ПЭКомы: современное состояние вопроса

По данным ВОЗ, опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток (ПЭКомы) представляют группу редких новообразований мезенхимального происхождения, состоящих из гистологически и иммуногистохимически схожих клеток [1]. Наиболее часто ПЭКомы встречаются у женщин; средний возраст дебюта заболевания составляет 46 лет (15–97 лет) [1]. Более 40 случаев злокачественных ПЭКом описаны и у детей, причем у 9% больных ПЭКомы возникли после лечения нейробластомы или рабдомиосаркомы [1].

В 1991 г. М. Pea et al. впервые описали ПЭК в ангиомиолипоме почки и светлоклеточной «сахарной» опухоли легких [1]. Год спустя F. Bonetti et al. выявили сходство между вышеназванными опухолями и лимфангиолейомиоматозом – светлая эозинофильная клеточная цитоплазма, наличие меланоцитарных и мышечных маркеров, рост опухолевых клеток вокруг тонкостенных сосудов, а по данным К. Thway и С. Fisher, клетки ПЭКом принимают также участие в формировании стенок сосудов, часто инфильтрируя гладкие мышцы сосудов мелкого и среднего калибров [1, 2]. В 1996 г. G. Zamboni et al. обнаружили светлоклеточную «сахарную» опухоль поджелудочной железы, что позволило авторам объе-

динить данные злокачественные новообразования в общее семейство – ПЭКомы [1]. С 2002 г. эти опухоли включены в Международную классификацию сарком мягких тканей и костей [3].

В настоящее время в группу ПЭКом входят ангиомиолипомы, светлоклеточная «сахарная» опухоль легкого, лимфангиолейомиоматоз, а также более редкие опухоли, такие как светлоклеточная миомеланоцитарная опухоль круглой связки матки/серповидной связки печени; брюшно-тазовая саркома из ПЭК и первично внелегочная светлоклеточная «сахарная» опухоль [4].

В зависимости от степени злокачественности различают три вида ПЭКом: доброкачественные с неясным злокачественным потенциалом и злокачественные [1]. Из-за небольшого количества зарегистрированных случаев данного заболевания критерии малигнизации ПЭКом до сих пор не разработаны. Считается, что размер опухоли >5–8 см, митотическая активность >1 митоза на 50 полей зрения и наличие некроза служат фактором высокого риска рецидива и метастазирования ПЭКомы. Также имеют значение клеточная атипия, инфильтративный рост и инвазия кровеносных сосудов [4].

ПЭКомы характеризуются рядом иммуногистохимических особенностей: экспрессия меланоцитарных и мышечных маркеров в том или ином соотношении, а также виментина, рецепторов к эстрогену и прогестерону, что имеет значение с точки зрения назначения гормонотерапии [1].

Другой особенностью ПЭКом служит связь с туберозным склерозом – редким генетическим заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, вызываемым мутациями генов туберозного склерозного комплекса-1 и -2 (TSC1 и TSC2) [1]. Однако, по мнению ряда авторов, только ангиомиолипома, светлоклеточная «сахарная» опухоль и лимфангиолейомиоматоз ассоциированы с туберозным склерозом, причем чаще всего с TSC2 [4, 6]. Гены TSC1 и TSC2 кодируют выработку гамартина и туберина – белков, контролирующих рост и пролиферацию клеток через другой внутриклеточный сигнальный комплекс mTORC1 (комплекс мишени рапамицина млекопитающих 1).

В свою очередь мутации в генах туберозного комплекса запускают mTOR-сигнальный путь, что приводит к развитию злокачественного новообразования [5].

В ряде случаев в клетках ПЭКом возможна перестройка гена TFE3 – транскрипционного фактора Е3 из семейства MiTF-TFE, ответственного за развитие таких клеток, как меланоциты [6]. Эти новообразования имеют определенные клинико-морфологические особенности, а именно более молодой возраст пациентов, минимальный уровень мышечных маркеров, а также отсутствие мутаций в генах TSC2, что обеспечивает минимальную эффективность таргетной терапии mTOR-ингибиторами [6].

Последние клинические исследования показывают, что кроме классической локализации в легких, печени и почках встречаются т.н. ПЭКомы без дополнительного уточнения (PEComa-NOS): ПЭКомы любых висцеральных органов, мягких тканей, в т.ч. кожи, а также костей [1, 7–15]. Описаны спорадические случаи поражения орбиты, сердца, молочной железы и брыжейки; 5 случаев пекоматоза – множественных поражений, чаще всего затрагивающих малый таз и половые органы пациентов туберозным склерозом [16–19].

Как правило, клиническая картина ПЭКом неспецифична и не отличается от других злокачественных новообразований. В литературе описан случай ПЭКомы слепой кишки, клинически симулирующей дивертикулит [20].

Основным методом лечения неметастатических ПЭКом по-прежнему остается хирургическое лечение [19]. Ввиду малого количества наблюдений нет единого мнения относительно применения неоадъювантной терапии. Сообщается о нескольких успешных случаях применения антрациклин-содержащих режимов химиотерапии или mTOR-ингибиторов в качестве предоперационного лечения, в т.ч. первично нерезектабельных пациентов [21–22]. Больным с высоким риском рецидива и/или прогрессирования заболевания может быть рекомендовано проведение адъювантной терапии с целью контроля потенциально метастатического заболевания [23].

Ограничена роль химиотерапии и у пациентов с распространенными стадиями ПЭКом. Хотя режимы, включающие гемцитабин, обеспечивают больший объективный ответ по сравнению с антрациклинами, медиана времени до прогрессирования крайне мала и составляет всего 2,8 месяца [24].

Выявление мутаций в генах TSC1 и TSC2, запускающих mTOR-сигнальный путь, создает предпосылки для таргетной терапии злокачественных ПЭКом.

В качестве первого терапевтического агента для лечения ангиомиолипомы почек и лимфангиолейомиоматоза был предложен рапамицин (сиролимус), первоначально одобренный FDA как иммунодепрессант после трансплантации почек [25]. Ретроспективный анализ эффективности препарата, проведенный C. Benson et al., продемонстрировал объективный ответ (частичный регресс) в 50% случаев, в 30% случаев у пациентов было зарегистрировано прогрессирование заболевания [26].

У ряда больных возникают серьезные побочные эффекты, требующие снижения дозы или полной отмены препарата [27]. Из клинически значимых осложнений отмечено развитие эксфолиативного дерматита, периферических отеков, острых интерстициальных пневмоний, нарушений жирового обмена (гиперхолистеринемия и гипертриглицеридемия), протеинурии. Рапамицин значительно ухудшает заживление послеоперационных ран, что следует учитывать при планировании оперативных вмешательств. Также повышен риск развития лимфомы и других онкологических заболеваний за счет иммуносупрессивного действия препарата, о чем следует предупреждать пациентов [28].

Существует несколько аналогов рапамицина. Так, в 2010 г. A. Italiano et al. опубликовали первые сообщения о применении темсиролимуса [29]. У 69-летней пациентки, страдавшей ПЭКомой тела матки с метастазами в легких, после 2 месяцев терапии темсиролимусом была выполнена циторедуктивная операция (метастазэктомия легочных очагов). Достигнут полный регресс заболевания, длительность которого составила 9 месяцев. В другом клиническом случае темсиролимус был назначен больной после неоднократного прогрессирования ПЭКомы тела матки. Через 8 недель лечения зарегистрирован частичный регресс, еще через 14 недель выявлено прогрессирование заболевания. Неоднозначные результаты терапии отмечает и K. Starbuck et al.: в одном случае регистрировался полный регресс заболевания в течение 12 месяцев, в другом – прогрессирование процесса уже через 3 месяца от начала терапии [5].

Еще один аналог рапамицина – эверолимус. Препарат демонстрирует хорошую переносимость с максимальным эффектом лечения в виде стабилизации процесса, достигшей 18 месяцев [30, 31].

В настоящее время mTOR-ингибиторы входят в Международные рекомендации NCCN и ESMO по лекарственному лечению злокачественных ПЭКом [32, 33].

Перспективным видится сочетание mTOR-и VEGFR-ингибиторов с целью усиления эффекта за счет разных механизмов воздействия на онкогенез. Однако в литературе описаны единичные клинические случаи применения данной комбинации. Так, F. Gao et al. зарегистрировали полный регресс метастатических очагов в результате терапии комбинацией сиролимуса и сорафениба у пациентки с ПЭКомой тела матки; длительность эффекта составила 7 месяцев [34].

Такие препараты, как пазопаниб, сорафениб или сунитиниб, обеспечивают удовлетворительные результаты в лечении генерализованных сарком мягких тканей. Тем не менее нет точных доказательств целесообразности назначения ингибиторов ангиогенеза в качестве первой линии терапии ПЭКом. Лишь в одном исследовании N. Hindi et al. терапия пазопанибом или сунитинибом позволила достичь в 25% случаев частичного ответа и в 50% случаев стабилизации процесса; медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,3 месяца (0,9–9,6) [24].

Серьезной проблемой считается развитие резистентности опухолевых клеток к проводимому лечению.

К сожалению, стандартов в отношении второй и последующих линий терапии ПЭКом в настоящее время не разработано.

При раннем прогрессировании заболевания на фоне mTOR-ингибиторов возможно назначение классических режимов химиотерапии, включающих комбинации доксорубицина, ифосфамида или гемцитабина и доцетаксела, также следует рассмотреть вопрос о назначении ингибиторов тирозинкиназы, но, как правило, эффект лечения в данном случае менее продолжительный по сравнению с первой линией терапии [34, 36].

Следует помнить, что некоторые ПЭКомы способны экспрессировать рецепторы к эстрогену и прогестерону [1]. Поэтому еще одной возможной опцией является назначение летрозола – ингибитора ароматазы, больным с высоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогена [37].

По данным P. Le et al., клинический эффект летрозола может продолжаться до 16 месяцев с начала гормонотерапии [37].

В настоящее время активно изучается эффективность иммунотерапии при различных солидных опухолях, в т.ч. и при саркомах. ПЭКомы не исключение. Однако до сих пор эффективность анти-PD-1-терапии при ПЭКомах остается неясной, учитывая минимальное число упоминаний применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при данной нозологии, а также сложность оценки уровня экспрессии PD-L1 [38]. Несколько авторов сообщают об использовании ниволумаба пациентами с высоким уровнем PD-L1 в качестве паллиативной терапии, что позволило достичь регресса опухоли, сохранявшегося в течение 12–24 месяцев [36, 38].

Таким образом, лекарственное лечение диссеминированных форм ПЭКом остается нерешенной проблемой и требует дальнейшего изучения с проведением клинических исследований для поиска новых мишеней воздействия.

Клинический случай

В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» обратилась женщина 40 лет с жалобами на общую слабость, потерю веса на 5 кг за последние 2 месяца. Из анамнеза известно, что в 2014 г. у пациентки диагностирована миома матки. Ввиду значительного увеличения узлового образования матки в мае 2018 г. была выполнена миомэктомия. По результатам гистологического исследования выявлена злокачественная опухоль тела матки, по поводу чего по месту жительства больной проведено повторное хирургическое вмешательство в объеме пангистерэктомии, билатеральной аднексэктомии, двусторонней подвздошной лимфодиссекции. Гистологическая картина операционного материала соответствовала саркоме (?) тела матки.

При пересмотре гистологических препаратов в «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» по результатам иммуногистохимического (ИГХ) исследования SMA, десмин, ЕМА, мелан А негативные; ER, PR, TFE3, HMB45, кальдесмон, CD10 положительные; Ki-67 – 20%; верифицирована злокачественная ПЭКома тела матки с метастазами в лимфатических узлах и опухолевыми эмболами в сосудах (рис. 1).

При компьютерной томографии (КТ) грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием от июля 2018 г. в обоих легких полисегментарно визуализируются немногочисленные метастатические очаги с нечеткими контурами, большинство с газом в центре (распад), наибольшие справа в S1 – 8×7 мм, слева в S9 – 16×14 мм. Также выявлены парааортальные лимфатические узлы с жидкостными участками в структуре размером до 12 8 мм, вероятно метастазы. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) малого таза с внутривенным контрастированием от июля 2018 г. опухолевых образований в зоне сканирования не выявлено.

С целью верификации генеза легочных очагов пациентки выполнена краевая резекция нижней доли правого легкого. Гистологическое заключение: метастаз злокачественной ПЭКомы в нижней доле правого легкого, морфологически сходный с первичной опухолью (рис. 2).

С июля 2018 г. начата терапия mTOR-ингибитором эверолимусом по 10 мг 1 раз в сутки внутрь постоянно. В октябре 2018 г. получены результаты молекулярно-генетического исследования: мутации в генах TSC1 и TSC2 не обнаружены.

При контрольном обследовании через 3 и 7 месяцев отмечается регресс метастатических очагов в пределах стабилизации процесса. На КТ грудной клетки и брюшной полости от февраля 2019 г. отмечается дальнейшее уменьшение размеров метастазов в легких: справа в S1 до 6 мм (ранее 8×7 мм), слева в S9 до 4 мм (ранее 16×14 мм), незначительное увеличение забрюшинных лимфатических узлов до 16×16 мм (ранее 12×8 мм; рис. 3). По данным МРТ малого таза, признаков прогрессирования/рецидива заболевания не выявлено.

В настоящее время больная находится под динамическим наблюдением в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова и продолжает прием эверолимуса. Лечение переносит без значимой токсичности, редуцирования дозы препарата не проводилось.

Заключение

Целью публикации данной статьи является привлечение внимания врачей к проблеме своевременной диагностики и эффективного лечения злокачественных ПЭКом.

Прогресс в понимании молекулярных механизмов развития злокачественных ПЭКом привел к внедрению в клиническую практику таких препаратов, как mTOR-ингибиторы, что стало самым значимым изменением в лечении данной патологии. Применение рапамицина и его аналогов позволяет в большей степени повысить выживаемость и качество жизни пациентов в отличие от стандартных режимов химиотерапии. Следует помнить, что выявление перестройки гена TFE3 сопровождается резистентностью к mTOR-ингибиторам, и это диктует необходимость определения мутационного статуса генов TSC1, TSC2 и TFE3 у больных с высоким злокачественным потенциалом для выбора оптимальной тактики лечения.

Резервным, но менее эффективным методом поддерживающего контроля над заболеванием остается терапия ингибиторами ангиогенеза как в монорежиме, так и в сочетании с mTOR-ингибиторами, а также терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Наличие в ПЭК экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону при исследовании гормонального профиля – доказательство того, что эстрогены являются актуальной мишенью для эндокринотерапии данной опухоли. Для решения проблемы преодоления резистентности лечения ПЭКом необходимы дальнейшие исследования в этой области.