Antibiotics and community-acquired low respiratory tract infections. Who for? What preparation?


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.5.47-60

A.I. Sinopalnikov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia

The article presents clinical recommendations on the use of optimal empirical antibiotic therapy for patients with lower respiratory tract infections (LRTI), based on the relevant evidence base and adapted to a particular region with regard to knowledge of the structure of local antibiotic resistance of key pneumotropic pathogens. In this context, along with the delineation of the key diagnostic and differential diagnostic signs of LRTI, the main task of the recommendations is the introduction of rational use of antibiotics into routine clinical practice, namely, the rejection of their use in viral/presumably viral infections of the respiratory tract, and non-use of less effective ones where antimicrobial therapy is indicated.


For citations: Sinopalnikov A.I. Antibiotics and community-acquired low respiratory tract infections. Who for? What preparation? Farmateka. 2019;26(5):47–60. (in Russian). DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.5.47-60 

Внебольничные инфекции дыхательных путей (ИДП) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний, которые налагают огромное экономическое бремя на национальные системы здравоохранения и остаются одной из ведущих причин смерти современного человека [1–3]. ИДП служат основным показанием к назначению антибиотиков, на их лечение приходится до 2/3 всех выписываемых антибактериальных препаратов [4]. С одной стороны, широкое применение антибиотиков, а также популяризация специфической вакцинопрофилактики привели к значительному снижению смертности от ИДП и пневмококк перестал быть главной причиной смерти человека [5]. С другой стороны, ИДП остаются не только самым частым показанием к назначению антибиотиков, но и главной причиной злоупотребления последними [6, 7]. В свою очередь зачастую необоснованная «антибиотическая агрессия» выступает в качестве важнейшего условия селекции и распространения лекарственноустойчивых потенциально патогенных возбудителей респираторных инфекций, что является в настоящее время одной из ключевых проблем мирового здравоохранения, влекущей за собой увеличение продолжительности пребывания больного в стационаре, рост прямых и непрямых затрат на лечение и повышение смертности [8].

Одновременно с этим мы становимся свидетелями драматического падения усилий фармацевтических компаний по разработке новых антибиотиков, и подобный «провал» особенно заметен как раз в отношении ИДП [9–11]. Отсюда перед врачом возникает непростая терапевтическая дилемма – в каких случаях и какой следует назначать антибиотик (из числа доступных и, как правило, имеющих многолетнюю историю эффективного и относительно безопасного применения), а когда от его применения разумно воздержаться. Ее решение, базирующееся на известных принципах рациональной антибактериальной терапии (табл. 1), мы и предлагаем обсудить ниже на примере таких распространенных внебольничных инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП), как острый бронхит (ОБ), внебольничная пневмония (ВП) и обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Острый бронхит

Едва ли не самой частой причиной обращения за медицинской помощью на амбулаторном этапе является остро возникший кашель, а самым распространенным диагнозом в этих случаях оказывается ОБ [13]. К сожалению, до настоящего времени отсутствует «золотой» стандарт диагностики внебольничных ИНДП, в т.ч. и ОБ, что нельзя не учитывать при анализе результатов соответствующих эпидемиологических исследований. Помимо этого мы располагаем ограниченными сведениями о распространенности нетяжелых клинических форм ОБ, поскольку большинство оценок базируется на анализе обращаемости населения за медицинской помощью. В связи с этим нас вряд ли должна удивлять «противоречивость» показателей ежегодной заболеваемости ОБ – от 20 до 400‰, объясняемая характером обследуемой популяции (дети, посещающие дошкольные учреждения, школьники, военнослужащие, резиденты домов престарелых и др.) и конкретной эпидемиологической ситуацией, складывающейся в том или ином регионе [14, 15].

При определении ОБ в качестве альтернативного синдромосходного заболевания, как правило, упоминается пневмония: «Острый бронхит – остро возникшее заболевание у пациента без хронической патологии легких, ведущим признаком которого является кашель (продуктивный или непродуктивный), сопровождающийся другими симптомами ИДП в отсутствие подозрения на наличие пневмонии» [16]. Разграничение этих заболеваний очень важно, поскольку абсолютное большинство случаев ОБ вызываются вирусами (см. ниже) и характеризуются высокой вероятностью спонтанного выздоровления, что делает нецелесообразным применение антибиотиков.

В противоположность этому серьезный прогноз ВП, а также то обстоятельство, что ВП, главным образом бактериальная инфекция респираторных отделов легких, диктуют необходимость неотложной антибактериальной терапии. При этом с учетом нередкого клинического сходства ОБ и нетяжелой ВП [17], известного субъективизма в оценке стетоакустического обследования [18], пределов и возможностей рутинной рентгенографии органов грудной клетки [19, 20], не всегда доступной на момент первичного обследования, особое значение в последнее время приобретает экспресс-определение отдельных биомаркеров, например С-реактивного белка [21], позволяющее оптимизировать дифференциацию между вирусными и бактериальными ИНДП (рис. 1).

Более 90% случаев ОБ вызываются такими пневмотропными вирусами, как вирусы гриппа А и В, парагриппа, респираторный синцитиальный вирус, корона-, адено-, рино- и метапневмовирусы [23–25]. Этиологический «вклад» конкретного респираторного вируса зависит от ряда факторов, включая наличие или отсутствие эпидемической распространенности соответствующей инфекции, сезона, статуса вакцинопрофилактики гриппа в популяции и пр.

В ряде случаев причиной развития ОБ становятся такие «атипичные» возбудители, как Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae [15].

Высказанное предположение о возможности ряда т.н. типичных пневмотропных бактериальных возбудителей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и др.) вызывать развитие ОБ [26] не находит до настоящего времени надежного подтверждения (исключая случаи т.н. нозокомиального трахеобронхита у пациентов с трехеостомой или эндотрахеальной интубацией). Особняком в этом плане стоит Bordetella pertussis, «ответственная», по данным ряда целенаправленных исследований, за 1–6% случаев этиологически верифицированного ОБ [27, 28].

Несмотря на то что в абсолютном большинстве случаев ОБ имеет вирусную этиологию, до 90% пациентов с неосложненным течением1 заболевания продолжают получать антибиотики [29–31]. Подобная порочная практика, не претерпевшая за последние 20 лет сколь-нибудь существенных изменений, по сути, игнорирует и отсутствие доказательств эффективности АБТ в обсуждаемой клинической ситуации, и многочисленные свидетельства побочных эффектов необоснованной «антибиотической агрессии» [32], и соответствующие предостережения/запреты авторитетных экспертных медицинских сообществ [33].

Впрочем, данное положение не отменяет возможности применения антибиотиков при ОБ в следующих случаях: I) при наличии острого кашля у больного старше 80 лет и по крайней мере одного или II) при наличии острого кашля у больного старше 65 лет и по крайней мере двух из нижеследующих условий: а) госпитализация в течение ≥48 часов за последние 12 месяцев; б) прием системных глюкокортикоидов или другой иммуносупрессивной терапии; в) ВИЧ/СПИД; г) сахарный диабет 1 или 2 типов; д) хроническая сердечная недостаточность; е) печеночная недостаточность; ж) почечная недостаточность; з) серьезные неврологические расстройства; III) обоснованные клинико-анамнестические предположения о «специфическом» возбудителе [34, 35], рис. 2.

Последнее положение имеет главным образом отношение к коклюшу и предполагает назначение макролидов – азитромицина в течение 3–5 дней, кларитромицина или эритромицина в течение 7 дней. Указанная длительность АБТ не уступает более продолжительной (эритромицин в течение 10–14 дней) в частоте эрадикации B. pertussis из носоглотки, но при этом характеризуется меньшей частотой нежелательных лекарственных реакций [37].

Внебольничная пневмония

Несмотря на то что ВП является лишь верхушкой эпидемиологической «пирамиды» ИНДП, из 100 лиц с остро возникшими респираторными симптомами диагноз заболевания в ходе последующего клинико-рентгенологического исследования подтверждается в 5 случаях [38], она продолжается оставаться ведущей инфекционной причиной смерти, унося ежегодно больше жизней, чем туберкулез, менингит, СПИД и инфекционный эндокардит вместе взятые [39]. Примечательно при этом, что с начала активного применения антибиотиков и до настоящего времени результативность лечения ВП существенно не изменилась. Так, показатели кумулятивной госпитальной летальности в отделениях общего профиля и в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) в начале 1950-х гг. и в наше время оказываются сходными (13 и 14% соответственно) [40, 41]. И очевидно, что наряду с постарением населения [42] одной из причин подобной статистической «стагнации» является повсеместный рост числа лекарственноустойчивых штаммов основных возбудителей ВП [43].

Даже используя широкий круг микробиологических, иммуносерологических и молекулярно-генетических методов исследования, установить этиологию ВП удается едва ли в половине случаев. Этот факт, с одной стороны, указывает на ограниченные возможности этиологической диагностики ИНДП, с другой – позволяет предположить, что нам известны далеко не все потенциальные возбудители заболевания. В пользу последнего предположения свидетельствуют многочисленные «находки» последних лет, существенно расширяющие и видоизменяющие наши представления об этиологии ВП – Legionella pneumophila, C. pneumoniae, SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome)-ассоциированный коронавирус, Hantavirus, MERS (Middle East respiratory syndrome)-ассоцииро-ванный коронавирус и др.

Тем не менее в подавляющем большинстве стран и регионов пневмококк (S. pneumoniae) по-прежнему остается ведущим возбудителем независимо от степени тяжести/оценки прогноза ВП – на его долю приходится более 40% от числа всех этиологически верифицированных случаев заболевания [45].

Впрочем, из этого правила есть и исключения: в США и Канаде удельный вес S. pneumoniae в этиологии ВП в последние годы не превышает 10–15%, что связывается прежде всего с широкой распространенностью пневмококковой вакцинопрофилактики в этих странах [46].

Нередко при микробиологических исследованиях мокроты больных ВП выделяются культуры H. influenzae, Staphylococcus aureus, грамотрицательных энтеробактерий (табл. 2). В то же время их роль в развитии пневмонии достаточно спорна, поскольку нет полной уверенности, что, будучи выделенными из мокроты, именно они оказываются возбудителями заболевания [5].

К т.н. атипичным возбудителям ВП относят преимущественно M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila, совокупно ответственных за развитие ВП в 10–20% случаев [47, 48].

В выборе рациональной АБТ помимо ориентированности в этиологии ВП не менее важно и знание структуры лекарственной устойчивости ключевых возбудителей заболевания, прежде всего пневмококка. В некоторых странах устойчивость пневмококков к пенициллину достигает 60%, причем многие из них обладают резистентностью к трем и более классам антибиотиков. Резистентность S. pneumoniae к пенициллину обычно сочетается с устойчивостью к цефалоспоринам I–II поколений, тетрациклинам, ко-тримоксазолу [43].

Данные мониторинга чувствительности клинических штаммов S. pneumoniae в РФ, выделенных у пациентов с внебольничными ИДП в 2010–2013 гг., представлены в табл. 3. Отличительной чертой нашей страны служит высокий уровень резистентности пневмококка к тетрациклинам и ко-тримоксазолу, что может быть связано с неоправданно высокой частотой их применения в XX – начале XXI вв. В противоположность этому уровень устойчивости S. pneumoniae к пенициллину и аминопенициллинам остается относительно невысоким – 4,7 и 1,4% изолятов соответственно. Резистентность пневмококка к различным макролидам и линкозамидам варьируется в пределах 18–27,4%; большинство макролидорезистентных пневмококков демонстрирует устойчивость к клиндамицину, что может свидетельствовать о преобладании в РФ MLSB-фенотипа резистентности (MLSB-фенотип – перекрестная устойчивость к макролидам, линкозамидам и стрептограмину В), обусловленного модификацией мишени и определяющего устойчивость S. pneumoniae ко всем макролидам, включая 16-членные.

Переходя непосредственно к обсуждению вопросов АБТ, следует отметить, что в настоящее время имеются доказательства превосходства ряда подходов к лечению взрослых больных ВП. Так, целесообразность раннего назначения антибиотиков (в первые 4–8 часов от момента госпитализации) подтверждается результатами обсервационных исследований и согласуется с мнением экспертов [50–52]. Снижение затрат может быть достигнуто при использовании соответствующих положений современных рекомендаций, облегчающих выбор пациентов ВП, которые могли бы безопасно и эффективно лечиться в амбулаторных условиях. По возможности ранний переход с парентерального введения антибиотика на его прием внутрь и следующая за этим выписка из стационара (когда пациент становится клинически стабильным) также способствует снижению стоимости лечения.

Выбор препаратов для стартовой АБТ больных ВП осуществляется эмпирически с учетом факторов, определяющих спектр потенциальных возбудителей заболевания и профиль антибиотикорезистентности. При этом важно иметь в виду, что «…данные, полученные из существующих рандомизированных клинических исследований, не позволяют создать доказательные рекомендации по выбору антибиотика для терапии внебольничной пневмонии» [53]. Отсюда, очевидно, стратификация больных и рекомендации по выбору АБТ в большей степени отражают национальные эпидемиологические данные антибиотикорезистентности ключевых возбудителей ВП, их потенциальное экологическое влияние, а также учитывают затратную эффективность лекарственной терапии.

Так, согласно соответствующим положениям проекта национальных рекомендаций, подготовленных экспертами Российского респираторного общества (РРО) и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) [49], среди больных ВП, которые могут получать лечение в амбулаторных условиях, целесообразно выделить две группы. В первую из них включены пациенты без серьезных хронических заболеваний внутренних органов, не принимавшие за последние 3 месяца системных антибиотиков и не имеющие других факторов риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями (пребывание в доме престарелых или других учреждениях длительного ухода, наличие госпитализаций по любому поводу в течение ≥2 суток в предшествовавшие 90 дней, в/в инфузионная терапия, лечение ран в домашних условиях в предшествовавшие 30 дней и др.).

В данной клинической ситуации антибиотиком выбора является амоксициллин, альтернатива – макролиды. Последнее объясняется быстрым и существенным ростом устойчивости S. pneumoniae к макролидам в РФ [54] и как следствие – риском клинических неудач [55]. Макролиды могут применяться при невозможности применения амоксициллина (индивидуальная непереносимость, анамнестические указания на аллергические реакции немедленного типа на прием β-лактамов), а также при наличии клинических/эпидемиологических свидетельств в пользу ВП микоплазменной или хламидийной этиологии.

Во вторую группу включены больные ВП с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек со снижением скорости клубочковой фильтрации, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, истощение) и/или принимавшие за последние 3 месяца антибиотики в течение ≥2 последовательных дней, и/или имевшие иные факторы риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями (см. выше). Поскольку вероятность этиологической роли грамотрицательных бактерий (в т.ч. обладающих некоторыми механизмами вторичной лекарственной устойчивости) у этих больных возрастает, в качестве антибиотиков выбора рекомендуются ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат и др.), а альтернатива – «респираторные» фторхинолоны и цефдиторен.

Подобный подход, предполагающий применение фторхинолонов в качестве альтернативной терапии, общепринят и обусловлен необходимостью уменьшить селекцию лекарственноустойчивых штаммов пневмотропных возбудителей и возможность их использования при неэффективности АБТ первого ряда [56, 57].

Несмотря на определенную роль «атипичных» возбудителей в этиологии ВП для пациентов данной группы, рутинное назначение комбинации β-лактамного антибиотика и макролида не рекомендуется, т.к. на сегодняшний день не доказано, что такая стратегия улучшает исходы лечения при возможном увеличении риска нежелательных лекарственных реакций и селекции антибиотикорезистентности [58].

При госпитализации пациента с ВП необходимо прежде всего решить вопрос о месте лечения – отделение общего профиля или ОИТ. Крайне важным является быстрое выявление признаков тяжелой ВП, т.к. данные пациенты требуют неотложной помощи в условиях ОИТ. В решении этого вопроса определенное значение имеют известные шкалы оценки прогноза заболевания (табл. 4).

В отношении госпитализированных пациентов возможно применение широкого круга АБП: ампициллина, ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат и др.), цефалоспоринов с высокой антипневмококковой активностью (цефотаксим, цефтриаксон, цефтаролин), эртапенема, «респираторных» фторхинолонов, демонстрирующих в целом сопоставимую эффективность [66–68]. Стратификация больных аналогична таковой для амбулаторных пациентов [49].

Антибиотиком выбора у госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и других факторов риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями является ампициллин, альтернативными – ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат и др.) и «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).

Антибиотиком выбора для госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП при наличии сопутствующих заболеваний и других факторов риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями являются ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат и др.), цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), а для отдельных категорий пациентов – цефтаролин и эртапенем.

Несмотря на различия в спектре активности in vitro указанные режимы АБТ у пациентов данной категории обладают сопоставимой эффективностью [68]. В регионах с высокой распространенностью пенициллинорезистентных пневмококков (ПРП) при наличии индивидуальных факторов риска инфицирования ПРП определенные преимущества может иметь цефтаролин [70]. Для пожилых пациентов с множественной сопутствующей патологией и высоким риском неблагоприятного прогноза, наличием факторов риска аспирации, для обитателей домов престарелых можно ожидает более высокую эффективность при применении эртапенема [71, 72].

Имеющиеся доказательства превосходства комбинации «β-лактам+ макролид» над монотерпией β-лактамами госпитализированных больных ВП, полученные преимущественно в рамках обсервационных исследований, касаются главным образом тяжелого течения заболевания [73, 74]. В связи с этим рутинное назначение комбинированной АБТ при нетяжелой ВП у госпитализированных пациентов нецелесообразно в связи с риском селекции антибиотикорезистентности [36] – рис. 3.

Обсуждение вопросов АБТ пациентов с тяжелой ВП не входило в задачи настоящей статьи; они детально изложены, в частности, на страницах рекомендаций РРО/МАКМАХ (2014) [75].

