Oral chemotherapy with vinorelbine for advanced breast cancer: its role in clinical practice


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.96-101

D.D. Sakaeva (1, 2), A.F. Nasretdinov (1)

1) Republican Clinical Oncologic Dispensary, Ufa, Russia; 2) Bashkir State Medical University, Department of Pharmacology with a Course of Clinical Pharmacology, Ufa, Russia

Background. The article discusses options for managing patients with metastatic breast cancer, depending on the characteristics of the tumor, the patient’s condition, and the presence of comorbidities. The advantages and features of oral chemotherapy are discussed. Description of the clinical case. A clinical case of the use of oral vinorelbine in patient with left-sided breast cancer of the left in real clinical practice is described. After five courses of neoadjuvant polychemotherapy, external-beam radiotherapy, left-sided mastectomy, adjuvant hormone therapy with tamoxifen in the postoperative period, the progression of the disease was registered. Treatment with oral vinorelbine was adminestered. After achieving remission, the patient was pescribed fulvestrant maintenance therapy. Conclusion. In terms of treatment options, the use of oral chemotherapy drugs such as capecitabine and oral vinorelbine is of interest. The latter allow control of the disease, are well tolerated, and reduce the time and costs associated with treatment.


For citations: Sakaeva D.D., Nasretdinov A.F. Oral chemotherapy with vinorelbine for advanced breast cancer: its role in clinical practice. Farmateka. 2019;26(7):96–101. (in Russian). DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.96-101 

Введение

Несмотря на существенные успехи в лечении рака молочной железы (РМЖ), заболевание неизлечимо и целями терапии являются продление жизни, когда это возможно, но самое главное – уменьшение симптоматики и улучшение качества жизни [1, 3]. На выбор лечения пациенток с метастастатическим РМЖ (мРМЖ) влияет множество параметров, включая характеристики опухоли, стадию заболевания, варианты предыдущей терапии, возраст, общее состояние, наличие сопутствующих заболеваний, пожелания пациенток и доступность лекарственных препаратов [1, 2]

Роль пероральной химиотерапии в лечении мРМЖ была изучена на двух дискуссионных форумах, проведенных в Сан-Антонио в декабре 2014 и 2015 гг.

Эксперты обсуждали варианты химиотерапии для мРМЖ и потенциальную роль пероральных цитотоксических препаратов в обеспечении эффективной паллиативной помощи.

ABC3 рекомендует выбор лечения, основываясь на таких факторах, как особенности опухоли (статус гормональных рецепторов и экспрессия HER2), общие характеристики (возраст, сопутствующие заболевания, менопаузальный статус) и предпочтения пациентки [1, 2].

Оптимальный выбор, последовательность и продолжительность терапии для пациенток с распространенным РМЖ продолжают обсуждаться. Для трижды негативного РМЖ химиотерапия является основным вариантом лечения [1, 2]. Многочисленные химиотерапевтические препараты продемонстрировали эффективность для пациенток с HER2-отрицательным мРМЖ, включая пероральные цитостатики [3]. Для больных HER2-положительным раком HER2-блокада служит основой лечения. Комбинированное лечение HER2-ориентированными препаратами используется в комбинации с внутривенной/пероральной химиотерапией или эндокринной терапией [1, 2, 4].

Для пациенток с эндокринно-чувствительным, HER2-негативным раком предпочтительна эндокринотерапия как самостоятельно, так и в комбинации с такими препаратами, как эверолимус [1, 2] и палбоциклиб [5]. Тем не менее резистентность к эндокринотерапии остается серьезной проблемой и почти все пациенты получают химиотерапию во время лечения [1, 2]. Химиотерапия должна назначаться при развитии резистентности к эндокринотерапии, при жизнеугрожающих состояний и/или ярко выраженных симптомах заболевания.

Хотя лечение мРМЖ имеет в первую очередь паллиативный характер, стратегия оптимизации терапии и продление жизни остаются важными факторами [1, 3]. мРМЖ довольно чувствителен к цитостатикам, но ответ на лечение зависит от факторов лечения, особенностей пациентки и течения заболевания. Не смотря на то, что продолжительность лечения и ответ часто уменьшаются по мере увеличения числа линий терапии, многие пациентки хорошо реагируют даже на несколько линий химиотерапии [6, 7].

Чрезвычайно важен вопрос об оптимальной последовательности терапии, а также о продолжительности лечения. Мета-анализ и обзор данных рандомизированных клинических исследований продемонстрировали сравнительную эффективность, включая общую выживаемость, для последовательной и комбинированной химиотерапии [8, 9]. Последовательное назначение цитостатиков ведет к снижению количества нежелательных явлений, существенно влияюших на качество жизни пациентки. Комбинированная химиотерапия ассоциируется с более быстрым ответом, поэтому она показана пациенткам с быстро прогрессирующими или угрожающими жизни формами заболевания или симптомными метастазами. Оптимальная последовательность химиотерапии зависит от наличия в анамнезе адъювантной химиотерапии и ее варианта, интервала между линиями терапии и выбора пациентки [1, 3]. Многие пациентки получали в адъюванте антрациклины с таксанами или без них. Хотя пациентки с мРМЖ могут быть повторно пролечены альтернативным режимом на основе антрациклинов, если существует длительный интервал без болезни, предпочтительными считаются другие варианты лечения [1, 2]. Таксаны остаются важной терапевтической опцией первой линии для мРМЖ у пациентов, которые не получали лечения таксанами или у кого прогрессирование заболевания наступило более чем через 12 месяцев после завершения адъювантной терапии другим таксаном.

мРМЖ – неизлечимая болезнь и важно соблюсти баланс борьбы с болезнью и побочными эффектами, которые могут быть связаны с длительным воздействием цитостатиков и ограниченной выживаемостью [3]. Таким образом, важно обсудить все варианты лечения с больными MРМЖ и оценить соотношение риска и пользы, отражающее цели улучшения как продолжительности, так и качества жизни пациентки [1, 3]. Нужды пациентки, ее личные предпочтения и ожидания служат важным фактором при выборе и принятии решения. Сейчас для лечения мРМЖ доступны многочисленные пероральные препараты, в т.ч. цитостатики и таргетные препараты.

По сравнению со стандартной внутривенной химиотерапией пероральная химиотерапия обеспечивает пациенткам больше удобств и позволяет клиницистам легче адаптировать терапию при необходимости [10]. Кроме того, снижается количество времени для нахождения в клинике, что ведет к экономии затрат и времени персонала. Опросы показывают, что большинство пациенток предпочитают пероральную терапию внутривенной, когда установлена их эквивалентная эффективность [11, 12]. Однако при проведении пероральной химиотерапии сохраняются потенциально опасные побочные эффекты и поэтому с точки зрения безопасности важно эффективно обучить пациенток и наблюдать за ними, кроме того, важны и простые режимы дозирования [10]. Приверженность пациентки режиму приема лекарственных препаратов зависит от нескольких факторов, включая сложность схемы лечения, неудобство или неэффективность лечения, отсутствие контакта с медицинскими работниками, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, отягощенный анамнез психических заболеваний [13, 14]. Неправильное обращение или хранение пероральных препаратов также может быть проблемой и ставить под угрозу эффективность лекарства [15].

Как капецитабин, так и винорелбин продемонстрировали значительную эффективность и переносимость при мРМЖ, особенно в качестве терапии второй и третьей линий после отказа от таксанов. Капецитабин продемонстрировал эффективность в нескольких исследованиях III фазы, в то время как данные по пероральному винорелбину в настоящее время ограничены исследованиями II фазы [16, 17]. Обзор данных более 2000 пациенток, пролеченных антрациклинами и таксанами и получавших монотерапию капецитабином или винорелбином, показали эффективность этих химиотерапевтических препаратов, которые обеспечивают средние показатели контроля заболевания (общий ответ плюс стабилизация) примерно 55 и 50% соответственно [18].

Монотерапия капецитабином показывает беспрогрессивную выживаемость от 3,0 до 7,9 месяца среди пациенток с мРМЖ [19–30]. В недавнем обзоре 31 исследования пероральный винорелбин более чем у 1000 пациенток с мРМЖ продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость как в монотерапии, так и в комбинации с капецитабином или с таргетной терапией [17]. В качестве монотерапии пероральный винорелбин ассоциировался со средним значением беспрогрессивной выживаемости от 4,0 до 8,2 месяца [17, 31–36]. Комбинация перорального винорелбина с капецитабином также эффективна и демонстрирует выживаемость в диапазоне от 3,4 до 10,5 месяцев у пациенток с мРМЖ [17, 37–44].

Нет прямого сравнения между использованием этих двух препаратов в комбинации, а не в последовательности. Назначение комбинации препаратов более связано со значительной частотой побочных эффектов и может быть рекомендована, например, пациентам с выраженными симптомами заболевания. На основании имеющихся данных руководство ABC3 рекомендует капецитабин, винорелбин или эрибулин как предпочтительный выбор для пациенток, которые ранее получали антрациклины, таксаны и не требуют комбинированной химиотерапии [1, 2].

В отношении пациенток с HER2-положительным мРМЖ как капецитабин, так и винорелбин продемонстрировали эффективность и переносимость в комбинации с таргетными препаратами. Капецитабин эффективен в комбинации с трастузумабом и лапатинибом со средней продолжительностью жизни 8,2 месяца и 6,2 месяца для пациенток с HER2-положительным мРМЖ после прогрессирования на трастузумабе в первой линии химиотерапии [45, 46]. Внутривенный винорелбин также продемонстрировал эффективность при HER2-положительном заболевании, демонстрируя аналогичные или лучшие, чем таксаны, показатели ответа и продолжительность жизни в сочетании с трастузумабом в качестве химиотерапии первой линии в исследованиях III фазы TRAVIOTA и HERNATA [47, 48]. Кроме того, в ретроспективном исследовании пероральное применение винорелбина в комбинации с трастузумабом оказалось по крайней мере таким же эффективным, как и стандартная комбинация таксанов и трастузумаба [49]. Эффективность винорелбина плюс трастузумаб вместе с хорошей переносимостью делает эту комбинацию важной опцией для лечения HER2-положительного мРМЖ. В исследованиях II фазы получены многообещающие данные по безопа-сности и эффективности комбинации винорелбина с трастузумабом и пертузумабом [50].

Винорелбин (Навельбин) – полусинтетический алкалоид барвинка розового известен с 1987 г. Обладая равнозначной эффектиностью с внутривенными препаратами, меньшим спектром побочных эффектов и удобством приема, пероральный винорелбин стал важным инструментом в руках химиотерапевта. Основной механизм действия винорелбина – блокировка митоза клеток на стадии метафазы за счет действия на митотические трубочки.

Крайне интересно использование перорального винорелбина при мРМЖ в реальной клинической практике.

Клинический случай

Пациентка Б. 66 лет. Больна с 2010 г.

Цитология от 24.06.2010: умеренно дифференцированный протоковый канцер. Диагноз на момент выявления первичной опухоли: рак левой молочной железы ст IIIB T3N2M0 гр II ИГХ Эр+ H110 Пр+ H120 Her2neu ++ Ki-67 80%.

Пациентке проведено 5 курсов неоадъювантной полихимиотерапии в режиме 4АС-4D (100 мг/м²) (c июля по ноябрь 2010 г.). В декабре 2010 г. проведена дистанционная лучевая терапия на молочную железу, затем мастэктомия слева (23.01.2011). Гистологически после операции: инфильтрирующая протоковая карцинома 3-й степени лечебного патоморфоза. В послеоперационном периоде пациентке назначена адъювантная гормонотерапия тамоксифеном 20 мг/сут, прием которого она продолжала до 2015 г. В октябре 2017 г. отметила появление одышки, боли в грудной клетке справа. По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки от 06.11.2017: по всем полям паренхимы правого легкого по ходу костальной и междолевой плевры визуализируются множественные очаги от 6×37 до 14×15 мм. По задней поверхности правого легкого определяется выпот до 97,8 мм. Лимфоузлы средостения увеличены до 10×9 мм (рис. 1). Констатирова-но прогрессирование заболевания. Начат курс перорального винорелбина еженедельно с 29 ноября 2017 г.: 60 мг/м2 – 120 мг 1-й, 8-й, 15-й дни, затем по 80 мг/м2 – 160 мг 1 раз в течение 7 дней, всего 12 недель до КТ-контроля. Лече-ние переносилось хорошо, побочных эффектов не наблюдалось.

КТ-контроль 14.03.2019: в правой плевральной полости определен уровень жидкости до 75 мм. В правом легком разнокалиберные участки по плевре и субплеврально размером от 3 до 15 мм. Лимфоузлы не увеличены. Общая картина соответствует стабилизации с положительными эффектами по лимфоузлам средостения и размером легочных очагов. Терапия винорелбином продолжена с 04.04.2018: 160 мг перорально 1 раз в 7 дней в течение 12 недель. Терапию перенесла удовлетворительно, негематологической и гематологической токсичности не наблюдалось. Контроль КТ 09.07.2018: по плевре справа уплотнения размером 3–10 мм. Уровень плеврального выпота – 65 мм (рис. 2).

Терапию проводили в течение 24 недель, на фоне лечения уровень одышки постепенно снизился, боли полностью прекратились. Статус ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) колебался от 0 до 1. После достижения ремиссии пациентка переведена на поддерживающую терапию фулвестрантом 500 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Получает препарат по настоящее время с июля 2018 г. без прогрессирования. Таким образом, применение перорального навельбина является прекрасной терапевтической опцией, характеризующейся высокой эффективностью при низком профиле токсичности.

Заключение

Баланс между эффективностью и качеством жизни очень важен для пациенток с мРМЖ [1, 2]. Выбор химиотерапии, эндокринной терапии и таргетных препаратов должен основываться на текущих рекомендациях по лечению, данных клинических исследований, тщательного анализа характеристик пациентки и заболевания, и, что очень важно, – на предпочтениях пациентки. Последовательная монотерапия является предпочтительной опцией для подавляющего большинства пациенток, которым требуется химиотерапия. Химиотерапию следует продолжать до прогрессирования заболевания и до тех пор, пока она хорошо переносится.

В рамках вариантов лечения интерес вызывает использование препаратов пероральной химиотерапии, таких как капецитабин и пероральный винорелбин [10]. Эти препараты позволяют обеспечивать контроль болезни, обладают хорошей переносимостью и уменьшают время и затраты, связанные с лечением. Тем не менее инструктаж пациенток имеет основополагающее значение для обеспечения надлежащего безопасного использования перорального химиотерапевтического препарата [10, 13]. Пероральная химиотерапия – хороший вариант для поддерживающего лечения и для продления контроля заболевания.


About the Autors


Corresponding author: Dina D. Sakaeva, MD, Deputy Chief Physician for Chemotherapy, Republican Clinical Oncologic Dispensary, Ufa, Russia; e-mail: d_sakaeva@mail.ru
Address: 73/1, Prospekt Oktyabrya, Ufa 450054, Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа