Chemotherapy Of Anthracycline- And Taxan-resistant Breast Cancer


E.I.Kovalenko, E.F.Satirova, E.V.Artamonov, L.V.Manzyuk

RORC n.a. N.N.Blokhin RAMS
The article presents the results of evaluation of effectiveness and safety of chemotherapy with capecitabine (Xeloda) as monotherapy or as a component of drug combinations, and assessment of progression-free survival in 83 patients with metastatic breast cancer (MBC). The study confirmed the high efficiency and sufficient tolerance of Xeloda and its combinations in anthracycline-resistant and anthracycline-taxan-resistant MBC patients. This drug can be recommended for extensive use in this unfavorable group of patients.

Несмотря на существенный прогресс в химиотерапии рака молочной железы, сложной проблемой остается выбор лечения при резистентности к таким наиболее эффективным препаратам, как антрациклины и таксаны. Часто в этих ситуациях используется капецитабин (Кселода) в виде монотерапии или в комбинациях с другими цитостатиками.

Нами была изучена эффективность Кселоды в монорежиме и в составе лекарственных комбинаций в двух группах: у антрациклинрезистентных (1 группа) и антрациклинтаксанрезистентных (2 группа) больных метастатическим раком молочной железы (мРМЖ).

В задачи исследования входила оценка эффективности и безопасности химотерапиии и оценка выживаемости без прогрессирования болезни (ВБП) в обеих группах.

Материал и методы

В исследование были включены 83 больных мРМЖ, прогрессирование болезни у которых наступило либо в течение 2 лет после завершения адъювантной химиотерапии, либо не позднее 1 года после окончания лечебной химиотерапии. В 1-ю группу лечения было включено 38 больных антрациклинрезистентным РМЖ, во 2-ю – 45 больных с антрациклинтаксанрезистентным РМЖ. Средний возраст пациенток составил 56 лет (31–73 года). Метастазы в лимфоузлы (периферические, средостения, забрюшинные) были выявлены у 39 (47,0 %) больных, метастазы в кожу и мягкие ткани – у 9 (10,8 %), в печень – у 37 (44,6 %), в кости – у 49 (59,0 %), в легкие – у 40 (48,0 %) больных. Сочетанное поражение выявлено у 49 (59,0 %) пациенток.

Больные получали лечение в отделении изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО РОНЦ
им. Н.Н. Блохина РАМН.

Были использованы следующие режимы лечения:
1. Кселода в монотерапии: 2500 мг/м2/сут внутрь с 1-го по 14-й дни 3-недельного цикла.
2. Навельбин (винорелбин) 25 мг/м2 внутривенно (в/в) в 1-й, 8-й дни + Кселода по 2000 мг/м2/сут с 1-го по 14-й дни 3-недельного цикла.
3. Таксотер (доцетаксел) 75 мг/м2 в/в в 1-й день + Кселода по 2000 мг/м2/сут с 1-го по 14-й дни 3-недельного цикла.
4. Митомицин С (митомицин) 10 мг/м2 в/в 1 раз в 6 недель (или Митомицин С 5 мг/м2 в/в 1 раз в 3 недели) + Кселода по 2000 мг/м2/сут с 1-го по 14-й дни 3-недельного цикла.

В 1-й группе (38 больных) использованы 2-й, 3-й и 4-й режимы лечения, проведено 218 курсов. Во 2-й (45 больных) – применены 1-й, 2-й и 4-й режимы химиотерапии, проведено 192 курса. Всего 83 пациентки получили 410 курсов химиотерапии (от 2 до 10, медиана – 6). В качестве 1-й линии
терапии лечение проведено 8 больным, в качестве 2-й – 37 и в качестве 3-й линии – 38 больным.

Оценка эффекта осуществлялась в соответствии с критериями RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации развития нежелательных побочных эффектов, согласно критериям CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Результаты исследования

В 1-й группе (антрациклинрезистентных больных мРМЖ) использованы три режима лечения: Кселода
+ Навельбин, Кселода + Таксотер и Кселода + Митомицин С.

Комбинацию Кселоды с Навельбином получили 13 больных (72 курса), при этом 2 (15,4 %)
пациентками с метастазами в легкие и лимфоузлы достигнута полная регрессия опухоли длитель-
ностью 18 и 36 недель. В 2 (15,4 %) наблюдениях отмечена частичная регрессия длительностью 12 и 42 недели. Стабилизация наблюдалась в 7 (53,8 %) случаях продолжительностью от 12 до 32 недель (медиана – 21 неделя). Контроль роста опухоли (КРО), т. е. объективный эффект + стабилизация,
составил 84,6 % (табл. 1).

Таблица 1. Эффективность лечения антрациклинрезистентных больных мРМЖ (1-я группа, N = 38).

Наиболее частым осложнением лечения были флебиты в месте введения Навельбина, отмеченные у
3 (23,1 %) пациенток в 12,5 % циклов, но лишь для 1 больной это послужило причиной отмены очередной инфузии препарата. Нейтропения 3 степени отмечена в 9,7 % циклов, лейкопения 3 степени – в 2,8 %. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени зафиксирован у 5 (38,5 %) больных в
11,1 % курсов.

Комбинацию Кселоды с Таксотером большинство больных: 8 из 11, получали по поводу диссеминации процесса в качестве 1-ой линии лечения (антрациклины использовались в качестве адъювантной химиотерапии). Проведено 78 курсов. Полных регрессий в этой подгруппе не зарегистрировано, частичные регрессии наблюдались у 2 (18,2 %) пациенток длительностью 102 и 108 недель. Стабилизация заболевания продолжительностью от 12 до 60 недель (медиана – 30 недель) отмечена
у 7 (63,6 %) больных. Таким образом, КРО составил 81,8 % (табл. 1).

Наиболее частыми являлись гематологические осложнения: нейтропения 3 степени отмечена у 7 (63,8 %) пациенток в 11,5 % циклов, лейкопения 3 степени – у 4 (36,4 %) в 5,1 % циклов, что потребовало редукции дозы Таксотера до 55 мг/м2 и Кселоды до 1650 мг/м2 в сутки. После снижения дозы гематологическая токсичность не наблюдалась. Вторым по частоте осложнением являлся ладонно-
подошвенный синдром 2–3 степеней, отмеченный у 5 (45,5 %) пациенток в 10,2 % курсов и потребовавший в 3 наблюдениях редукции дозы Кселоды. Стоматит 2–3 степеней отмечен в 5,1 %
курсов, диарея 2–3 степеней – в 2,6 %.

Комбинацию Кселоды с Митомицином С получили 14 больных во 2-й линии лечения (68 курсов).
Объективный эффект составил 28,5 %, включая 1 (7,1 %) полную регрессию при метастазах в легкие длительностью 20 недель и 3 (21,4 %) частичные регрессии длительностью от 8 до 40 недель (медиана – 36 недель). Стабилизация процесса достигнута у 6 (42,9%) больных длительностью от 12 до 56 недель (медиана – 32 недели). КРО составил 71,4 % (табл. 1).

Из гематологических осложнений нейтропения 2–3 степеней отмечена в 10,3 % циклов, лейкопения 3 степени – в 4,4 %. Характерным осложнением для данной схемы явилась тромбоцитопения: 1 степень отмечена у 8 (57,1 %) больных в 16,2 % курсов, 2 степень –у 5 (35,7 %) пациенток в 8,8 % курсов. Из-за стойкой тромбоцитопении лечение прекращено у 2 больных. Ладонно-подошвенный синдром 2
степени отмечен в 4,4 % курсов. Во 2-й группе антрациклинтаксанрезистентных больных мРМЖ лече-
ние проводилось Кселодой в монорежиме, а также ее комбинациями с Навельбином или Митомицином С.

Комбинацию Кселоды с Навельбином получили 12 больных (58 курсов). Полных регрессий не зарегистрировано, частичные регрессии продолжительностью от 12 до 24 недель (медиана – 16 недель) отмечены в 3 (25 %) случаях. Стабилизация заболевания продолжительностью от 6 до 24
недель (медиана – 12 недель) достигнута у 6 (50 %) больных. Таким образом, общая эффективность комбинации Навельбина с Кселодой в этой подгруппе составила 25,0 %, КРО – 75,0 % (табл. 2).

Флебиты в месте введения Навельбина отмечены у 2 (16,7 %) пациентов в 12,1 % циклов, ни в одном
наблюдении это не потребовало отмены очередного введения препарата. Нейтропения 3 степени наблюдалась в 6,9 %, лейкопения 2 степени – в 3,4 % циклов. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени выявлен в 10,3 % курсов.

Комбинацию Кселоды с Митомицином С получили 18 пациенток. Проведено 62 курса. Лечение
оказалось эффективным для 5 (27,7 %) больных, включая 1 (5,5 %) полную регрессию при метастазах в легкие длительностью 80 недель и 4 (22,2 %) частичные регрессии длительностью от 8 до 24 недель (медиана – 8 недель). Еще в 7 (38,9 %) случаях достигнута стабилизация процесса продолжительностью от 12 до 60 недель (медиана – 26 недель), КРО составил 66,7 % (табл. 2).

Таблица 2. Эффективность лечения антрациклинтаксанрезистентных больных мРМЖ (2-я группа, N = 45).

Из гематологических осложнений нейтропения 2–3 степеней отмечена в 9,7 % циклов, лейкопения 2 степени – в 4,8 % циклов. Тромбоцитопения 2 степени наблюдалась у 3 (16,7 %) пациентов в 6,5 % курсов. Из-за стойкой лейко- и/или тромбоцитопении лечение прекратили трое больных. Ладонно-подошвенный синдром 2степени отмечен в 4,8 %, стоматит 2 степени – в 4,8 % курсов.

Монотерапию Кселодой получили 15 пациентов (72 курса). Полных регрессий в данной подгруппе не зарегистрировано, частичные регрессии длительностью от 6 до 24 недель (медиана – 12 недель)
отмечены у 5 (33,3 %) пациентов. Стабилизации процесса достигнуты в 6 (40,0 %) наблюдениях, продолжительность их колебалась от 12 до 30 недель (медиана – 12 недель). Таким образом, общая эффективность монотерапии Кселодой составила 33,3 %, КРО достигнут в 73,3 % наблюдений (табл. 2).

Гематологических осложнений практически не было: нейтропения 2 степени отмечена у 1 ослабленной больной в 1,4 % циклов. Наиболее частым осложнением стал ладонно-подошвенный синдром 2–3 степеней, отмеченный у 2 (13,3 %) пациентов в 6,9 % курсов и потребовавший в обоих
наблюдениях редукции дозы Кселоды до 2000 мг/м2 в сутки. Стоматит 2 степени отмечен в 2,8 % циклов, диарея 2–3 – в 2,8 %.

Выживаемость без прогрессирования ы 1-й и 2-й группах

При сравнении результатов лечения в 1-й и 2-й группах существенных различий в частоте объективных эффектов (ПР + ЧР) и КРО не выявлено. Объективные эффекты в 1-й группе отмечены в 26,3 % наблюдений, во 2-й – в 28,9 % (р = 0,79), КРО достигнут в 78,9 и 71,1 % соответственно (р = 0,41). Эффективность лечения в 1 и 2 группах представлена в табл. 3.

Таблица 3. Эффективность химиотерапии в 1-й и 2-й группах.

В отличие от показателей непосредственной эффективности химиотерапии медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе антрациклинрезистентных больных достоверно превысила медиану ВБП в группе антрациклинтаксанрезистентных пациентов. В 1-й группе медиана ВБП составила 24 недели (95 % доверительный интервал [ДИ] – 21,2–40,3 недели), во 2-й – 16 недель (95 % ДИ – 13,7–24,0 недель) (р = 0,009). Данные представлены в табл. 4 и на рисунке).

Таблица 4. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в 1-й и 2-й группах.

При анализе эффективности лечения в зависимости от схемы химиотерапии существенных различий между используемыми режимами не наблюдалось как по частоте объективного эффекта, так и по КРО, в т. ч. и при монохимиотерапии Кселодой. В группе антрациклинтаксанрезистентных больных медиана ВБП при монотерапии Кселодой составила 12 недель (95 % ДИ – 9,9–19,6 недели), при применении схемы Митомицин С + Кселода 20 недель (95 % ДИ – 12,6–36,9 недели), Навельбин + Кселода – 12 недель (95 % ДИ – 10,0–20,4 недели), все различия статистически недостоверны. Можно сказать, что Кселода в монотерапии у антрациклин- и таксанпредлеченных больных является не менее эффективным, чем ее комбинации, и достаточно обоснованным вариантом лечения.

Полученные данные не противоречат результатам мировых исследований. Общая эффективность Кселоды для антрациклин- и/или таксанпредлеченных больных, по данным разных авторов, составляет 15–29,3 %, а время до прогрессирования – 3,5–6,6 месяца [1–8]. По эффективности лечение Кселодой в группе антрациклин- и таксанрезистентных больных не уступает комбинациям внутривенных препаратов, значительно выигрывая в безопасности и удобстве применения [4, 5].

При оценке побочных эффектов следует отметить хорошую переносимость проводимого лечения. Нежелательные явления, в основном 1–2 степени, были типичными для Кселоды и ключенных в комбинации цитостатиков. Наиболее частым осложнением был ладонно-подошвенный синдром: 2–3 степени наблюдался у 21 (25,3 %) пациентки в 8,0 % курсов. Ни в одной лечебной группе не
отмечено токсичности 4 степени. Нежелательные явления 2–3 степеней купировали редукцией дозы цитостатиков и/или при необходимости увеличением перерыва между курсами. В целом редукция дозы Кселоды потребовалась 33 (39,8 %) пациентам в 19,5 % курсов, при этом дальнейшее снижение дозы проведено для 4 пациенток. Лечение было полностью прекращено из-за токсичности в 5 (6,0 %)
наблюдениях, причиной послужили стойкие лейко- и/или тромбоцитопении 2 степени, развившиеся после 12 недель лечения больных, получавших схему Митомицин С + Кселода.

Проведенное исследование подтверждает высокую эффективность и Кселоды и ее комбинаций у антрациклин- и антрациклинтаксанрезистентных больных мРМЖ. Препарат рекомендуется для широкого практического применения у этой неблагоприятной категории больных.


About the Autors


Kovalenko E.I. – MD, Professor, RORC n.a. N.N.Blokhin RAMS
Satirova E.F. - MD, Professor, RORC n.a. N.N.Blokhin RAMS
Artamonov E.V. - MD, Professor, RORC n.a. N.N.Blokhin RAMS
Manzyuk L.V. - MD, Professor, RORC n.a. N.N.Blokhin RAMS


Similar Articles


Бионика Медиа