CASHUISTIC CASE OF TREATMENT OF DISCEMNED SMALL-CELL LUNG CANCER


G.G. Khakimova, T.A. Titova, A.E. Kuzminov, V.A. Gorbunova, V.V. Delektorskaya, T.N. Borisova

FSBI “Russian Oncological Research Center n.a. N.N. Blokhin” of RMH, Moscow
Despite the increase in the incidence of neuroendocrine tumors (NET) in recent decades, the diagnosis of bronchopulmonary NET predominantly occurs in the disseminated form of the disease. The clinical course of small-cell lung cancer is characterized by rapid growth, early lymphogenous and haematogenic metastases, and high sensitivity to pharmacotherapy and radiation treatment, but the results of treatment remain unsatisfactory. This clinical case of successful treatment of disseminated small-cell lung cancer reflects the individuality of tumor sensitivity to combined treatment.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) образуют редкую и гетерогенную группу.

В литературе продолжаются дебаты о клинико-морфологических характеристиках и особенностях биологического поведения этих новообразований. Интерес специалистов к данной проблеме обусловливается и значительным увеличением (5-кратным в течение 30 лет) частоты НЭО [1]. Бронхопульмональные НЭО составляют до 3% всех злокачественных новообразований этой локализации и порядка 25% всех нейроэндокринных опухолей. На мелкоклеточный нейроэндокринный рак легкого приходится 13% всех случаев рака легкого, большинство из которых приходится на диссеминированную форму заболевания [2].

В 2000 г. в России раком легкого заболели более 63 тыс. человек, а число умерших увеличилось за 20-летний период на 40% и достигло 58,9 тыс.

В структуре умерших от злокачественных новообразований доля рака легкого составляла 30,8% у мужчин и 6,6% у женщин, занимая соответственно первое и четвертое места.

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (2010) НЭО легких к категории карциноидов относятся типичный карциноид (ТК) и атипичный карциноид (АК) – НЭО низкой и промежуточной степеней злокачественности. Остальные два типа опухолей: крупноклеточный нейроэндокринный рак (КНЭР) и мелкоклеточный нейроэндокринный рак (МНЭР), относятся к категории низкодифференцированного рака высокой степени злокачественности, при этом КНЭР рассматривается как подгруппа крупноклеточных карцином, а мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) является независимой нозологической единицей (см. таблицу).

МРЛ – наиболее частая нейроэндокринная опухоль данной локализации. К ее биологическим особенностям относят высокую степень злокачественности, быстрый рост, склонность к раннему лимфогенному и гематогенному метастазированию, высокую чувствительность к лекарственному и лучевому лечению. Общепринятая систематизация МРЛ на «локализованный» (в пределах гемиторакса) и «распространенный» правомочно дополняется оценкой распространенности (стадии) процесса в соответствии с классификацией TNM.

Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании клинической картины и обычного гистологического исследования, а окончательная верификация проводится с помощью иммуногистохимического исследования.

Специфическим клиническим проявлением НЭО является карциноидный синдром. В разных пропорциях эти опухоли секретируют биоактивные амины и пептиды, включая хромогранины А, нейронспецифическую енолазу, адренокортикотропный гормон, кортизол, 5-оксииндолуксусную кислоту и гистамин.

Главным провоцирующим фактором для развития данной опухоли считается курение [3].

К общепринятым методам лечения больных МРЛ сегодня относятся лучевой, лекарственный, хирургический и их комбинации. К сожалению, на момент установления диагноза лишь около 30% пациентов имеют локализованную стадию заболевания, а оперированными могут быть лишь пациенты с I стадией заболевания. В целом МРЛ высокочувствителен к существующим консервативным (лекарственному и лучевому) методам лечения, но риск рецидива крайне высок, поэтому на сегодняшний день результаты терапии пациентов с местнораспространенным и диссеминированным характером заболевания далеки от удовлетворительных.

В настоящее время химиотерапия служит основным системным методом лечения и 4–6 циклов платиновой химиотерапии без поддерживающей терапии стандартные [4]. Лучевая терапия может добавляться к химиотерапии при диссеминированном процессе для улучшения локального контроля или профилактического облучения головного мозга в случае хорошего ответа на химиотерапию, а при локальном процессе химиолучевая терапия носит обязательный характер [5]. При облучении грудной клетки основной задачей является предотвращение локального рецидива, удлинение безрецидивного интервала и в конечном счете – улучшение выживаемости. Однако выживаемость при распространенном МРЛ незначительна и в последние десятилетия мало улучшилась. Результаты анализа, проведенного в 2000 г., показали, что двухлетняя выживаемость составляет менее 5% [6]. Среднее время до прогрессирования составляет 4–6 месяцев, медиана выживаемости – 7–11 месяцев.

Хотя большинство подходов оказалось безуспешным, заметным исключением выглядит профилактическое облучение головного мозга после ответа на индукционную химиотерапию, что обеспечило увеличение продолжительности жизни в результате исследования фазы 3 [7]. В этом исследовании частота симптоматических метастазов в головном мозге значительно снизилась при профилактическом облучении головного мозга по сравнению с контрольной группой (15 против 40%), а однолетняя выживаемость улучшилась (27 против 13%). Контроль первичного очага остается главной проблемой этого заболевания, 75% пациентов в вышеупомянутом исследовании сохраняли местное проявление заболевания после химиотерапии, а примерно у 90% из них локальное прогрессирование болезни произошло в течение первого года после постановки диагноза [7].

В одноцентровом исследовании пациенты с диссеминированным МРЛ, у которых был полный ответ со стороны отдаленных метастазов, а также полный или частичный эффект со стороны первичной опухоли, были рандомизированы для лучевой терапии первичной опухоли и средостения с использованием химиотерапии [7]. Исследователи сообщили о значительном улучшении местного контроля и выживаемости после лучевой терапии первичного очага. Также было проведено рандомизированное исследование 3-й фазы, зарегистрированное в Nederlands Trial Register, номер NTR1527, куда входили пациенты с показателем по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2 и подтвержденным МРЛ с объективным эффектом на химиотерапию. Пациенты были рандомизированы (1:1) в группу, получавшую лучевую терапию на первичный очаг и средостение (30 Гр в десяти фракциях), и группу без облучения органов грудной клетки (контрольная группа). Всем пациентам провели профилактическое облучение головного мозга. Первичной и вторичной конечными точками были однолетняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования. В исследование были взяты 495 пациентов за 2009–2012 гг. (247 пациентов в группе лучевой терапии и 248 в контрольной группе). Медиана наблюдения составила 24 месяца. Общая однолетняя выживаемость существенно не различалась между группами: 33% (95% доверительный интервал [ДИ] – 27–39) для группы с применением радиотерапии против 28% (95% ДИ – 22–34) для контрольной группы. Однако при вторичном анализе общая выживаемость за 2 года составила 13% (95% ДИ – 9–19) против 3% (95% ДИ – 2–8; р=0,004). Через 6 месяцев выживаемость без прогрессирования составила 24% (95% ДИ – 19–30) против 7% (95% ДИ – 4–11; р=0,001). Наиболее распространенным токсическим эффектом III, IV степеней были астения и одышка. Данное исследование позволило рекомендовать применение лучевой терапии на первичный очаг и средостение в дополнение к профилактическому облучению головного мозга для всех пациентов с диссеминированным МРЛ, отвечающих на химиотерапию.

Клинический случай

На наш взгляд, описываемый клинический случай отражает крайне редкое наблюдение успешного лечения пациента с диссеминированной формой МРЛ.

Больной Д. 1952 г.р. поступил 29.04.2015 в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с жалобами на слабость и одышку при значительной физической нагрузке.

Из анамнеза: считает себя больным с января 2015 г., когда отметил появление одышки при умеренной физической нагрузке. В апреле 2015 г. отмечено резкое ухудшение состояния: усилилась одышка, появилась мокрота с примесью крови. В ЦКБ № 1 г. Подольска при рентгенографии грудной клетки выявлено опухолевое образование в верхней доле левого легкого. С целью дообследования и решения вопроса дальнейшей тактики больной был направлен в РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки от 23.04.2015. Заключение: центральный рак верхней доли левого легкого с проксимальным распространением опухолевой инфильтрации на левую стенку трахеи; с метастазом в ту же долю, с метастазами в лимфатические узлы корня левого легкого и средостения. Интерстициальные фиброзные изменения в обоих легких с признаками диффузной эмфиземы (рис. 1а).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга от 14.05.2015. Заключение: картина метастатического поражения головного мозга.

Бронхоскопия от 22.05.2015. Заключение: центральный рак верхней доли левого легкого. Косвенные признаки увеличения лимфатических узлов корня левого легкого.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости от 17.09.2015. Заключение: данных за метастазирование не получено. Гепатомегалия.

Сцинтиграфия костей от 08.05.2015. Заключение: признаков метастатического поражения скелета не выявлено.

Стадия по системе TNM: T4N3M1 Стадия опухолевого процесса IV.

Цитологическое заключение № 9089/2015 от 25.05.2015 (бронхоскопия). Заключение: в полученном материале найденные изменения соответствуют коду 8041/3 МРЛ, БДУ.

Гистологическое заключение № 18900/2015 от 26.05.2015 (бронхоскопия). Заключение: морфологическая и иммуногистохимическая картина опухоли соответствует диагнозу МРЛ. Статус рецепторов соматостатина 2-го типа (SSTR-2) в опухоли умеренно позитивный (рис. 2, 3).

По данным обследования РОНЦ был установлен диагноз: центральный (мелкоклеточный) рак верхней доли левого легкого с распространением на трахею, метастаз в верхнюю долю левого легкого, метастазы в лимфатические узлы корня легкого, средостения с двух сторон. Множественные метастазы в головной мозг.

С 25.05.2015 по 15.07.2015 проведена химиотерапия по следующей схеме: иринотекан 65 мг/м2 (общая доза – ОД=130 мг) внутривенно (в/в) капельно в 1-й, 8-й дни+цисплатин 75 мг/м2.

(ОД=150 мг) в/в капельно в 1-й день. С 28.05.2015 пациенту начата биотерапия аналогом соматостатина пролонгированного действия препаратом Октреотид-лонг 20 мг внутримышечно с учетом рецепторного статуса опухоли (SSTR-2 умеренно позитивный).

В связи с диареей IV ст. доза иринотекана во 2-м курсе химиотерапии редуцирована до 50 мг/м2.

При контрольном обследовании после трех курсов (КТ органов грудной клетки от 20.07.2015) – частичный эффект (51%) (рис. 1б). С 29.07.2015 по 17.09.2015 проведены 4–6-й курсы химиотерапии.

В связи с нейротоксичностью (полиневропатия II ст.) с 4-го курса доза цисплатина редуцирована до 65 мг/м2.

С 10.08.2015 по 21.08.2015 после 4-го курса проведен паллиативный курс дистанционной лучевой терапии на весь головной мозг 1 раз в сутки, 5 раз в неделю, РОД – 3 Гр, СОД – 30 Гр.

По данным контрольного обследования, после 6 курсов химиотерапии (КТ органов грудной клетки и МРТ головного мозга) существенной динамики не отмечается.

С 25.11.2015 по 22.12.2015 проведен паллиативный курс конформной лучевой терапии на первичный опухолевый узел в верхней доле левого легкого, конгломерат опухолевых узлов в средостении, РОД – 2,6 Гр 5 дней в неделю, СОД – 25 Гр, лимфоузлы средостения, РОД – 2,4 Гр 5 дней в неделю, СОД – 48 Гр.

С 12.2015 по настоящее время, по данным контрольных обследований (КТ органов грудной клетки от 07.02.2017, МРТ головного мозга от 06.03.2017), состояние без существенной динамики.

С началом химиотерапии больной стал получать Октреотид-лонг по 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней и продолжает его прием по настоящее время. На протяжении 19 месяцев отмечается стабилизация процесса.

Описываемый нами успешный вариант при диссеминированном процессе с достижением частичного эффекта от комбинированной химиолучевой терапии и поддерживающей терапии аналогом соматостатина пролонгированного действия требует дальнейшего изучения в рамках рандомизированного исследования.


About the Autors


Corresponding author: G.G. Khakimova – Clinical Resident Doctor at the Department of Chemotherapy FSBI RORC n.a. N.N. Blokhin of RMH, Moscow; e-mail: hgg_doc@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа