Evolution of the concept of gluten-related diseases in children: from understanding to action


M.M. Gurova (1), A.I. Khavkin (2), V.P. Novikova (1)

1) Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russia; 2) Veltischev Research and Clinical Institute of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
According to modern concepts, celiac disease is a chronic, genetically determined autoimmune T-cell-mediated enteropathy, characterized by persistent intolerance to specific proteins of the endosperm of the grain of some cereals with the development of atrophic enteropathy and the associated malabsorption syndrome. The disease has a systemic (multi-organ) nature of the autoimmune process, which determines an integrated approach to its diagnosis. In addition, the existence of non-celiac forms of gluten intolerance has been proven, which complicates the diagnostic process and the development of an adequate therapy strategy. The review presents the evolution of views on gluten-related diseases in children.

Введение

В течение последних 50 лет отмечается значительное увеличение числа пациентов с глютен-зависимыми/ассоциированными заболеваниями (ГЗЗ), приобретающее характер эпидемиологически значимого явления [1–4]. Несмотря на это, ряд авторов сравнивают распространенность данной патологии с айсбергом, где число пациентов с диагностированными заболеваниями составляет верхушку, тогда как число нераспознанных случаев – основание айсберга [1].

Клинико-патогенетические варианты

Спектр патологических состояний, ассоциированных с употреблением в пищу глютена, согласно последним рекомендациям по целиакии и другим ГЗЗ Европейского общества по изучению целиакии, включает [4]:

  • целиакию;
  • герпетиформный дерматит;
  • глютеновую атаксию;
  • чувствительность к глютену, не связанную с целиакией (ЧГНЦ, Non-coeliac gluten sensitivity);
  • аллергию к белку пшеницы (АБП).

Своевременное выявление ГЗЗ имеет важное прогностическое значение в связи не только с необходимостью придерживаться специализированной диеты, но и с отдаленными перспективами для здоровья.

Принимая во внимание неспецифическую клиническую картину ГЗЗ, диагностический поиск таких состояний, как ЧГНЦ и АБП, проводится с обязательным исключением целиакии [1, 4].

Определение ГЗЗ представленов табл. 1 [4–6].

09-2.jpg (140 KB)

Глютен. Особенности состава

Глютен представляет собой комплекс взаимосвязанных белков запаса, содержащихся в семенах злаков, в основном проламинов и глютелинов, с высоким содержанием аминокислот пролина и глютамина (рис. 1). Подобная комбинация аминокислот делает белок нерастворимым в воде и затрудняет его переваривание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) [3].

09-1.jpg (141 KB)

Причины высокой встречаемости ГЗЗ во многом обусловлены особенностями состава пшеницы и других злаковых (рис. 2).

Проламины нашли широкое применение в пищевой промышленности в качестве продукта, определяющего реологические характеристики теста [3, 4]. Они являются основными запасными белками пшеницы (глиадин), ячменя (гордеин), ржи (секалин), кукурузы (зеин), сорго (кафирин) и второстепенного белка в овсе (авенин) и рисе (орзеин) [3]. Количественное содержание проламинов зависит от вида злаков: у видов овса самая низкая вариабельность содержания проламинов (10–15% по массе), тогда как у пшеницы самое высокое содержание (40–50% по массе) [7].

Комплекс белков-ингибиторов относится к низкомолекулярным белкам, приводящим к активации Толл-подобных рецепторов (ТПР) 4-го типа, инициирующих Т-клеточные реакции иммунного ответа. Агглютенины – белки семейства лектинов, способствуют повышению кишечной проницаемости и активации иммунного ответа у предрасположенных людей.

Помимо белков в отдельных случаях патологические симптомы могут быть связаны с углеводным компонентом – фруктанами, представляющими собой полимеры фруктозы. Ферментируемые полимеры фруктозы с короткой цепью (фруктоолигосахариды) являются компонентом FODMAPs (fermentable oligo-, di-, monosaccharides and polyols – ферментируемые олиго-, ди-, моносахариды и полиолы). К зерновым культурам с наибольшим содержанием FODMAPs относятся пшеница и рожь [1, 8].

Факторы, влияющие на развитие ГЗЗ

Было показано, что существует ряд факторов, способствующих развитию ГЗЗ у детей. К ним относятся способ родовспоможения [9–11], инфекции, перенесенные в раннем детстве [12, 13], прием антибиотиков [14], характер вскармливания ребенка [15] и социоэкономический статус семьи [16, 17]. Однако последние крупные клинические исследования не подтвердили значения таких факторов, как способ родоразрешения и применение антибиотиков в развитии ГЗЗ [1, 18]. На основании имеющихся доказательств наибольшее значение придается предшествующим инфекциям, перенесенным в раннем детстве, независимо от локализации. Кроме того, получены данные (исследование на мышах) о роли кишечной микробиоты в инициации иммунопатологических реакций при ГЗЗ [19–23]. Одним из факторов, провоцирующих развитие ГЗЗ, может быть микробная трансглутаминаза (mTГ) – фермент, используемый в производстве продуктов питания, который обладает функциональными и антигенными свойствами тканевой трансглутаминазы (TГ2) [4, 24–26]. Было показано, что приблизительно от 6 до 9% внутриклеточной mTГ и глиадина транспортировались в эндоплазматический ретикулум энтероцитов с последующим обнаружением на базолатеральной мембране и в собственной пластинке слизистой оболочки, что предполагает возможность перекрестной презентации экзогенных антигенов [3, 27]. Имеющиеся данные подчеркивают необходимость новых направлений исследований, уточняющих значение микробиоты в патогенезе ГЗЗ, поскольку mTГ может не только передаваться с продуктами питания, но и высвобождаться бактериями кишечной микробиоты.

Общие вопросы

В настоящее время можно говорить о значительной эволюции клинических проявлений ГЗЗ в сторону преобладания легких и стертых форм заболевания (табл. 2), что затрудняет проведение дифференциальной диагностики только на основании клинических симптомов [1, 16, 18].

10-1.jpg (97 KB)

Для клинической картины ГЗЗ характерно отсутствие специфических клинических маркеров (табл. 3) [4].

Диагностические особенности ГЗЗ представлены в табл. 4 [4, 21, 28].

10-2.jpg (289 KB)

Подходы к терапии ГЗЗ

Основным направлением в лечении ЧГНЦ и АБП является элиминационная диета. Необходимо подчеркнуть, что строгая безглютеновая диета (БГД) показана только в случае целиакии. Это связано с тем, что обычно безглютеновая пища дефицитна по следующим компонентам:

  1. пищевым волокнам;
  2. тиамину;
  3. фолатам;
  4. витамину А;
  5. магнезии;
  6. кальцию;
  7. железу [4, 29].

В связи с этим строгое соблюдение БГД в отсутствие показаний связано с повышенными затратами и возможным риском как дефицита питательных веществ, так и чрезмерного увеличения массы тела у некоторых пациентов из-за гиперкалорийного содержания коммерческих продуктов без глютена [21].

При ЧГНЦ назначается диета с исключением пшеницы на 6 месяцев с последующей оценкой реакции организма на возвращение в питание пшеницы [30 –35]. Назначаются продукты с пониженным содержанием FODMAP (табл. 5) [12].

11-1.jpg (110 KB)

ЧГНЦ

Заболевание может встречаться в русскоязычных публикациях со следующим переводом – синдром непереносимости пшеницы (Wheat intolerance syndrome), нецелиакийная чувствительность к глютену.

ЧГНЦ была впервые описана в 1978 г. A. Ellis и B.D. Linaker [14] как клиническое наблюдение 43-летней женщины с гастроинтестинальными симптомами, которые исчезли после отмены продуктов, содержащих глютен, и возобновлялись при их повторном введении в отсутствие серологических и гистологических признаков целиакии.

Распространенность ЧГНЦ точно не изучена, составляет в среднем от 0,5 до 6,0% в различных странах (от 13% в Великобритании [5] до 7,3% в Австралии [20] и 0,6% в Соединенных Штатах [36]). Данные о частоте выявляемости ЧГНЦ в детской популяции практически отсутствуют, рандомизированные контролируемые исследования не проводились. Нарушение, по-видимому, чаще встречается у девочек и лиц молодого/среднего возраста [9, 44]. По данным центра, специализирующегося на помощи пациентам с целиакией и ГЗЗ, показано, что из 500 детей в возрасте от 0 до 18 лет, поступавших с 2013–2018 г., число пациентов с ЧГНЦ составило 26 (5,2%) (детей) [8]. Среди клинических проявлений у пациентов этой группы отмечались как желудочно-кишечные, так и внекишечные симптомы, связанные с приемом глютена: боли в животе (57,7%), вздутие живота (53,9%), сыпи (53,9%), диарея/жидкий стул (42,3%) и эмоциональные/поведенческие проблемы (42,3%) [8]. Обращало на себя внимание, что в отличие от пациентов с целиакией в этой группе наиболее часто выявлялся отягощенный личный (61,5%) и семейный анамнез (61,5%) по сопутствующим аллергическим/атопическим заболеваниям. Таким образом, можно заключить, что даже в специализированном центре ЧГНЦ выявляется относительно редко по сравнению с другими формами ГЗЗ.

Подозрение на данное состояние должно возникать при исключении целиакии и АБП у пациентов, находящихся на глютен-содержащем питании. Помимо глютена в качестве потенциальных виновников ЧГНЦ рассматриваются белки – ингибиторы трипсина и фруктаны [2, 12, 22, 37].

Патогенез заболевания изучен недостаточно. Ранее предполагалось, что при ЧГНЦ отсутствует активация ТПР и развитие симптомов опосредовано преимущественной активацией врожденного иммунитета. По результатам последних исследований показано, что ТПР4 могут участвовать в преобразовании эффектов глиадина через адаптерный белок фактора миелоидной дифференцировки 88 (MYD88) [17, 38–43]. Циркулирующие компоненты бактерий, такие как липополисахариды и флагеллин, связываются с ТПР4 на макрофагах и дендритных клетках с активацией MYD88-опосредованного пути с повышением выработки провоспалительных цитокинов, вызывающих системные проявления и внекишечные симптомы [7]. Предполагается, что изменения в микробиоме кишечника, вызванные потреблением глютена, также могут влиять на формирование ЧГНЦ [7]. В отличие от целиакии, при которой вырабатываются АТ к тканевым ферментам и структурам стенки тонкой кишки (аутоиммунная реакция), при ЧГНЦ АТ вырабатываются на экзогенно поступивший глиадин [7].

К характерным клиническим симптомам относят дискомфорт в животе, вздутие живота, повышенное газо-образование, диарею, усталость, головную боль, боль в суставах [6]. Среди внегастроинтестинальных симптомов наиболее часто встречаются головная боль, боли в мышцах, суставах, снижение массы тела, явления дерматита, анемии, повышенная утомляемость и поведенческие нарушения [6, 9].

В отличие от взрослых для детей характерна манифестация с гастроинтестинальных симптомов, тогда как системные проявления встречаются значительно реже. К наиболее часто выявляемым системным проявлениям относится повышенная утомляемость [15].

В клинической картине отмечается значительный перекрест симптомов между целиакией и ЧГНЦ. В то же время показано, что для ЧГНЦ в клинической картине не характерно развитие тяжелой мальабсорбции, отдаленных осложнений (например, дефицитных состояний), злокачественных новообразований, но значительно чаще, чем при целиакии, выявляются симптомы аллергии [9, 44]. Кроме того, реже выявляется аутоиммунная патология, хотя показаны высокая распространенность аутоиммунного тиреоидита и положительные тесты на АТ к ДНК. Предполагается связь между ЧГНЦ и нервно-психическими заболеваниями, такими как расстройства аутистического спектра и шизофрения [9, 29], ощущением общего плохого самочувствия [34].

В связи с тем что отсутствуют характерные биохимические, иммунологические и гистопатологические маркеры заболевания, диагноз ставится пациентам с персистирующими кишечными и внекишечными симптомами, находящимся на глютеновой диете, в отсутствие характерных серологических маркеров целиакии и пищевой аллергии (ПА). Диагностику часто затрудняет тот факт, что большинство пациентов при обращении к врачу находятся на БГД [4, 44].

Диагностика ЧГНЦ должна быть комплексной, базирующейся на наличии комбинации клинических, серологических и гистопатологических изменений: 1) определение АТ к глиадину (АТ вырабатываются к поступающему с пищей глютену), 2) определение АТ (IgA, IgG) к нативному глиадину, 3) выявление гаплотипов HLA-DQ2-HLA-DQ8, 4) биопсия (отсутствуют характерные повреждения слизистой оболочки кишечника).

По результатам наблюдения за небольшими по объему выборками показано, что у взрослых чаще выявлялись АТ (IgG, IgA) к глиадину: 56% IgG и 8% IgА по сравнению с 80% IgG и 75% IgА у пациентов с целиакией [45], с последующим снижением IgG антиглиадиновых АТ у большинства пациентов после отмены глютена.

В то же время при проведении сравнительных исследований выявлено, что АТ к глиадину выявляются достаточно часто в общей популяции. У половины пациентов с ЧГНЦ выявляется наличие HLA-DQ2/DQ8, что незначительно чаще, чем в целом в популяции (30–40%) [37, 43].

Показанием к проведению биопсии даже при отрицательных результатах серологического обследования могут быть: 1) хроническая диарея (без выделения крови), 2) диарея с симптомами мальабсорбции и потерей массы тела, 3) железодефицитная анемия в отсутствие других причин, 4) наличие симптомов белково-энергетической недостаточности [4]. У пациентов с ЧГНЦ по данным биопсии возможно выявление незначительных гистологических изменений, соответствующих по шкале оценки гистологической картине слизистой оболочки Marsh 0 или Marsh 1 [6, 37, 45]. Заболевания, имеющие сходную гистологическую картину с ЧГНЦ, представлены в табл. 6 [4].

12-1.jpg (212 KB)

Согласно рекомендациям по целиакии и другим ГЗЗ Европейского общества по изучению целиакии, предлагается следующий последовательный подход к диагностике ЧГНЦ [4].

Шаг 1. Провести полное клиническое и лабораторное обследование пациента для исключения целиакии и АБП на фоне обычного питания, содержащего глютен. Если у врача есть серьезные подозрения на целиакию, рекомендуется провести биопсию двенадцатиперстной кишки. В случае низкой вероятности целиакии по данным биопсии (Marsh 0–1) рекомендуются следующие шаги:

  1. определить исходные симптомы у пациента на глютенсодержащей диете;
  2. назначить БГД не менее чем на 6 недель;
  3. повторно оценить симптомы, ЧГНЦ исключается у субъектов, у которых не наблюдается уменьшения имевшихся симптомов.

Шаг 2 (для детей старше 5 лет).

У пациентов, отвечающих на применение БГД, и у тех, кто уже находился на БГД до обследования и желает установить диагноз, проводится провокационная проба с глютеном. В качестве провокации возможно применение обычного хлеба или других глютен-содержащих продуктов, желательно с минимальным содержанием ферментируемых олигосахаридов (FODMAP).

Помимо целиакии и АБП необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромом раздраженного кишечника (СРК) с диареей и СРК с запорами.

Рекомендации по диагностике ЧГНЦ суммированы ниже [4]:

  1. ЧГНЦ может быть диагностирована у пациента, находящегося на глютен-содержащем питании, при наличии кишечных и внекишечных симптомов, в отсутствиие маркеров целиакии и АБП (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
  2. Необходимо проведение серологической диагностики, гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки тонкой кишки и HLA-DQ2-типирование у пациента, находящегося на глютен-содержащем питании, для исключения целиакии (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
  3. Диагноз ЧГНЦ может быть исключен у пациентов в отсутствие улучшения со стороны клинической картины после 6 недель БГД (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
  4. Для пациентов с ЧГНЦ возможно применение менее строгой БГД по сравнению с пациентами с целиакией (условная рекомендация, слабый уровень доказательности).
  5. У пациентов с отрицательной реакцией на провокацию глютеном необходимо проводить обследование для выявления другой причины появления СРК-подобных симптомов (условная рекомендация, слабый уровень доказательности).

Подходы к терапии включают прежде всего элиминационную диету (БГД). На сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что пациентам с диагнозом ЧГНЦ следует избегать применения продуктов из ржи или ячменя.

В последующем при стойкой нормализации состояния может быть рассмотрен вопрос расширения диеты. Однако конкретные рекомендации по этому вопросу отсутствуют. Любое рассмотрение вопроса о расширении диеты требует полной уверенности в исключении целиакии. Клинический опыт показывает, что ряд пациентов с ЧГНЦ могут переносить определенное количество глютена без клинических последствий.

Отсутствуют точные данные, касающиеся возможности пациентов «перерасти» ЧГНЦ. По-прежнему недостаточно данных, чтобы определить, является ли это пожизненным состоянием (как, например, целиакия) или временным (например, ПА) [21].

АБП

Белок пшеницы является частой причиной развития ПА, IgЕ-опосредованной у предрасположенных субъектов. Вызывается, как правило, IgЕ-опосредованной реакцией на нерастворимую фракцию глиадина (ω-5 глиадин), являющегося основным аллергеном, вызывающим анафилактическую реакцию на глютен [30]. Чаще всего пациенты с АБП не реагируют на другие зерновые культуры, содержащие проламины (рожь, ячмень, овес).

По результатам недавно проведенного мета-анализа, оценивавшего распространенность АБП на основании опросников, показано, что выявляемость АБП в различных возрастных группах составляет в среднем 3,6% (95% доверительный интервал [ДИ]: 3,0–4,2), уступая по частоте встречаемости аллергии на белок коровьего молока – 6,0% (95% ДИ: 5,7–6,4) [32]. АБП обычно развивается в раннем детстве и значительно реже встречается у подростков и взрослых. Как правило, у детей с АБП выявляется аллергия и на другие пищевые продукты.

При развитии аллергической формы непереносимости белка пшеницы к наиболее сильным аллергенам относятся белки, относящиеся к сериновым протеазам (ингибитор α-амилазы/трипсина – Tri и 15-AAI мономер, Tri и 39-ингибитор серинпротеазы), агглютенины, пероксидаза, неспецифические белки переносчики липидов [1, 3]. Идентифицированы IgE-связывающие эпитопы проламина (глиадина) с наибольшим числом эпитопов (семь) у ω5-глиадина. Кроме того, IgE-связывающие эпитопы выявлены у α/β-глиадина, γ-глиадина и ω1-,2-глиадина. К основным аллергическим формам непереносимости белков пшеницы относятся: 1) классическая ПА, 2) ПА с кожным синдромом, энтеральным синдромом, респираторным синдромом, 3) анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой, 4) астма пекаря [4].

Для АБП по сравнению с другими формами ГЗЗ характерно раннее появление симптомов, возникающих в течение от нескольких минут до 2 часов после употребления в пищу. Проявления АБП наряду с гастроинтестинальными симптомами, такими как рвота, боли в животе и диарея, включают симптомы, характерные для IgЕ-опосредованных аллергических реакций в целом: наличие кожных симптомов в виде эритемы, зуда, уртикарий и симптомов со стороны дыхательной системы: приступообразный кашель, бронхообструкция и ринорея [39]. Среди других клинических проявлений могут быть повышенная утомляемость, головные и боли в суставах, потеря массы тела [13]. Возможной манифестацией АБП может быть эозинофильный эзофагит. Анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой, является редкой формой анафилаксии, развивающейся при приеме продуктов, содержащих белок пшеницы (непосредственно ω-глиадин), вскоре после физической нагрузки. Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты провоцирует и утяжеляет заболевание за счет повышенного поступления антигена вследствие увеличения проницаемости кишечника.

Астма пекаря не характерна для детского возраста, поскольку сенсибилизация к белкам пшеницы в этом случае должно происходить через вдыхание антигенов. К клиническим проявлениям относят хронический кашель, астму, ринит. Клиническое улучшение наступает после прекращения взаимодействия с белком пшеницы. Тригерром, приводящим к развитию клинических симптомов, является повышенное поступление антигена ω-глиадина, тиредоксина hB и амилазы грибкового происхождения, которую добавляют в муку для улучшения качества выпечки [6].

В отличие от целиакии, которая является пожизненным заболеванием, к белку пшеницы с возрастом развивается толерантность [24]. Несмотря на то что у небольшого числа пациентов АБП может персистировать вплоть до подросткового возраста [23], долговременное поражение СО кишечника не характерно. На АБП должны быть обследованы пациенты, у которых симптомы появляются вскоре после приема продуктов, содержащих глютен.

Имеющиеся рекомендации по диагностике АБП включают следующие методы:

  1. Определение специфических IgE (sIgE). Аллерген-специфические IgE-АТ к белку пшеницы, как правило, появляются в первые два года жизни. В настоящее время используются различные тест-системы, из которых наиболее признаны UniCAP-Systems на базе анализаторов ImmunoCAP, обладающие высокой чувствительностью, специфичностью и воспроизводимостью результатов (Федеральные клинические рекомендации). Систематический обзор, исследовавший возможность определения специфических IgE для выявления АБП, продемонстрировал объединенную чувствительность 83% (95% ДИ: 69–92) и специфичность 43% (95% ДИ: 20–69) [40].
  2. Определение IgE-АТ к белкам глиадина. При оценке результатов необходимо учитывать, что повышенный уровень специфических IgE указывает на наличие сенсибилизации, но не обязательно приводит к клиническим симптомам аллергии.
  3. Кожные пробы. Обладают низкой чувствительностью, что связано с отсутствием в коммерческих аллергенах нерастворимой фракции глиадина. Другой проблемой является наличие ложноположительных результатов вследствие перекрестных реакций с пыльцой других трав у детей с аллергической патологией. Систематический обзор точности кожных тестов для выявления АБП продемонстрировал объединенную чувствительность 73% (95% ДИ: 56–85) и специфичность 73% (95% ДИ: 48–89) [40].

В ряде случаев перечисленные тесты могут не иметь диагностической значимости, например в случае эозинофильного эзофагита. В связи с этим в процессе диагностики необходимы тщательное изучение истории болезни, лабораторные исследования, направленные на проведение дифференциальной диагностики с другими ГЗЗ, в первую очередь исключение целиакии [39, 46, 47].

В связи с тем что кожные пробы и специфические IgE обладают относительно низкой чувствительностью и специфичностью, для подтверждения диагноза может потребоваться провокационная проба с глютеном. В идеале двойной слепой плацебо-контролируемый тест должен проводиться с соответствующими антигенами, приготовленными из экстрактов пшеницы, для наиболее точного подтверждения диагноза предполагаемой АБП. Однако сложность извлечение соответствующих антигенов и недоступность готовых аллергенов в практическом здравоохранении затрудняют ее выполнение.

В связи с особенностью патогенеза заболевания ограничительная диета у пациентов этой группы отличается меньшей «строгостью» (исключается только пшеница). Показано, что у детей с преобладанием гастроинтестинальных симптомов АБП толерантность к пшенице к подростковому возрасту формируется более чем в 75% случаев. Темпы формирования толерантности, по данным G.L. Czaja-Bulsa et al. (2014), были следующими: у 20% пациентов – к возрасту 4 лет, у 52% – к 8 годам, у 66% – к 12 и 76% – к 18 годам [10]. Время развития толерантности коррелировало с пиковым уровнем специфических титров IgE.

Перспективы разрешения АБП у детей значительно лучше, чем при других видах пищевой аллергии (на арахис, лесные орехи или кунжут), при которых толерантность формируется только у 10% детей, а непереносимость сохраняется на протяжении всей жизни.

Заключение

Таким образом, еще раз необходимо подчеркнуть, что непереносимость белка злаковых лежит в основе ряда различных по своему патогенезу глютен-ассоциированных заболеваний. Существование нецелиакийных форм непереносимости глютена осложняет диагностический процесс. Это в свою очередь обусловливает необходимость комплексного подхода к диагностике и выработке адекватной стратегии терапии.


About the Autors


Corresponding author: Anatoly I. Khavkin, Dr. Sci. (Med.), Professor, Chief Researcher at the Department of Gastroenterology, Veltischev Research andClinical Institute of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; tel. +7 (499) 487-46-81; 
gas-tropedclin@gmail.com
Address: 2 Taldomskaya st., Moscow 125412, Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа