Efficacy and tolerability of ketoprofen in patients with coronary artery disease in the postoperative period after cardiac surgery, depending on the comorbid status


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.3.50-57

T.E. Morozova (1), D.A. Shatskiy (1), T.B. Andruschishina (1), M.V. Lukina (1), V.P. Fisenko (1), D.A. Sychev (2)

1) Sechenov University, Moscow, Russia; 2) Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
Background. Patients with coronary artery disease (CAD) undergoing cardiac surgery often have a number of comorbidities. The simultaneous use of a large number of drugs can affect the efficacy and safety of drugs used for pain relief.
Objective. Evaluation of the efficacy and tolerability of ketoprofen in CAD patients in the postoperative period after cardiac surgery, depending on the comorbid status.
Methods. The study included 90 CAD patients in the early postoperative period. Cardiac surgery was performed according to the following indications: clinically significant coronary stenosis, valvular heart disease (stenosis and/or insufficiency of the aortic, mitral, tricuspid valves), aortic aneurysm. Postoperative analgesia was performed using ketoprofen 200 mg/day. The effectiveness of ketoprofen was evaluated by analyzing the intensity of postoperative pain syndrome. Ketoprofen tolerance was assessed by analyzing the incidence of acute renal injury, NSAID-associated dyspepsia, and hepatotoxic reactions in the postoperative period. The intensity of the pain syndrome was assessed using a digital rating scale. The Charlson index was used to quantify the comorbid status. Statistical analysis was performed using the Mann-Whitney test, Fisher’s exact test, and Pearson’sx2 test.
Results. Moderate comorbidity was significantly more common in patients under 60 years of age compared to patients over 60 years of age: 19 (73%) and 9 (14%) patients (p<0.001), respectively. High comorbidity was noted in the older age group: 58 (90.6%) and 6 (23%) patients in the groups of 60 and over and under 60 years of age, respectively (p<0.001). There were no significant differences in the intensity of the pain syndrome depending on the degree of comorbidity. There were also no significant differences in adverse effects during anesthesia with ketoprofen, depending on the degree of comorbidity and the number of drugs taken simultaneously.
Conclusion. Significant differences in the degree of comorbidity depending on the age group were revealed: moderate comorbidity was significantly more common in patients under the age of 60 years (P<0.001), high comorbidity - in patients over 60 years of age (P<0.001). There were no significant differences in the intensity of the pain syndrome and adverse effects during anesthesia with ketoprofen, depending on the degree of comorbidity.

Введение

Современные тенденции здравоохранения и концепция персонализированной медицины диктуют необходимость индивидуализированных подходов к диагностике и лечению различных заболеваний с учетом разнообразных факторов, оказывающих влияние на их течение.

Наличие коморбидной патологии у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) является одним из наиболее значимых факторов течения заболевания, в ряде случаев приводящим к ухудшению прогноза основного заболевания [1]. Так, наличие сахарного диабета (СД) у больных ИБС сопровождается повышением летальности в 2 раза, а при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у больных ИБС летальность может увеличиваться в 3 раза [2, 3]. Вынужденная полипрагмазия вследствие коморбидности, число лекарственных назначений при которой может достигать 10 и более, практически в 100% случаев приводит к появлению неблагоприятных побочных эффектов, что сопровождается повышением летальности [1, 4]. По данным зарубежных исследований, при наличии 6 сопутствующих заболеваний фармакотерапия включает 5 и более лекарственных препаратов у 45% пациентов, что существенно повышает риск межлекарственных взаимодействий и неблагоприятных побочных эффектов [5].

Больные ИБС, подвергающиеся кардиохирургическим операциям, имеют ряд сопутствующих заболеваний: по данным отечественных регистров, более 80% страдают сопутствующей артериальной гипертензией (АГ), более 12% - ХОБЛ, более 10% имеют ряд эрозивноязвенных поражений желудочно-кишечного тракта, более 17% страдают СД 2 типа [6]. Известно, что наличие коморбидности помимо влияния на прогноз ИБС также может осложнять течение послеоперационного периода после кардиохирургических операций. Цирроз печени ассоциирован с более низкой 10-летней выживаемостью больных после кардиохирургических операций, а риск летальности в послеоперационном периоде у больных ожирением возрастает в 1,57 раза, при этом стоимость лечения таких пациентов в условиях кардиохирургического отделения на 17,2% выше, чем пациентов с индексом массы тела в пределах нормы [7, 8]. Кроме того, известно, что частота и тяжесть сопутствующих заболеваний может зависеть от гендерных факторов, что также необходимо учитывать при тактике ведения коморбидного пациента [9].

Выполнение кардиохирургических операций путем срединной стернотомии сопровождается наличием боли в области послеоперационной раны, которая сохраняется в течение полугода у 37% пациентов и у 17% спустя 2 года с момента операции, что может существенно затруднять период реабилитации и активизацию пациента [10].

При этом коморбидность также может оказывать влияние на интенсивность болевого синдрома. Так, наличие заболеваний печени, сердечно-сосудистых заболеваний связано с более высокой интенсивностью болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале у пациентов с остеоартрозом, а по другим данным, более чем у половины женщин, страдающих болью в спине, отмечается наличие двух и более сопутствующих заболеваний, при этом риск наличия боли в спине напрямую зависит от числа сопутствующих заболеваний [11, 12].

Цель данного исследования: оценка эффективности и переносимости кетопрофена у пациентов с ИБС в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств в зависимости от коморбидного статуса.

Методы

Исследование выполнялось на базе кардиохирургического отделения Университетской клинической больницы № 1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ (Сеченовский Университет). Протокол исследования был рассмотрен и одобрен локальным этическим комитетом (протокола № 17-19 от 11.12.2019). Критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет, установленный диагноз ИБС, послеоперационный период после кардиохирургических операций (с применением стернотомного доступа: аорто/маммарокоронарное шунтирование, протезирование клапанов, комбинированные операции). Критерии невключения: декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка в стадии обострения, выраженные нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), беременность, период лактации, постоянный прием анальгетиков, транквилизаторов и других психотропных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний (для исключения дополнительного влияния лекарственных препаратов, обладающих анальгетическим эффектом, на интенсивность болевого синдрома).

В исследование были включены 90 больных ИБС, отвечавших критериям включения/невключения: 76,7% мужчин и 23,3% женщин в возрасте от 37 до 87 лет (средний возраст - 63±7 лет).

Формы ИБС у включенных в исследование больных представлены в табл. 1.

52-1.jpg (57 KB)

Кардиохирургические операции выполнялись по следующим показаниям: клинически значимые стенозы коронарного русла, клапанная болезнь сердца (стеноз и/или недостаточность аортального, митрального, трикуспидального клапанов), аневризма аорты.

Из кардиохирургических вмешательств выполнены: аорто- и маммарокоронарное шунтирование у 64 (71,1%) пациентов, протезирование клапанов у 12 (13,3%), протезирование аорты у 2 (2,3%), комбинированные операции у 12 (13,3%) пациентов.

Послеоперационная анальгезия у пациентов кардиохирургического профиля проводилась в течение 5 дней с применением кетопрофена 100 мг внутримышечно 2 раза в сутки в соответствии с клиническими рекомендациями по послеоперационному обезболиванию после кардиохирургических операций [13].

Оценка эффективности послеоперационного обезболивания кетопрофеном по интенсивности болевого синдрома проводилась ежедневно с помощью цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ) в баллах от 0 до 10 в течение 5 суток послеоперационного периода [13].

Оценка переносимости послеоперационного обезболивания кетопрофеном проводилась в соответствии с клиническими рекомендациями по рациональному применению нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в клинической практике на основе регистрации частоты неблагоприятных побочных эффектов [14].

Эпизоды острого почечного повреждения (ОПП) в послеоперационном периоде регистрировались в соответствии с международными критериями при увеличении уровня сывороточного креатинина в 1,5 раза от исходного в течение периода наблюдения или увеличении на 0,3 мг/дл за 48 часов [15]. Гепатотоксические реакции регистрировались при элевации уровня печеночных трансаминаз свыше 2 верхних границ нормы [16]. Признаки НПВС-ассоциированной диспепсии определялись при выявлении более 15 баллов по данным русскоязычной версии опросника GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale) [17].

Для количественной оценки коморбидного статуса применялся индекс Чарльсон в виде суммы баллов с учетом тяжести, числа сопутствовавших заболеваний и возраста пациента [18].

Анализ сопутствовавшей фармакотерапии проводился в виде количественной оценки одновременно принимаемых лекарственных препаратов в периоперационном периоде у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств, а также с применением оценки числа одновременно принимаемых лекарственных препаратов в зависимости от степени коморбидности, согласно индексу Чарльсон.

Статистическую обработку проводили с применением программного обеспечения StatSoft Statistica 12. Данные представлены как среднее значение±стандартное отклонение (M±SD) и медиана с интерквартильным размахом 25-75 квартиль (Me [Q1; Q3]). Критерии Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова применяли для оценки нормальности распределения. Критерий Манна-Уитни для двух независимых групп применяли ввиду ненормальности распределения количественных данных. Точный критерий Фишера (в случае значений ожидаемого явления менее 5) и х2-критерий Пирсона применяли для сравнения качественных частотных показателей. Статистическая значимость установлена на уровне p<0,05.

Результаты

Анализ сопутствовавшей патологии у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств, которым были проведены кардиохирургические операции, показал, что у 36 (38,8%) больных имела место хроническая сердечная недостаточность, у 32 (35,5%) АГ, у 25 (27,8%) ожирение 1-2-й ст., у 23 (25,5%) СД 2 типа, у 16 (14,4%) хронический гастрит и/ или язвенная болезнь желудка, у 13 (14,4%) хроническая болезнь почек, у 13 (14,4%) фибрилляция предсердий, у 11 (12,2%) хронический бронхит и/или ХОБЛ, у 2 (4,44%) доброкачественная гиперплазия предстательной железы, у 2 (4,44%) желчнокаменная болезнь, у 2 (4,44%) мочекаменная болезнь, у 1 (1,11%) хронический гломерулонефрит, у 1 (1,11%) рак мочевого пузыря, у 1 (1,11%) рак предстательной железы.

Анализ гендерных различий сопутствовавшей патологии не выявил достоверных различий частоты встречаемости сопутствовавшей патологии у мужчин и женщин (р>0,05) (табл. 2).

53-2.jpg (370 KB)

Также был проведен анализ структуры коморбидности и частоты встречаемости сопутствовавших заболеваний у мужчин и женщин в возрастных группах до 60 лет и старше. Достоверных различий выявлено не было (табл. 3).

В соответствии с выявленными значениями индекса коморбидности Чарлсона выделены следующие подгруппы: низкой коморбидности (0-1 балл), умеренной коморбидности (2-3 балла), высокой коморбидности (4 и более баллов).

Все включенные в исследование пациенты имели высокую или умеренную коморбидность, кроме одного пациента с низкой коморбидностью, исключенного из данного анализа. Высокая коморбидность отмечена у 65 (72,3%) больных, умеренная у 24 (26,7%). Индекс коморбидности Чарлсона в исследуемой группе колебался от 2 до 8 баллов и в среднем составил 4,4±1,4 балла. Достоверных различий степени коморбидности у мужчин и женщин выявлено не было. Анализ возрастных групп по степени коморбидности показал достоверно большую частоту умеренной коморбидности у пациентов в возрасте до 60 лет по сравнению с пациентами старше 60 лет: 19 (73%) и 9 (14%; p<0,001), соответственно. А высокая коморбидность отмечалась достоверно чаще в более старшей возрастной группе: более лет и до 60 лет соответственно 58 (90,6%) и 6 (23%) в группах 60 и (p<0,001) (см. рисунок).

53-1.jpg (77 KB)

Число одновременно принимаемых лекарственных препаратов пациентами кардиохирургического профиля в периоперационном периоде и их зависимость от степени коморбидности представлены в табл. 4, 5. Среднее число одновременных медикаментозных назначений составило 7 (от 2 до 12) лекарственных препаратов. Среди лекарственных назначений в периоперационном периоде присутствовали следующие группы лекарственных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (30%), вг-адреноблокаторы (76,7%), антиагреганты (51,1%), антиаритмические препараты (7,7%), ингибиторы протонной помпы (71,1%), калийсберегающие диуретики (41,1%), блокаторы рецепторов ангиотензина II (11,1%), пероральные гипогликемические препараты (18,9%), блокаторы кальциевых каналов (36,7%), статины (42,2%).

54-1.jpg (79 KB)

54-2.jpg (262 KB)

Анализ неблагоприятных побочных эффектов на фоне обезболивания кетопрофеном показал высокую распространенность диспепсии (по данным опросника GSRS) в послеоперационном периоде (85,4%). Также были зафиксированы эпизоды ОПП, гепатотоксических реакций, НПВС-ассоциированной диспепсии, тромбоцитопении и послеоперационных кровотечений. Два зарегистрированных эпизода кровотечения являлись носовыми, самостоятельно купируемыми, не требующими специализированной медицинской помощи (табл. 6). Достоверных различий, выявленных неблагоприятных побочных эффектов на фоне обезболивания кетопрофеном в зависимости от степени коморбидности и числа одновременно принимаемых препаратов, выявлено не было (табл. 6).

Достоверных различий интенсивности болевого синдрома в зависимости от степени коморбидности также выявлено не было (табл. 7).

55-1.jpg (194 KB)

Обсуждение

Анализ коморбидной патологии продемонстрировал значительную распространенность различных сопутствующих заболеваний у больных ИБС с показаниями к кардиохирургическому лечению. Существенную долю коморбидности составляли заболевания, являвшиеся ведущим звеном метаболического синдрома: ожирение 1-2-й ст. и СД: 27,8 и 25,5%, при этом данные заболевания чаще встречались среди женщин. Однако установленный диагноз АГ чаще встречался среди мужчин, что согласуется с эпидемиологическими данными в российской популяции [19].

Несмотря на отсутствие статистической значимости различий частоты встречаемости сопутствовавших заболеваний между исследованными возрастными группами, наличие хронической болезни почек чаще отмечалось в возрастной группе старше 60 лет, что также сопоставимо с данными российских исследований, по данным которых частота встречаемости этой патологии в этой возрастной группе может достигать 36% [20]. В целом в нашем исследовании выявлено достоверное увеличение степени коморбидности по индексу Чарльсон у лиц старшей возрастной группы, старше 60 лет, что также согласуется с данными других исследователей [21].

Наибольшее число (72,2%) больных получали от 5 до 9 лекарственных препаратов, что может существенно повышать риск межлекарственных взаимодействий и требует мониторинга безопасности периоперационной фармакотерапии. Однако проведенный анализ не выявил взаимосвязи числа одновременно принимаемых препаратов со степенью коморбидности и частотой неблагоприятных побочных эффектов на фоне обезболивания кетопрофеном. Несмотря на более высокую частоту приема 7 и более лекарственных препаратов в группе высокой коморбидности, в исследовании не было выявлено достоверных различий числа принимаемых лекарственных препаратов в зависимости от степени коморбидности (табл. 5), что, вероятно, связано с небольшим объемом выборки в данном исследовании.

На текущий момент данные о взаимосвязи коморбидности и интенсивности болевого синдрома у пациентов различного профиля ограниченны. В исследовании F. Wolfe et al. продемонстрировано, что наличие одного и более сопутствующего заболевания у пациентов ревматологического профиля с фибромиалгией ассоциировано с увеличением индекса распространенной боли в 1,8 раза [22]. А по данным исследования M. Ferguson et al. выявлено, что пациенты с высокой коморбидностью чаще предъявляли жалобы на хронический болевой синдром в зависимости от основного заболевания (отношение рисков [ОР]=1,08, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,07-1,08; p<0,001) [23]. В другом исследовании, O. Melkevik et al., выявлена статистически значимая корреляция между выраженностью симптомов депрессии и числом участков локализации боли у пациентов с различным скелетно-мышечным болевым синдромом (r=0,24; p<0,001) [24]. По данным W. Athar et al., наличие обструктивного ночного апноэ служит фактором риска болевого синдрома умеренной и высокой степеней выраженности (ОР=1,09, 95% ДИ: 1,08-1,11; p<0,001) [25].

В нашем исследовании достоверных различий интенсивности послеоперационного болевого синдрома в зависимости от степени коморбидности по индексу Чарльсон выявлено не было. Вероятно, для выявления достоверных различий интенсивности болевого синдрома требуется проведение дальнейших более объемных исследований для детальной оценки болевого синдрома у пациентов с низкой и высокой коморбидностью.

В нашем исследовании не было выявлено эпизодов тромбозов глубоких вен, а также тромбоэмболии легочной артерии, что согласуется с данными зарубежных систематических обзоров, по данным которых частота фатальных тромбоэмболических событий после кардиохирургических операций не превышает 0,3%, что обусловлено активной тактикой периоперационной антикоагулянтной профилактики [26].

Заключение

Проведенный анализ показал значительную вариабельность коморбидной патологии у больных ИБС с показаниями к кардиохирургическому лечению, отражающую тяжесть ведения пациентов данной категории. Выявлены достоверные различия степени коморбидности в зависимости от возрастной группы: умеренная коморбидность достоверно чаще встречалась у пациентов до 60 лет (p<0,001), высокая коморбидность - у больных старше 60 лет (p<0,001). Анализ гендерных различий не выявил статистически значимых различий сопутствовавшей патологии у мужчин и женщин. В исследовании не выявлено различий эффективности и частоты неблагоприятных побочных эффектов кетопрофена у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств с различной степенью коморбидности.

Таким образом, наличие множественной коморбидной патологии не оказывает негативного влияния на выраженность послеоперационного болевого синдрома и не снижает эффективности анальгезии кетопрофеном, а также не повышает риска развития неблагоприятных побочных эффектов, что имеет большое значение для клинической практики.

В дальнейших исследованиях представляется актуальным применение более многочисленных выборок исследуемых пациентов, а также использование дополнительных индексов оценки коморбидного статуса.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Гранта Президента РФ для научных школ № НШ-2698.2020.7.


About the Autors


Corresponding author: Dmitry А. Shatskiy, Postgraduate Student, Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, Institute of Clinical Medicine, Sechenov University, Moscow, Russia; dmshatsk@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа