The role of alpelisib in the treatment of PIK3CA – a mutated breast cancer


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.11-12.106-110

V.F. Semiglazov, P.V. Krivorotko, A.V. Komyakhov, T.Yu. Semiglazova, L.P. Gigolaeva, T.T. Tabagua, M.D. Kazantseva, A.P. Tergoeva, D.G. Ulrikh, M.V. Chervyak, V.V. Klimenko, N.S. Amirov, E.K. Zhiltsova, V.V. Semiglazov

N.N. Petrov Research Institute of Oncology, St. Petersburg, Russia
Hormone-dependent (ER/PR-positive), human epidermal growth factor 2 receptor-negative (HR+/HER2 negative) breast cancer (BC) accounts for more than 70% of all BC cases. Significant progress in the treatment of HR+/HER2-negative metastatic breast cancer (mBC) has been made, in particular, more adapted and targeted treatments have been developed. Recently, a better understanding of the role of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in BC has led to the development of PI3K inhibitors that have proven effective in the treatment of HR+/HER2-negative mBC. The role of the PI3K/AKT/mTOR pathogenetic pathway in BC and treatment methods aimed at PI3K inhibition were studied. The development of the PI3K inhibitor alpelisib, indications for its use in HR+/HER2-negative mBC has been completed, safety and tolerability as well as the future direction of this therapy in the treatment of breast cancer are being discussed.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин в большинстве стран мира. В России ежегодно регистрируется более 75 тыс. новых случаев РМЖ. С 2000 г. абсолютное число новых случаев РМЖ возросло к 2019 г. на 64,8% [1, 2].

Метастатический РМЖ (мРМЖ) неизлечим, однако современные лечебные подходы позволяют получать длительную клиническую ремиссию. Сложившийся арсенал протвоопухолевых средств, активных в отношении РМЖ, включающих антрациклины, таксаны, производные платины, антиметаболиты, анти-HER2-препараты (трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб), антиэстрогены, ингибиторы ароматазы [ИА], постоянно пополняется. В практику входят новые перспективные препараты, такие какалпелисиб, иксабепилон, эрибулин, трастузумаб-эмтанзин (T-DM1), эверолимус. Сложившееся клиническое представление о различиях в клиническом течении опухолевого процесса и ответа на лечение получило объяснение на основе молекулярно-генетических исследований, характеризующих подтипы РМЖ по профилю экспрессии генов [3, 4]. Гормональные ER-рецепторположительные, HER2-отрицательные заболевания составляют более 70% случаев РМЖ [5, 6]. Для пациентов с ER-положительным, HER2отрицательным распространенным РМЖ лечение первой линии, рекомендованное экспертными руководствами, включает эндокринную терапию плюс ингибитор циклинзависимых киназ 4/6(CDK4/6) [7, 8]. Резистентность к эндокринной терапии остается распространенным явлением и может быть результатом гиперактивированной передачи сигналов пути PI3K, которая может возникать в результате мутаций в PIK3CA [9]. PIK3CA кодирует альфа-изоформу PI3K (p110α), и мутации в этом гене наблюдались примерно в 40% гормон-рецептор-позитивных, HER2-негативных распространенных формах РМЖ [5, 10, 11]. Пациентки с PIK3CA-мутированным гормональным рецептор-положительным, HER2отрицательным (ER+/HER2-) распространенным мРМЖ имеют худший прогноз, чем пациентки с заболеванием «дикого типа» [8]. Таким образом, существует потребность в терапии, направленной на устранение последствий мутации PIK3CA и обеспечение оптимального лечения после прогрессирования на фоне эндокринной терапии в сочетании с ингибитором CDK4/6.

Частота мутации PIK3CA при HR+ РМЖ составляет 32–40% [12, 13]. Ингибирование PI3K алпелисибом вызывает усиление транскрипции рецептора эстрогена в клетках РМЖ [14]. Таким образом, изученная стратегия представляет собой комбинацию ингибитора PI3K с гормональной терапией при HR+ РМЖ с мутацией PIK3CA для достижения более устойчивого терапевтического ответа по сравнению с одной эндокринной терапией [15].

Клинические испытания алпелисиба

Алпелисиб – пероральный, биодоступный, α-селективный ингибитор и деструктор PI3K, который продемонстрировал эффективность и управляемый профиль безопасности в комбинации с фулвестрантом в исследовании SOLAR-1 III фазы у пациентов с PIK3CA-мутированным заболеванием, которое прогрессировало во время или после предшествующей терапии ИА [5, 16, 17]. SOLAR-1 был ориентирован на популяцию пациенток с эндокринной резистентностью, включая тех, у кого рецидив заболевания возник во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии. Включение в исследование завершилось до внедрения лечения на основе ингибиторов CDK4/6 в качестве стандарта лечения в условиях первой линии, хотя у небольшой части пациентов с мутацией PIK3CA в SOLAR-1, ранее получавших ингибиторы CDK4/6 (n=20, 5,9%), выживаемость без прогрессирования заболевания была выше в группе алпелисиба+фулвестрант (n=9), чем в группе плацебо+фулвестрант (n=11; отношение рисков [ОР]=0,48, 95% ДИ: 0,17–1,36) [5, 18].

Механизмы резистентности и усиленного ответа на алпелисиб

Существует несколько механизмов резистентности к ингибиторам PI3K. Эффект изоформ-специфических ингибиторов PI3K, таких как алпелисиб, можно обойти, активируя другие изоформы и тем самым способствуя передаче сигналов по сигнальному пути PI3K/AKT/mTOR [19]. Дополнительные механизмы включают активацию нижестоящих компонентов пути, таких как AKT или mTOR [19].

Также было показано, что потеря PTEN служит причиной резистентности к ингибиторам PI3K. В одном исследовании проанализирована циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК) и опухолевая ткань пациентов с HR+/ HER2-негативным мРМЖ, которые участвовали в исследовании I/II фазы алпелисиба в комбинации с ИА [20]. Авторы стремились определить механизмы резистентности, которые могли бы объяснить: почему у части пациентов не было клинической пользы от алпелисиба и заболевание быстро прогрессировало после начала лечения? Клиническая польза наблюдалась только у пациентов с мутацией PIK3CA. Затем цДНК использовали для выявления мутаций PTEN у 25% пациенток. У трех из них была потеря PTEN в образцах до лечения, и у всех было быстрое прогрессирование заболевания после начала лечения алпелисибом и ИА. На моделях ксенотрансплантата опухоли также обнаружено, что мутации в ESR1 приводили к быстрому прогрессированию после начала терапии алпелисибом и ИА. Дальнейшее подтверждение идеи – это о том, что существует ли перекрестная связь между передачей сигналов PI3K, рецепторами эстрогена (ER) и мутациями в ESR1, которая может дополнительно способствовать устойчивости и прогрессированию заболевания [20]?

Существуют механизмы резистентности к алпелисибу, так же как и механизмы усиленного ответа на эту терапию. 10–15% всех мутантных опухолей PIK3CA при всех типах РМЖ содержат множественные мутации PIK3CA, в основном двойные [21]. Двойные мутации PIK3CA обычно обнаруживаются при HR+/HER2-негативном РМЖ. Было показано, что двойные мутации в цис-положении усиливают передачу сигналов нижестоящих компонентов пути PI3K и пролиферацию клеток/ опухоли по сравнению с одиночными мутациями. Проведен анализ цДНК из исследования SANDPIPER для выявления наличия мутаций PIK3CA. От пациенток с одной мутацией PIK3CA, получавших таселисиб, общая частота ответа составила 18,1%. Но от пациенток с множественными мутациями PIK3CA, получавших таселисиб, общая частота ответа составила 30,2% [21].

Суммируя приведенные выше данные можно предположить, что идентификация других мутаций (например, ESR1, PTEN) в дополнение к PIK3CA и количественная оценка мутаций PIK3CA могут быть необходимыми для создания индивидуальных терапевтических стратегий для пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ.

В исследовании II фазы BYLieve оценивались безопасность и активность алпелисиба в комбинации с летрозолом или фулвестрантом в отношении пациенток с прогрессирующим ER-позитивным, HER2-негативным мРМЖ с мутацией PIK3CA, который прогрессировал во время или после предыдущей терапии, включавшей ингибитор CDK4/6. Особый интерес представляют результаты когорты А, включившей пациенток, которые ранее получали ингибитор CDK4/6 плюс ингибитор ароматазы [22].

Известно, что BYLieve является первым проспективным клиническим исследованием, в котором изучалось использование алпелисиба в сочетании с фулвестрантом при прогрессирующем РМЖ с положительными гормональными рецепторами (HR+), отрицательным HER2 и мутацией PIK3CA, исключительно после применения ингибиторов CDK4/6. Первичная конечная точка исследования, оценивавшая долю пациенток, живых и не имевших прогрессирования заболевания через 6 месяцев, была достигнута. Побочные эффекты были управляемы, при этом диарея и гипергликемия были наиболее частыми наблюдаемыми нежелательными явлениями любой степени тяжести.

Результаты исследования BYLieve подтверждают целесообразность применения алпелисиба в сочетании с фулвестрантом для лечения прогрессирующего ER+/HER2РМЖ с мутацией PIK3CA, у пациентов после использования CDK4/6 ингибиторов [22].

Обсуждение

При анализе показателей общей выживаемости (ОS) в SOLAR-1 добавление алпелисиба к фулвестранту привело к увеличению медианы ОS на 7,9 месяца у пациенток с HR+/HER2-, PIK3CA-мутированными РМЖ. После более чем 3-летнего наблюдения в группе «алпелисиб плюс фулвестрант» продолжали лечение в 3 раза больше пациенток, чем в группе «плацебо плюс фулвестрант». Большее количество пациенток по-прежнему получали лечение в группе «алпелисиб плюс фулвестрант» с учетом неблагоприятного прогноза для этих пациенток с мутацией PIK3CA.

Исследование SOLAR-1 специально разработано для проспективной оценки алпелисиба – селективного ингибитора PI3Kα в комбинации с фулвестрантом у пациенток с HR+, HER2РМЖ, включая пациенток с/без PIK3CA-мутации. Продемонстрировано клинически значимое улучшение выживаемости (PFS) пациенток с мутацией PIK3CA. Важной частью дизайна исследования была оценка комбинации алпелисиба и фулвестранта у пациенток без мутации PIK3CA [23–25]. Критерии подтверждения эффективности не были соблюдены при добавлении алпелисиба к фулвестранту в когорте пациенток без PIK3CA-мутации, что свидетельствует о том, что мутация PIK3CA является предиктивным биомаркером активности алпелисиба [26].

Поскольку клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) дает наибольшую немедленную пользу для этих пациенток, оценка общей выживаемости (ОS) является важным клиническим вопросом. Проспективное исследование SOLAR-1 продемонстрировало примерно 8-месячное численное улучшение медианы общей выживаемости при добавлении алпелисиба к фулвестранту пациенткам с мутацией PIK3CA HR+, HER2-распространенного РМЖ.

Хотя применение ингибиторов циклин-зависимых киназ CDK4/6 является стандартом лечения, этого не было во время регистрации испытания SOLAR-1. Поэтому в исследование включено лишь малое число пациенток с мутациями PIK3CA и предшествовавшим лечением ингибитором CDK4/6 (n=20; 5,9%). В когорте А исследования BYLieve комбинация «алпелисиб плюс фулвестрант» оценивалась в отношении пациенток, которые запрогрессировали непосредственно перед началом или в ходе лечения ингибиторами CDK4/6+ИА. Алпелисиб+фулвестрант достиг своей первичной конечной точки в этой когорте: 50,4% пациенток (n=61; 95% ДИ: 41,2–59,6) остались живы без прогрессирования после 6 месяцев лечения; медиана ВБП составила 7,3 месяца (n=72; 95% ДИ: 5,6–8,3) [26].

Таким образом, взятые вместе, данные SOLAR-1 и когорты А BYLieve подтверждают целесообразность использования алпелисиба в сочетании с фулвестрантом пациентками с PIK3CA-мутантными HR+, HER2распространенным РМЖ независимо от предшествовавшей терапии ингибиторами CDK4/6. В SOLAR-1 у многих пациенток из когорты больных с мутацией PIK3CA наблюдалось агрессивное заболевание, которое было труднее лечить. Большинство (86%) пациенток, страдавших заболеванием, резистентны к стандартной эндокринной терапии, у половины были висцеральные метастазы в легкие/ печень, и примерно половина получала исследуемое лечение в качестве терапии второй линии. Подгрупповой анализ показателей общей выживаемости (ОВ) в когорте пациенток с PIK3CA-мутированным РМЖ продемонстрировал, что добавление алпелисиба к фулвестранту приводило к 14-месячному улучшению медианы общей выживаемости среди пациенток с метастазами в печень/легкие, у которых заболевание может быть более агрессивным. В соответствии с этими выводами наличие мутации PIK3CA, обнаруженной в опухолевой ткани или в плазме, может свидетельствовать о большей тяжести заболевания и целесообразности использования алпелисиба в сочетании с фулвестрантом, чем просто фулвестрантом.

Наиболее распространенными последующими видами терапии пациенток, прекративших исследуемое лечение, были химиои гормонотерапевтические методы лечения. Данные о безпрогрессивной выживаемости (ВБП 2) SOLAR-1 в этом исследовании, включившем ВБП 1+ВБП 2, свидетельствуют, что заболевание отвечает на последующие линии терапии. Химиотерапия может потребоваться в качестве следующего шага в лечении. В исследовании SOLAR-1 добавление алпелисиба к фулвестранту приводило к задержке медианы времени до химиотерапии (ТТС) на 8,5 месяцев по сравнению с применением только фулвестранта. Эти данные подтверждают, что опухоли могут отвечать на другие виды терапии после первичного прогрессирования заболевания при «подключении» алпелисиба к фулвестранту.

Профиль безопасности в SOLAR-1 соответствовал установленному профилю безопасности алпелисиба, в т.ч. наблюдаемому в первичном анализе. Нежелательные явления (НЯ), наблюдаемые при применении алпелисиба, соответствовали ожиданиям, исходя из его механизма действия (МОА), были обратимыми и поддавались лечению с помощью лекарств или корректировки дозы. Частота гипергликемии не увеличивалась при дополнительном наблюдении. Данные при более длительном наблюдении за сыпью, представляющей особый интерес, соответствовали предыдущим сообщениям, и большинство из них были явлением низкой степени тяжести. Недавний анализ ведения и ухода за пациентками в исследованиях SOLAR-1 и BYLieve показал, что профилактический прием антигистаминных препаратов снижает частоту возникновения и тяжесть сыпи; аналогичным образом лечение гипергликемии метформином приводило к меньшему количеству случаев прекращения лечения [27, 28]. Анализ безопасности SOLAR-1 показал, что частота прекращения лечения из-за НЯ любой степени (с 29,2 до 20,7%), включая гипергликемию любой степени (с 9,0 до 3,6%), снизилась у последних 50% рандомизированных пациентов по сравнению с первыми 50% рандомизированных [28]. Кроме того, в когорте А по BYLieve по сравнению с SOLAR-1 наблюдалось меньше случаев прекращения лечения из-за НЯ любой степени (20,5 по сравнению с 25%) и из-за гипергликемии любой степени (1,6 по сравнению с 6,3%), что указывает на то, что опыт мониторинга и управление НЯ улучшились благодаря лучшему обучению и внедрению раннего вмешательства и подробных стратегий управления [5, 27].

НЯ могут влиять на качество жизни, связанное со здоровьем (QoL), анализ исходов, сообщаемый пациентками, показал общее сохранение QoL и функционирования, несмотря на некоторые изменения в подшкалах и баллах симптомов в группе алпелисиб+фулвестрант (без значимых различий по сравнению с плацебо плюс фулвестрант) исследования SOLAR-1 [29].

Исследование SOLAR-1 фазы III показало почти 8-месячное численное удлинение медианы общей выживаемости (OB) при добавлении алпелисиба к фулвестранту и может быть связано с численно более длительной выживаемостью пациенток с более тяжелым заболеванием. Отмечается статистически и клинически значимое преимущество ВБП при использовании алпелисиба в сочетании с фулвестрантом пациентками с HR+/HER2распространенным РМЖ, у которых отмечалось прогрессирование или после предшествовавшей терапии на основе ИА и у которых прогноз был неблагоприятным из-за наличия мутации PIK3CA.


About the Autors


Corresponding author: Maria D. Kazantseva, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia; sokolmd_1998@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа