Experience with the use of netakimab for the treatment of psoriasis in HIV-infected patients


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.8.91-96

E.Yu. Evdokimov, Zh.B. Ponezheva, E.V. Svechnikova, B.M. Gruzdev

1) Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia; 2) Polyclinic № 1 of the Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, Russia; 3) Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia; 4) Infectious Clinical Hospital № 2 of the Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia
Background. In HIV-infected patients, psoriasis is classified as a common skin pathology; it often occurs in severe forms in this category of patients. In this regard, the issues of psoriasis therapy, the use of modern methods of treatment remain relevant.
Objective. Evaluation of the possibility of using the drug Netakimab in HIV-infected patients.
Methods. Five HIV-infected patients with psoriasis vulgaris were followed-up; all patients received antiretroviral therapy (ART). There were 4 men (80%), 1 woman (20%). The mean age in the groups was 36.4 years (from 32 to 41 years). The mean duration of psoriasis was 7.6 years (from 0.5 to 17 years); in one patient, psoriasis developed against the background of HIV infection (3 months after the verification of the HIV diagnosis). PASI was 17.5 (from 14.8 to 35.4). 3 patients had psoriatic arthropathy. The mean duration of HIV infection was 4.5 years (range 0.5 to 9 years), duration of ART was on average 2.5 years (range 0.5 to 7.2 years). All patients underwent the necessary examination before using Netakimab.
Results. after 14 weeks of therapy, there was a significant improvement in skin status, a decrease in the inflammatory process in the joints with a complete resolution of the pain syndrome in HIV-infected patients with psoriasis. There was no deterioration in the indicators of HIV infection (clinical course, a decrease in the number of CD4+ lymphocytes, an increase in the HIV viral load).
Conclusion. Netakimab in HIV-infected patients can be used to treat severe forms of psoriasis.

Введение

Среди ВИЧ-инфицированных больных псориаз встречается в 3% случаев, при этом у них чаще поражается опорно-двигательный аппарат и существенно ухудшается качество жизни, что важно для назначения терапии псориаза [1]. Системная терапия псориаза у ВИЧ-инфицированных больных имеет свои ограничения, связанные с возможными побочными эффектами иммуносупрессивных препаратов [2].

За рубежом проведены исследования и опубликованы рекомендации по лечению псориаза у ВИЧинфицированных больных на основе применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [3].

Возможности использования ГИБП у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих псориазом, обсуждаются и отечественной литературе [4]. Наиболее часто исследователей беспокоят возможное развитие нежелательных явлений (НЯ) под воздействием ГИБТ, вероятность ухудшения течения самой ВИЧ-инфекции и инфекционные осложнения. Преимущественно побочные эффекты отмечаются в работах, посвященных применению блокаторов TNF-α [5], в то же время при использовании антицитокинов IL-17 и -23 системные реакции регистрируются значительно реже [6].

Нами проведено исследование эффективности и безопасности препарата нетакимаб (блокатора IL-17) для ВИЧ-инфицированных больных вульгарным и артропатическим псориазом в рекомендуемых дозировках и способом, предложенным производителем.

Цель исследования: оценить возможности применения препарата нетакимаб у ВИЧ-инфицированных больных.

Методы

Дизайн исследования

Исследование проведено с участием пяти ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых был верифицирован диагноз среднетяжелого или тяжелого вульгарного псориаза, у троих больных был подтвержден артропатический псориаз с кожными проявлениями. Перед включением в исследование всем пациентам на своих базах проведено скрининговое обследование с целью оценки возможности применения у них ГИБТ. После подписания добровольного информированного согласия пациенты были включены в исследование.

Все больные псориазом получали ранее различную терапию. В отношении четверых использовалось системное лечение с внутривенным введением 1,5%-ного раствора реамберин 200–400 мл ежедневно или через день, 6–8 введений на курс, и внутримышечным введением раствора дексаметазон 4 мг/мл 1–5 мл ежедневно, 3–7 дней. В одном случае применялся раствор Тиосульфата натрия 300 мг/мл 20 мл внутривенно струйно 1 раз в день № 10. Местно на очаги наносились кремы и мази, содержавшие глюкокортикостероиды.

Пациенты на момент включения в исследование и весь период наблюдения продолжили прием антиретровирусной терапии. За время наблюдения пациентам было разрешено использовать стероидные мази со слабой и умеренной противовоспалительной активностью на 0-й и 1-й неделях, помимо этого больные могли использовать местные увлажняющие средства.

Препарат нетакимаб вводился ВИЧинфицированным пациентам подкожно согласно инструкции к препарату: 120 мг в виде 2 подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) 1 раз в неделю на 0-й, 1 и 2-й неделях, затем 1 раз каждые 4 недели. У пациентов, получавших нетакимаб, контролировали вирусную нагрузку РНК ВИЧ, количество CD4+-лимфоцитов перед включением в исследование и через 3 месяца от начала терапии, стандартные биохимические параметры (С-реактивный белок, глюкозу крови, АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ) ежемесячно в лабораториях на основных базах.

Общая продолжительность лечения каждого пациента в рамках исследования составила 14 недель. Набор пациентов осуществлялся с января по июнь 2021 г. Анализируемый этап (14 недель) завершен последним участником в феврале 2022 г.

Исследование выполнено в рамках диссертационной работы, согласно одобренному протоколу Локальным этическим комитетом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Критерии отбора в исследование

Ключевыми критериями отбора в исследование оказались наличие подписанного информированного согласия пациента, возраст от 18 до 45 лет, наличие вульгарного псориаза среднетяжелой и тяжелой степеней в течение последних 6 месяцев. Тяжесть псориаза оценивалась на момент включения в исследование, подразумевала наличие псориатических высыпаний, занимающих ≥10% площади кожного покрова (BSA ≥10%), ≥10 баллов по индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI ≥15), ≥3 баллов по общей оценке тяжести псориаза врачом (sPGA ≥3). В исследование включались пациенты с показанием системной терапии псориаза. В исследование не включались пациенты на стадии ВИЧ-4А и последующих с активными воспалительными заболеваниями, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной и эндокринной систем, аутоиммунными заболеваниями и другими состояниями, которые могли бы влиять на результаты исследования или создавать избыточные риски для жизни и здоровья пациентов.

Характеристика группы

В группу больных вошли пациенты, проживавшие в Москве и Московской области, из которых было 4 (80%) мужчины и 1 (20%) женщина.

Исходные характеристики ВИЧинфицированных пациентов, включенных в группу, представлены в табл. 1.

93-1.jpg (240 KB)

Длительность течения псориаза была не менее 7,6 года. Длительность ВИЧ-инфекции составляла от 6 месяцев до 9 лет.

Параметры оценки

В рамках исследования анализировались эффективность, безопасность препарата нетакимаб у ВИЧ-инфицированных больных. Эффективность проводимой терапии оценивалась посредством анализа дерматологических индексов: PASI (Psoriasis Area and Severity Index). В качестве конечных точек оценивались доли пациентов, достигших 75-, 90и 100%-ного улучшения индекса PASI. Оценку эффективности проведенного лечения проводили с применением индекса PASI75, расчет выполняли по формуле: PASI75 = ([PASI до лечения – PASI после лечения] )/(PASI до лечения)×100%. Оценивали интенсивность снижения индекса PASI75 >75% от исходного, PASI90 >90% и PASI100 >100% [7–9].

Оценивали динамику индексов sPGA, NAPSI, изменения зуда и боли по шкале ВАШ.

Оценка псориатического артрита (ПсА) проводилась согласно оценке активности болезни (по мнению врача/мнению пациента), боли (по мнению пациента) с помощью ВАШ, оценка концентрации маркеров воспаления (С-реактивный белок, СОЭ). Улучшением считалась позитивная динамика не менее 50% от первоначального значения PASI и других индексов, уменьшение числа болезненных/припухших суставов на 14-й неделе.

Оценка безопасности

Безопасность нетакимаба признавалась для всех 5 (100%) пациентов. Оценка безопасности проводилась на основании частот развития случаев НЯ у больных, случаев серьезных НЯ, случаев НЯ, связанных с терапией, случаев тяжелой токсичности (НЯ 3–4-й степеней), случаев досрочного выбывания пациентов в связи с НЯ и случаев развития местных реакций на введение препарата. Классификация НЯ осуществлялась согласно общим терминологическим критериям для НЯ 4.03 пересмотра (CTCAE v. 4.03) [10].

Результаты исследования

Полученные результаты представлены в табл. 2.

93-2.jpg (105 KB)

У ВИЧ-инфицированных больных, получавших нетакимаб, отмечено выраженное улучшение показателей индекса PASI и других индексов, что свидетельствует о разрешении симптомов псориаза. У четверых больных позитивная динамика псориаза достигала PASI90, улучшение – 91–94% по сравнению с первоначальными значениями PASI. Улучшение показателей PASI75 от первоначальных значений отмечено у 1 (20%) больного.

Изменения ногтевых пластин кистей рук и ногтевых пластин стоп имели место у 4 (80%) больных. Всем больным выполнено лабораторное подтверждение отсутствия микотического поражения ногтевых пластин. Значение индекса NAPSI до начала терапии составило 64,6 [20–160] через 14 недель относительно начала терапии, отмечено улучшение состояния ногтевых пластин, индекс NAPSI уменьшился на 9,4 [2–20], динамика изменений показана на рис. 1.

На графике отмечается выраженное снижение медианы индекса NAPSI через 14 недель (64,6 на 0-й неделе и 9,4 на 14-й; р<0,01).

Псориатический артрит выявлен у 3 (60%) пациентов, у 2 (40%) поражены по одному коленному суставу, одному плечевому и по обоим голеностопным суставам. У 1 (20%) человека отмечалась припухлость и деформация суставов кистей рук и стоп. Оценка динамики поражения суставов за 14 недель с применением шкалы боли ВАШ представлена на рис. 2.

94-1.jpg (95 KB)

Медиана боли на 0-й неделе была 75,5 [64–93], на 14-й – 1,5 [0–8] (р<0,001).

Снижение показателей боли в суставах и улучшение активности артрита по шкале ВАШ у ВИЧ-инфицированных больных псориатической артропатией коррелировало с уровнем острофазного С-реактивного белка. Уровни СРБ на 0-й и 14-й неделях у больных отображены на рис. 3.

Среднее значение СРБ на момент начала терапии составило 17,8±9,4 [13–95,5], через 14 недель – 3,4±1,2 [1, 3–5] (р<0,01).

Оценка динамики, уровней цитокинов INF-γ, IL-17 до начала терапии и через 14 недель у ВИЧинфицированных больных псориазом приведена в табл. 3.

94-2.jpg (122 KB)

Отмечается позитивное влияние нетакимаба на показатели уровня СРБ и экспрессию провоспалительных цитокинов [11].

Динамика показателей ВИЧинфекции до начала исследования и через 14 недель приведена в табл. 4.

У пациентов не выявлено ухудшения параметров течения ВИЧ-инфекции.

В рамках проведенного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом препарат нетакимаб показал благоприятный профиль безопасности. Применение нетакимаба характеризовалось хорошей переносимостью и продемонстрировало благоприятный профиль безопасности по спектру НЯ. В ходе анализируемого этапа исследования не зарегистрировано ни одного случая досрочного выбывания, случаев отмены терапии или переноса введения препарата по причинам развития токсичности.

Все зарегистрированные НЯ, связанные с подкожным введением препарата, имели легкую степень тяжести, определяемую по СТСАЕ v. 4.03, и не требовали прекращения терапии. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом нетакимаб, в ходе исследования не было. Согласно инструкции к препарату нетакимаб, НЯ представлены в соответствии с MedDRA (Медицинский словарь нормативно-правовой деятельности). Перечень НЯ, зарегистрированных у пациентов, получавших нетакимаб, имевших определенную, вероятную или возможную связь с приемом препарата, представлен в табл. 5. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (≤10000).

95-1.jpg (284 KB)

Зарегистрированные НЯ имели легкую и умеренную степени (1–2) по критериям СТСАЕ 4.03; так, головную боль через 1–2 часа после подкожного введения нетакимаба отметили 2 человека, интенсивность боли была незначительной, приема анальгетиков не потребовалось, к утру следующего дня боль самостоятельно разрешилась. У двоих пациентов в контрольном анализе крови после 0-й недели было отмечено повышение АЛТ и АСТ на 10–15 ЕД/л выше верхней границы нормальных значений, при дальнейшем наблюдении у конкретных пациентов подобных отклонений не отмечено. Одна пациентка отметила появление головокружения в момент введения нетакимаба, которое самостоятельно разрешилось через 30 минут без дополнительных пособий.

Выводы

  • ГИБТ на основе нетакимаба может использоваться у ВИЧинфицированных больных.
  • ВИЧ-инфицированные больные, страдающие псориазом, хорошо переносят нетакимаб, он не оказывает существенных побочных эффектов.
  • При лечении псориаза у ВИЧинфицированных больных нетакимаб показал хорошую клиническую эффективность.

About the Autors


Corresponding author: Evgeny Yu. Evdokimov, Cand. Sci. (Med.), Researcher at the Clinical Department, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia; evdokimovevg@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа