Рак желудка (РЖ) – одна из самых распространенных злокачественных опухолей в мире, лечению которой с каждым годом уделяется все большее внимание. Прогноз продолжительности жизни больных метастатическим РЖ остается крайне неблагоприятным. Менее 4% пациентов диссеминированным РЖ переживают 5-летний период. К сожалению, радикальная операция в комбинации c химиотерапией (ХТ) или лучевой терапией (ЛТ), даже на ранних стадиях болезни, не позволяет говорить о полном излечении пациентов. Частота рецидивов РЖ в первые 5 лет после комбинированного лечения составляет 70%, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) колеблется от 94% при IA-стадии до 18% при IIIC-стадии [1]. При метастатическом РЖ, особенно в отсутствие эффекта от химиотерапии 1-й линии на основе препаратов платины и фторпиримидинов, выбор лечебных стратегий ограничен. Высокая агрессивность РЖ позволяет проводить 2-ю линию терапии лишь 20–40% пациентов [2]. В настоящий момент алгоритм выбора терапии 2-й линии для пациентов диссеминированным РЖ не утвержден. К вариантам выбора относятся монотерапия иринотеканом или таксанами, возможно назначение двухкомпонентных режимов.

Выбор режима 2-й линии лечения определяется следующими факторами:

• характером и степенью токсичности 1-й линии лечения (использование трехкомпонентных режимов лекарственной терапии в 1-й линии лечения диссеминированного РЖ приводит к накоплению лимитирующей кумулятивной токсичности);
• набором лекарственных препаратов, входивших в 1-ю линию лечения (применение доцетаксела в 1-й линии химиотерапии ставит под сомнение целесообразность назначения паклитаксела в монотерапии или в комбинации с рамуцирумабом во 2-й линии лечения);
• функциональным статусом больного на момент начала 2-й линии лечения (к моменту назначения 2-й линии химиотерапии больные диссеминированным РЖ зачастую имеют низкий функциональный статус).

Отдельную позицию в лечении диссеминированного РЖ занимает ингибитор ангиогенеза рамуцирумаб. Опубликованные результаты исследований третьих фаз продемонстрировали его высокую эффективность [3, 4]. Кроме того, привлекательность лечения рамуцирумабом подчеркивается низкой частотой развития серьезных побочных явлений при его применении, что позволяет безопасно комбинировать его с различными режимами терапии. Дискуссии о целесообразности использования комбинированной терапии в качестве 2-й линии лечения при распространенном РЖ активно ведутся. В мета-анализе, опубликованном в 2018 г., показано статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (ВДП) болезни при использовании двухкомпонентных режимов (ОР=0,82, 95% ДИ – 0,70–0,95), однако статистически значимого увеличения ОВ продемонстрировано не было (ОР=0,94, 95% ДИ – 0,81–1,10). Также в данном исследовании показано, что общее состояние пациентов имеет предиктивное значение в ответе на терапию, т.к. больные ECOG 0-1 могут получать большее число курсов без снижения дозовой интенсивности лечения, и именно эта группа может иметь преимущество от назначения комбинированных схем [5].

В исследовании III фазы RAISE (2015) препарат рамуцирумаб в комбинации с FOLFIRI продемонстрировал эффективность во 2-й линии терапии метастатического колоректального рака. Медиана ОВ в группе рамуцирумаба была достоверно больше, чем в группе плацебо: 13,3 против 11,7 месяца (p=0,0219), отношение шансов прогрессирования составило 0,79 (95% ДИ – 0,70–0,90; p=0,0005), медиана ВДП также была достоверно выше в группе рамуцирумаба – 5,7 против 4,5 месяца (p=0,0005) [6].

Клиническая эффективность и безопасность комбинации FOLFIRI с рамуцирумабом позволили назначить этот режим в качестве 2-й линии лечения больной диссеминированным РЖ, обратившейся в отделение химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ в 2017 г.

Клинический случай

Пациентка Л. 56 лет впервые обратилась в НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина в мае 2017 г. с диагнозом «рак тела и проксимального отдела желудка», верифицированным в Тамбовском областном онкологическом клиническом диспансере в апреле того же года. Из анамнеза известно, что она считает себя больной с августа 2016 г., когда с клиникой желудочного кровотечения была госпитализирована в хирургический стационар по месту жительства, где с эффектом проведена противоязвенная терапия. Биопсию из язвенного дефекта слизистой оболочки желудка не выполняли. С сентября 2016 по март 2017 г. пациентка принимала омепразол 20 мг на ночь. В марте 2017 г. вновь появились боли в эпигастральной области, слабость. По данным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) от 21.04.2017, слизистая желудка в кардиальном отделе и теле по малой кривизне и задней стенке инфильтрирована, с конвергенцией складок, местами с плоскими язвенными дефектами от 0,3 до 1,0 см. Взята биопсия из язвенного дефекта, верифицирован перстневидноклеточный РЖ без гиперэкспрессии Her2/neu.

С целью решения вопроса о тактике дальнейшего лечения больная была направлена в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Диагноз подтвержден. При ультразвуковом исследовании от 12.05.2017 в левой надключичной области визуализировались множественные лимфатические узлы (ЛУ) от 0,7 до 2,5 см, по ходу чревного ствола определялись ЛУ до 1,5 см, в малом тазу – незначительное количество жидкости. По результатам ЭГДС от 12.05.2017 был диагностирован инфильтративноязвенный рак тела и проксимального отдела желудка с переходом на абдоминальный сегмент пищевода. В отделении абдоминальной онкологии 17.05.2017 пациентке выполнена диагностическая лапароскопия, при которой выявлен РЖ с прорастанием серозной оболочки, верифицированы метастазы по брюшине (гист. № 18810 перстневидноклеточный рак), при пункционной биопсии левых надключичных ЛУ цитологически верифицирован метастаз аденокарциномы. На основании полученных данных выставлен диагноз «рак тела и проксимального отдела желудка с переходом на абдоминальный сегмент пищевода, метастазы в левые надключичные и забрюшинные ЛУ, по брюшине, асцит. T4аNxM1, IV стадия».

В связи с распространенностью процесса хирургическое лечение не было показано. С 18.05.2017 по 14.09.2017 больной проведено 6 курсов химиотерапии по схеме XELOX в стандартном режиме без снижения доз. Лечение перенесла с полинейропатией II–III ст.

Максимальный эффект лечения – стабилизация болезни.

В октябре 2017 г. больная отметила ухудшение общего состояния, появились боли в грудном отделе позвоночника, усиливающиеся в ночные часы, боли в области VIII грудного позвонка (Th8) на вдохе. 18.10.2017 выполнена позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ-КТ), при которой выявлены метастазы в тело Th2 позвонка (SUVmaх 3,59), в левый поперечный отросток Th8 позвонка (SUVmaх 5,12), в Th10 позвонок (SUVmaх 6,31), в левую подвздошную кость (SUVmaх 9,26), метастазы по капсуле печени до 16×36 мм (SUVmaх до 5,98), в забрюшинные ЛУ до 18 мм (SUVmaх до 11,6) и медиастинальные ЛУ до 16 мм (SUVmaх до 6,31), рост конгломерата ЛУ в левой надключичной области до 21 мм (SUVmaх до 3,86), появился плеврит справа. Опухолевые маркеры от 08.11.2017: РЭА – 242 нг/мл, СА 19-9 – 612, СА 72,4 – 174 МЕ/мл.

В связи с сохранением полинейропатии II–III ст. проведение химиотерапии по схеме паклитаксел 80 мг/м2 в/в капельно в 1-й, 8, 15-й дни+рамуцирумаб 8 мг/кг в/в капельно в 1-й и 15-й дни было невозможно.

Учитывая удовлетворительное общее состояние пациентки: ECOG=0, отсутствие клинически значимых симптомов болезни, на консилиуме было принято решение о проведении 2-й линии лечения по схеме FOLFIRI (иринотекан 165 мг/м2+лейковорин 400 мг+5-фторурацил [5-ФУ] 400 мг/м2 в/в струйно+5-ФУ 2400 мг/м2 в/в инфузия 46 часов)+рамуцирумаб 8 мг/кг 1 раз в 2 недели.

С 09.11.2017 по май 2018 г. больной проведено 12 циклов химиотерапии по указанной схеме. Лечение переносит без клинически значимой токсичности. Уже после трех курсов терапии отмечен регресс болевого синдрома в грудном отделе позвоночника. Положительная динамика выявлена при контрольных обследованиях: по данным рентгенографии органов грудной клетки от 20.12.2017, жидкость в правой плевральной полости перестала определяться; при ультразвуковом исследовании брюшной полости и периферических ЛУ от 20.12.2017: в надключичных областях патологических ЛУ не определялось, множественные забрюшинные ЛУ уменьшились до 1,4×0,9 см. По данным ЭГДС от 20.12.2017, отмечена положительная динамика в виде уменьшения границ опухолевой инфильтрации. Опухолевые маркеры от 26.12.2017: РЭА – 47,7 нг/мл, СА 19-9 – 14,9 МЕ/мл.

При обследовании после 6-го и 9-го курсов наблюдается нарастание положительной динамики. По данным ПЭТ-КТ от 23.04.2018, после 12 циклов лечения отмечена полная регрессия патологически активных ЛУ в левой надключичной области, ЛУ средостения, плеврального выпота, уменьшение размеров до 15 мм, количества и активности (SUVmax 8,9) забрюшинных ЛУ.

С учетом удовлетворительного состояния больной, ECOG=0, отсутствия клинически значимых симптомов болезни лечение продолжено в прежнем режиме до прогрессирования болезни или до непереносимой токсичности.

Время до прогрессирования процесса на 1-й линии лечения составило 5 месяцев, общая продолжительность жизни больной диссеминированной аденокарциномой желудка составила 12+ месяцев.

Заключение

При выборе схемы 2-й линии лечения необходимо учитывать характер 1-й линии терапии и клинические факторы, такие как возраст больного, ECOG-статус, сопутствующие заболевания. Это позволяет, с одной стороны, улучшать показатели ОВ за счет назначения оптимального режима терапии, с другой – предотвращать назначение неэффективного и токсичного лечения с возможным ухудшением качества жизни.