Введение

Эндометриоз – процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разра-стание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобное эндометрию. [1] Несмотря на наличие многочисленных противоречий в отношении механизмов, ответственных за патогенез и прогрессирование заболевания, широко признано, что эндометриоз является эстрогензависимым хроническим воспалительным заболеванием [2]. Эндометриоидные гетеротопии поражают преимущественно тазовую брюшину, яичники, маточные трубы, мочевой пузырь и кишечник. Эти разрастания подвергаются циклической пролиферации в ответ на гормоны яичников, что приводит к внутреннему кровотечению и воспалению, способствует формированию спаечного процесса [3].

Согласно последним данным, эндометриозом во всем мире болеют примерно 176 млн женщин в основном репродуктивного возраста (каждая десятая женщина) [1]. Эндометриоз является одной из самых распространенных причин болевого синдрома, проявляется дисменореей, диспареунией и приводит к бесплодию [4, 5]. Частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза примерно в 3–4 раза превышает таковую бесплодия в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в I триместре) колеблется от 10 до 50% [6]. Эндометриоз выявляется в 55% случаев при проведении лапароскопии по поводу бесплодия [7].

«Золотым» стандартом диагностики эндометриоза является лапароскопия, которая позволяет осуществить непосредственную визуализацию и биопсию эндометриоидной ткани. Хирургическое удаление, или аблация, эндометриоидных гетеротопий в настоящее время остается предпочтительным лечением болевого и других симптомов эндометриоза, но рецидив симптомов наблюдается у 40–45% женщин, 27% женщин в течение 5 лет выполняются повторные операции [3]. Несмотря на то что лапароскопическая диагностика и лечение эндометриоза в настоящее время применяются во всем мире, наиболее эффективным методом лечения остается комбинированная хирургическая и гормональная терапия [8, 9].

В лечении бесплодия при эндометриозе большинство практикующих врачей также отдают предпочтение комбинированной терапии: первым этапом – лапароскопия с целью хирургического удаления очагов эндометриоза и вторым – гормональная терапия [4]. Большинство современных медикаментозных методов лечения эндометриоза основано на локальном или системном подавлении продукции эстрогенов [10]. До сих пор остается дискуссионным вопрос о критериях выбора самого эффективного препарата для применения в составе комбинированного лечения генитального эндометриоза [11]. В настоящее время существуют доказательства неблагоприятного влияния эндометриоза на эмбриональную анеуплодию и качество ооцитов [12, 13]. Cуществует также предположение, будто назначение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) пациенткам с эндометриозом в течение 3–6 месяцев, в т.ч. в составе программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), позволит улучшить результаты лечения бесплодия у этой категории больных [13].

Целью исследования стала оценка эффективности комбинированного лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия с применением диеногеста, аГнРГ и комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

Материал и методы

Проведенное проспективное рандомизированное исследование было утверждено решением Этического комитетом ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России. Исследование не имело конфликта интересов и осуществлялось без финансовой поддержки фармацевтических компаний.

В исследование включены 100 пациенток с гистологически подтвержденным наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и бесплодием. Критерии включения в исследование: бесплодие, гистологически подтвержденный НГЭ, желание пациентки участвовать в исследовании и соблюдать протокол лечения. Критерии исключения из исследования: возраст моложе 18 и старше 45 лет, мужской фактор бесплодия, хроническая ановуляция, непроходимость маточных труб, тяжелые экстрагенитальные заболевания. Рандомизация проведена методом «конвертов» после проведения лапароскопии. Оценивались первичные исходы – частота наступления беременности в течение года после завершения лечения и вторичные исходы – частота клинических проявлений эндометриоза (абдоминальный болевой синдром, дисменорея, диспареуния, кровотечения).

В 1-ю группу были включены 57 пациенток, которым после проведения хирургического лечения (аблации и/или эксцизии) был назначен аГнРГ бусерелин 3,75 мг или диферелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней в течение 3 месяцев внутримышечно. Во 2-ю группу вошли 20 женщин, которым после хирургического лечения назначали гестаген (диеногест) в дозе 2 мг в сутки в течение 6 месяцев непрерывно; 3-ю группу – 23 пациентки, которым после проведенного хирургического лечения назначались КОК в циклическом режиме в течение 6 месяцев. Большинство (88%) пациенток, включенных в исследование, имели эндометриоз крестцово-маточных связок и тазовой брюшины (56%). 42% страдали эндометриозом яичников, 1–3% женщин имели эндометриоз другой локализации (матки, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и т.д.) (см. рисунок).

Согласно классификации r-AFS, I стадия эндометриоза выявлена у 50% женщин, II – у 10,0%, на долю III и IV стадий пришлось 28,0 и 12,0% соответственно. Краткая характеристика пациенток, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Пациентки не имели существенного различия по возрасту и продолжительности бесплодия. Однако, несмотря на проведенную рандомизацию, имелись статистически значимые различия по тяжести эндометриоза с преобладанием I стадии заболевания во 2-й группе. Клинические проявления эндометриоза у пациенток, включенных в исследование, представлены в табл. 2.

Все пациентки, включенные в исследование, страдали бесплодием, не имелось статистически значимых различий в группах в отношении частоты дисменореи, диспареунии и кровотечений, за исключением абдоминального болевого синдрома, который статистически значимо реже встречался во 2-й группе относительно 1-й и 3-й.

Методы обследования включили общеклиническое исследование, специальное гинекологическое обследование, ультрасонографию органов малого таза аппаратом «AlokaSSD 3500» (Япония), лапаро- и гистероскопию с помощью эндоскопической техники фирмы «KARLSTORZ» (Германия). Всем пациенткам перед включением в исследование были проведены лапароскопия, коагуляция и иссечение очагов эндометриоза с гистологическим подтверждением диагноза. Оценка первичного исхода – частота наступления беременности, проведена через год после оперативного лечения в обеих группах. Вторичные исходы: частота болевого синдрома, диспареунии, дисменореи, а также частота побочных эффектов лечения оценивалась ежемесячно в течение 6 месяцев после оперативного лечения.

Оценка степени тяжести болевого синдрома проведена согласно визуальной аналоговой шкале боли (E.С. Huskisson, 1974), оценка степени выраженности побочных эффектов согласно числовой ранговой шкале, состоящей из последовательного ряда чисел от 0 до 10. Пациенткам предлагалось оценить свои ощущения цифрами от 0 (нет ощущений) до 10 (максимально возможные ощущения). Статистическую обработку полученных результатов производили с помощью пакета прикладных программ IMB SPSS Statistics 20. Средние тенденции количественных данных представлены медианой и интерквартильным размахом (25-й и 75-й квартили), качественные данные представлены абсолютными значениями и долями. Для обработки данных были использованы непараметрический метод Краскела–Уоллиса для сравнения трех независимых групп по количественным признакам, критерия χ2 для сравнения трех независимых групп по качественным признакам; сравнение частот бинарного признака в двух связных группах производилось с помощью критерия Мак-Немара.

Результаты обследования и их обсуждение

Оценка первичных исходов была проведена через год после прекращения лечения по протоколу, результаты представлены в табл. 3.

Частота наступления беременности значимо различалась между группами и у пациенток 2-й группы после приема диеногеста (75%) была статистически значимо выше, чем в 1-й группе после приема аГнРГ (49%) и в 3-й (39%) – после приема КОК. При этом частота спонтанных беременностей была выше в 1-й группе (89%). В 1-й группе не развивалась каждая 5-я беременность, в 3-й – каждая 3-я. Родами завершились 93% беременностей во 2-й группе, что существенно больше, чем в 1-й, – 79% и во I2 – 67%. Вторичные исходы (эффективность лечения) представлены в табл. 4.

Результаты проведенного обследования показали достаточно высокую эффективность комбинированного лечения симптомов эндометриоза с применением аГнРГ и КОК в течение 3 месяцев. Отмечено статистически значимое уменьшение частоты абдоминального болевого синдрома и кровотечений, отсутствовали жалобы на дисменорею и диспареунию. У пациенток на фоне приема диеногеста через 3 месяца отмечено некоторое уменьшение дисменореи и диспареунии, однако у 20% женщин появились ациклические кровянистые выделения.

К 6 месяцам лечения пациентки, получавшие диеногест, не имели клинических проявлений эндометриоза и 100% эффективность лечения сохранялась в течение года.

Обсуждение

Общая частота наступления беременности в течение года после комбинированного лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия у пациенток, получавших диеногест, была существенно выше, чем у женщин после приема аГнРГ и КОК, а частота беременностей, завершившихся родами, выше, чем у пациенток после приема аГнРГ. Результаты проведенного исследования показали, что, несмотря на высокую эффективность аГнРГ в отношении абдоминального болевого синдрома, связанного и не связанного с менструацией, в этой группе пациенток беременности наступали значительно реже, чем в группе пациенток, которые получали диеногест. Общепризнанно, что аГнРГ обладают значительной эффективностью, уменьшая концентрацию эстрадиола до постменопаузального уровня, что сопровождается высокой частотой гипоэстрогенных симптомов, а их долгосрочное использование связано с существенным снижением минеральной плотности костной ткани, ограничивая продолжительность использования [8]. С одной стороны, в этой группе пациенток более низкая частота общего количества беременностей может быть обусловлена более тяжелыми формами эндометриоза, но с другой – эти пациентки имели крайне высокую частоту потерь беременности и достоверно более низкую частоту родов. Высокая частота замерших беременностей в этой группе – 21%, вероятно, обусловлена проблемой «тонкого» эндометрия вследствие антиэстрогенного эффекта аГнРГ [6]. В настоящее время доказано, что применение агонистов в более пролонгированном режиме до 6 против 3 месяцев позволяет уменьшить частоту рецидива эндометриоза [14], однако применение этой группы препаратов пациентками, планирующими беременность, остается дискуссионным. Все виды комбинированного лечения были высокоэффективными в отношении клинических симптомов эндометриоза. Пациентки, получавшие диеногест, имели более медленный, но более стойкий эффект в отношении уменьшения дисменореи и диспареунии. Диеногест в отличие от аГнРГ не уменьшает минеральной плотности костной ткани и не вызывает гипоэстрогенных побочных эффектов, таких как «приливы» жара и др., следовательно, может быть назначен на более длительный период. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании установлено, что лечение диеногестом в течение 12 недель было эффективнее, чем плацебо, в снижении боли, связанной с эндометриозом [2]. В исследованиях F. Petraglia (2015) доказана эффективность и безопасность применения препарата больными эндометриозом более 53 недель [15, 16]. Кроме того, 24-недельное рандомизированное многоцентровое открытое исследование показало что диеногест был столь же эффективным, как лейпрорелин, который считается одним из современных стандартных методов лечения боли, ассоциированной с эндометриозом [2].

Таким образом, более высокая эффективность комбинированного лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия зарегистрирована при использовании диеногеста. При данном подходе отмечена большая частота наступления беременностей и беременностей, завершившихся родами, а также более низкая частота замерших беременностей. К 6-му месяцу лечения у пациенток зарегистрирована 100%-ная эффективность в отношении вторичных исходов (отсутствие болевого синдрома, дисменореи, диспареунии, кровотечений). Появление побочного эффекта диеногеста в виде ациклических кровянистых выделений самостоятельно купируется в течение 3 месяцев и требует предварительного консультирования пациенток для повышения комплаентности к лечению.