснение на основе молекулярно-генетических исследований, характеризующих подтипы РМЖ по профилю экспрессии генов [3, 4]. Гормональные ER-рецепторположительные, HER2-отрицательные заболевания составляют более 70% случаев РМЖ [5, 6]. Для пациентов с ER-положительным, HER2отрицательным распространенным РМЖ лечение первой линии, рекомендованное экспертными руководствами, включает эндокринную терапию плюс ингибитор циклинзависимых киназ 4/6(CDK4/6) [7, 8]. Резистентность к эндокринной терапии остается распространенным явлением и может быть результатом гиперактивированной передачи сигналов пути PI3K, которая может возникать в результате мутаций в PIK3CA [9]. PIK3CA кодирует альфа-изоформу PI3K (p110α), и мутации в этом гене наблюдались примерно в 40% гормон-рецептор-позитивных, HER2-негативных распространенных формах РМЖ [5, 10, 11]. Пациентки с PIK3CA-мутированным гормональным рецептор-положительным, HER2отрицательным (ER+/HER2-) распространенным мРМЖ имеют худший прогноз, чем пациентки с заболеванием «дикого типа» [8]. Таким образом, существует потребность в терапии, направленной на устранение последствий мутации PIK3CA и обеспечение оптимального лечения после прогрессирования на фоне эндокринной терапии в сочетании с ингибитором CDK4/6.

Частота мутации PIK3CA при HR+ РМЖ составляет 32–40% [12, 13]. Ингибирование PI3K алпелисибом вызывает усиление транскрипции рецептора эстрогена в клетках РМЖ [14]. Таким образом, изученная стратегия представляет собой комбинацию ингибитора PI3K с гормональной терапией при HR+ РМЖ с мутацией PIK3CA для достижения более устойчивого терапевтического ответа по сравнению с одной эндокринной терапией [15].

Клинические испытания алпелисиба

Алпелисиб – пероральный, биодоступный, α-селективный ингибитор и деструктор PI3K, который продемонстрировал эффективность и управляемый профиль безопасности в комбинации с фулвестрантом в исследовании SOLAR-1 III фазы у пациентов с PIK3CA-мутированным заболеванием, которое прогрессировало во время или после предшествующей терапии ИА [5, 16, 17]. SOLAR-1 был ориентирован на популяцию пациенток с эндокринной резистентностью, включая тех, у кого рецидив заболевания возник во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии. Включение в исследование завершилось до внедрения лечения на основе ингибиторов CDK4/6 в качестве стандарта лечения в условиях первой линии, хотя у небольшой части пациентов с мутацией PIK3CA в SOLAR-1, ранее получавших ингибиторы CDK4/6 (n=20, 5,9%), выживаемость без прогрессирования заболевания была выше в группе алпелисиба+фулвестрант (n=9), чем в группе плацебо+фулвестрант (n=11; отношение рисков [ОР]=0,48, 95% ДИ: 0,17–1,36) [5, 18].

Механизмы резистентности и усиленного ответа на алпелисиб

Существует несколько механизмов резистентности к ингибиторам PI3K. Эффект изоформ-специфических ингибиторов PI3K, таких как алпелисиб, можно обойти, активируя другие изоформы и тем самым способствуя передаче сигналов по сигнальному пути PI3K/AKT/mTOR [19]. Дополнительные механизмы включают активацию нижестоящих компонентов пути, таких как AKT или mTOR [19].

Также было показано, что потеря PTEN служит причиной резистентности к ингибиторам PI3K. В одном исследовании проанализирована циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК) и опухолевая ткань пациентов с HR+/ HER2-негативным мРМЖ, которые участвовали в исследовании I/II фазы алпелисиба в комбинации с ИА [20]. Авторы стремились определить механизмы резистентности, которые могли бы объяснить: почему у части пациентов не было клинической пользы от алпелисиба и заболевание быстро прогрессировало после начала лечения? Клиническая польза наблюдалась только у пациентов с мутацией PIK3CA. Затем цДНК использовали для выявления мутаций PTEN у 25% пациенток. У трех из них была потеря PTEN в образцах до лечения, и у всех было быстрое прогрессирование заболевания после начала лечения алпелисибом и ИА. На моделях ксенотрансплантата опухоли также обнаружено, что мутации в ESR1 приводили к быстрому прогрессированию после начала терапии алпелисибом и ИА. Дальнейшее подтверждение идеи – это о том, что существует ли перекрестная связь между передачей сигналов PI3K, рецепторами эстрогена (ER) и мутациями в ESR1, которая может дополнительно способствовать устойчивости и прогрессированию заболевания [20]?

Существуют механизмы резистентности к алпелисибу, так же как и механизмы усиленного ответа на эту терапию. 10–15% всех мутантных опухолей PIK3CA при всех типах РМЖ содержат множественные мутации PIK3CA, в основном двойные [21]. Двойные мутации PIK3CA обычно обнаруживаются при HR+/HER2-негативном РМЖ. Было показано, что двойные мутации в цис-положении усиливают передачу сигналов нижестоящих компонентов пути PI3K и пролиферацию клеток/ опухоли по сравнению с одиночными мутациями. Проведен анализ цДНК из исследования SANDPIPER для выявления наличия мутаций PIK3CA. От пациенток с одной мутацией PIK3CA, получавших таселисиб, общая частота ответа составила 18,1%. Но от пациенток с множественными мутациями PIK3CA, получавших таселисиб, общая частота ответа составила 30,2% [21].

Суммируя приведенные выше данные можно предположить, что идентификация других мутаций (например, ESR1, PTEN) в дополнение к PIK3CA и количественная оценка мутаций PIK3CA могут быть необходимыми для создания индивидуальных терапевтических стратегий для пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ.

В исследовании II фазы BYLieve оценивались безопасность и активность алпелисиба в комбинации с летрозолом или фулвестрантом в отношении пациенток с прогрессирующим ER-позитивным, HER2-негативным мРМЖ с мутацией PIK3CA, который прогрессировал во время или после предыдущей терапии, включавшей ингибитор CDK4/6. Особый интерес представляют результаты когорты А, включившей пациенток, которые ранее получали ингибитор CDK4/6 плюс ингибитор ароматазы [22].

Известно, что BYLieve является первым проспективным клиническим исследованием, в котором изучалось использование алпелисиба в сочетании с фулвестрантом при прогрессирующем РМЖ с положительными гормональными рецепторами (HR+), отрицательным HER2 и мутацией PIK3CA, исключительно после применения ингибиторов CDK4/6. Первичная конечная точка исследования, оценивавшая долю пациенток, живых и не имевших прогрессирования заболевания через 6 месяцев, была достигнута. Побочные эффекты были управляемы, при этом диарея и гипергликемия были наиболее частыми наблюдаемыми нежелательными явлениями любой степени тяжести.

Результаты исследования BYLieve подтверждают целесообразность применения алпелисиба в сочетании с фулвестрантом для лечения прогрессирующего ER+/HER2РМЖ с мутацией PIK3CA, у пациентов после использования CDK4/6 ингибиторов [22].

Обсуждение

При анализе показателей общей выживаемости (ОS) в SOLAR-1 добавление алпелисиба к фулвестранту привело к увеличению медианы ОS на 7,9 месяца у пациенток с HR+/HER2-, PIK3CA-мутированными РМЖ. После более чем 3-летнего наблюдения в группе «алпелисиб плюс фулвестрант» продолжали лечение в 3 раза больше пациенток, чем в группе «плацебо плюс фулвестрант». Большее количество пациенток по-прежнему получали лечение в группе «алпелисиб плюс фулвестрант» с учетом неблагоприятного прогноза для этих пациенток с мутацией PIK3CA.

Исследование SOLAR-1 специально разработано для проспективной оценки алпелисиба – селективного ингибитора PI3Kα в комбинации с фулвестрантом у пациенток с HR+, HER2РМЖ, включая пациенток с/без PIK3CA-мутации. Продемонстрировано клинически значимое улучшение выживаемости (PFS) пациенток с мутацией PIK3CA. Важной частью дизайна исследования была оценка комбинации алпелисиба и фулвестранта у пациенток без мутации PIK3CA [23–25]. Критерии подтверждения эффективности не были соблюдены при добавлении алпелисиба к фулвестранту в когорте пациенток без PIK3CA-мутации, что свидетельствует о том, что мутация PIK3CA является предиктивным биомаркером активности алпелисиба [26].

Поскольку клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) дает наибольшую немедленную пользу для этих пациенток, оценка общей выживаемости (ОS) является важным клиническим вопросом. Проспективное исследование SOLAR-1 продемонстрировало примерно 8-месячное численное улучшение медианы общей выживаемости при добавлении алпелисиба к фулвестранту пациенткам с мутацией PIK3CA HR+, HER2-распространенного РМЖ.

Хотя применение ингибиторов циклин-зависимых киназ CDK4/6 является стандартом лечения, этого не было во время регистрации испытания SOLAR-1. Поэтому в исследование включено лишь малое число пациенток с мутациями PIK3CA и предшествовавшим лечением ингибитором CDK4/6 (n=20; 5,9%). В когорте А исследования BYLieve комбинация «алпелисиб плюс фулвестрант» оценивалась в отношении пациенток, которые запрогрессировали непосредственно перед началом или в ходе лечения ингибиторами CDK4/6+ИА. Алпелисиб+фулвестрант достиг своей первичной конечной точки в этой когорте: 50,4% пациенток (n=61; 95% ДИ: 41,2–59,6) остались живы без прогрессирования после 6 месяцев лечения; медиана ВБП составила 7,3 месяца (n=72; 95% ДИ: 5,6–8,3) [26].

Таким образом, взятые вместе, данные SOLAR-1 и когорты А BYLieve подтверждают целесообразность использования алпелисиба в сочетании с фулвестрантом пациентками с PIK3CA-мутантными HR+, HER2распространенным РМЖ независимо от предшествовавшей терапии ингибиторами CDK4/6. В SOLAR-1 у многих пациенток из когорты больных с мутацией PIK3CA наблюдалось агрессивное заболевание, которое было труднее лечить. Большинство (86%) пациенток, страдавших заболеванием, резистентны к стандартной эндокринной терапии, у половины были висцеральные метастазы в легкие/ печень, и примерно половина получала исследуемое лечение в качестве терапии второй линии. Подгрупповой анализ показателей общей выживаемости (ОВ) в когорте пациенток с PIK3CA-мутированным РМЖ продемонстрировал, что добавление алпелисиба к фулвестранту приводило к 14-месячному улучшению медианы общей выживаемости среди пациенток с метастазами в печень/легкие, у которых заболевание может быть более агрессивным. В соответствии с этими выводами наличие мутации PIK3CA, обнаруженной в опухолевой ткани или в плазме, может свидетельствовать о большей тяжести заболевания и целесообразности использования алпелисиба в сочетании с фулвестрантом, чем просто фулвестрантом.

Наиболее распространенными последующими видами терапии пациенток, прекративших исследуемое лечение, были химиои гормонотерапевтические методы лечения. Данные о безпрогрессивной выживаемости (ВБП 2) SOLAR-1 в этом исследовании, включившем ВБП 1+ВБП 2, свидетельствуют, что заболевание отвечает на последующие линии терапии. Химиотерапия может потребоваться в качестве следующего шага в лечении. В исследовании SOLAR-1 добавление алпелисиба к фулвестранту приводило к задержке медианы времени до химиотерапии (ТТС) на 8,5 месяцев по сравнению с применением только фулвестранта. Эти данные подтверждают, что опухоли могут отвечать на другие виды терапии после первичного прогрессирования заболевания при «подключении» алпелисиба к фулвестранту.

Профиль безопасности в SOLAR-1 соответствовал установленному профилю безопасности алпелисиба, в т.ч. наблюдаемому в первичном анализе. Нежелательные явления (НЯ), наблюдаемые при применении алпелисиба, соответствовали ожиданиям, исходя из его механизма действия (МОА), были обратимыми и поддавались лечению с помощью лекарств или корректировки дозы. Частота гипергликемии не увеличивалась при дополнительном наблюдении. Данные при более длительном наблюдении за сыпью, представляющей особый интерес, соответствовали предыдущим сообщениям, и большинство из них были явлением низкой степени тяжести. Недавний анализ ведения и ухода за пациентками в исследованиях SOLAR-1 и BYLieve показал, что профилактический прием антигистаминных препаратов снижает частоту возникновения и тяжесть сыпи; аналогичным образом лечение гипергликемии метформином приводило к меньшему количеству случаев прекращения лечения [27, 28]. Анализ безопасности SOLAR-1 показал, что частота прекращения лечения из-за НЯ любой степени (с 29,2 до 20,7%), включая гипергликемию любой степени (с 9,0 до 3,6%), снизилась у последних 50% рандомизированных пациентов по сравнению с первыми 50% рандомизированных [28]. Кроме того, в когорте А по BYLieve по сравнению с SOLAR-1 наблюдалось меньше случаев прекращения лечения из-за НЯ любой степени (20,5 по сравнению с 25%) и из-за гипергликемии любой степени (1,6 по сравнению с 6,3%), что указывает на то, что опыт мониторинга и управление НЯ улучшились благодаря лучшему обучению и внедрению раннего вмешательства и подробных стратегий управления [5, 27].

НЯ могут влиять на качество жизни, связанное со здоровьем (QoL), анализ исходов, сообщаемый пациентками, показал общее сохранение QoL и функционирования, несмотря на некоторые изменения в подшкалах и баллах симптомов в группе алпелисиб+фулвестрант (без значимых различий по сравнению с плацебо плюс фулвестрант) исследования SOLAR-1 [29].

Исследование SOLAR-1 фазы III показало почти 8-месячное численное удлинение медианы общей выживаемости (OB) при добавлении алпелисиба к фулвестранту и может быть связано с численно более длительной выживаемостью пациенток с более тяжелым заболеванием. Отмечается статистически и клинически значимое преимущество ВБП при использовании алпелисиба в сочетании с фулвестрантом пациентками с HR+/HER2распространенным РМЖ, у которых отмечалось прогрессирование или после предшествовавшей терапии на основе ИА и у которых прогноз был неблагоприятным из-за наличия мутации PIK3CA.