Обострение ХОБЛ

Обострения ХОБЛ, определяемые как «…остро возникающие эпизоды усугубления респираторных симптомов, требующие проведения дополнительной терапии» [76], наблюдаются по крайней мере 1 раз в год у каждого третьего больного; при этом более чем в половине случаев пациенты не сообщают врачу о подобных эпизодах [77].

Наиболее драматичным и нередким следствием обострения ХОБЛ является летальный исход. Так, госпитальная летальность при нахождении пациентов в отделении общего профиля составляет 2–11%, в ОИТ – 24%, а кумулятивная летальность в течение первого года после выписки из стационара достигает 22–43% [78, 79].

Патофизиология обострений ХОБЛ весьма сложна; с клинических позиций не все обострения одинаковы и потому требуют различных терапевтических подходов. Так, в частности, в настоящее время принято выделять четыре ведущих фенотипа обострения заболевания: а) бактериальный, б) ви­-русный, в) эозинофильный, г) «малоклеточный» (pauci-inflammatory), из которых наиболее распространены инфекционные (бактериальный ≈50% и вирусный ≈30% случаев) [80]. При этом едва ли не в каждом четвертом случае удается доказать вирусную и бактериальную коинфекции [81].

Среди потенциальных бактериальных возбудителей, ответственных за обострения ХОБЛ, чаще других упоминаются H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis (табл. 5).

Более 30 лет назад N. Anthonisen et al. [90] предложили клинические критерии, облегчающие практикующему врачу отбор пациентов, перенесших обострение ХОБЛ и нуждавшихся в эмпирической АБТ (табл. 6).

Выявленная авторами закономерность (клинически более тяжелое обострение ХОБЛ (I тип обострения по Anthonisen) скорее имеет бактериальную этиологию и как следствие – обосновывает применение антибиотиков) нашла в последующем подтверждение [91, 92] и была включена в современные клинические рекомендации [16, 93, 94]. При этом было установлено, что гнойный характер мокроты является валидным суррогатным маркером бактериальной инфекции [95–97].

Параллельно с этим было показано, что появление гнойной мокроты или усиление ее гнойности оказываются надежным предиктором хорошего «ответа» на АБТ пациентов с нетяжелым течением ХОБЛ, переносящих обострение заболевания [98]. Таким образом, соответствующие изменения цвета мокроты являются единственным клиническим признаком, помогающим врачу в решении вопроса о целесообразности назначения антибиотиков больным этой категории в амбулаторных условиях, что может быть дополнено определением биомаркеров (рис. 4).

Помимо указанных выше клинических критериев АБТ оправданно назначение АБТ при обострении ХОБЛ у пациентов с тяжелым/крайне тяжелым течением заболевания, а также у нуждающихся в неинвазивной или инвазивной механической вентиляции [101]. При этом важно подчеркнуть, что в случаях наличия известных показаний антибиотики следует применять как можно раньше (в первые 48 часов), поскольку отсрочка с началом АБТ характеризуется большей частотой терапевтических неудач [102].

Определившись с категорией больных, переносящих обострение ХОБЛ и нуждающихся в АБТ, не менее важным представляется и выбор потенциально наиболее эффективного антибиотика, т.к. частота рецидивов в зависимости от результативности лечения колеблется от 17 до 32% [103]. В известной степени этот выбор был облегчен результатами клинических исследований, оценивающих не только ближайшие, но и долговременные эффекты АБТ (частота повторных обострений, в т.ч. и требующих госпитализации, время до первого обострения ХОБЛ в ходе длительного 6–9–12-месячного проспективного наблюдения) [104–106].

Все вышеизложенное нашло отражение в современных рекомендациях по выбору эмпирической АБТ пациентов с обострением ХОБЛ, включивших известные факторы риска неблагоприятного исхода, коррелирующих в свою очередь с наиболее вероятными возбудителями (табл. 7).

Заключение

Не вызывает сомнений, что основную помощь практикующему врачу при выборе оптимальной эмпирической АБТ больных ИНДП оказывают клинические рекомендации, основывающиеся на соответствующей доказательной базе и адаптированные к тому или иному региону с учетом знания структуры локальной антибиотикорезистентности ключевых пневмотропных возбудителей. В этом контексте главными задачами рекомендаций наряду с очерчиванием ключевых диагностических и дифференциально-диагностических признаков ИНДП становится и внедрение в повседневную клиническую практику рационального применения антибиотиков, а именно отказ от их назначения при вирусных/предположительно вирусных ИДП и удержание от использования менее эффективных из них там, где АБТ показана.


About the Autors


Corresponding author: Alexander I. Sinopalnikov, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; e-mail: aisyn@list.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1990-2042; Address: 2/1, Build. 1, Barrikadnaya Street, Moscow 123995, Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа